Primaire tumoren van de long bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied: een uitdaging
Open

Stand van zaken
23-09-1987
N. de Vries, G.J. Hordijk, J.J. Manni, J. Berkel, G.J. Gerritsen en G.B. Snow

INLEIDING

De 5-jaarsoverleving van patiënten met een plaveiselcelcarcinoom uitgaande van de slijmvliezen in het hoofd-halsgebied, is de laatste jaren niet verbeterd, hetgeen in grote mate wordt veroorzaakt door het ontstaan van een tweede primaire tumor, met name in de long. De overlevingsduur van deze patiënten kan wellicht worden verbeterd door screening en preventieve maatregelen in de nacontroleperiode. Uit het oogpunt van klinische research is deze patiëntengroep bijzonder geschikt om screeningsmethoden voor de vroege opsporing van longtumoren en om chemopreventie van longtumoren te onderzoeken.

Bij de analyse van multipele primaire tumoren worden de criteria van Warren en Gates gebruikt:1 (a) Beide tumoren moeten maligne zijn bij histologisch onderzoek; (b) de tumoren moeten gescheiden zijn door normale, niet-neoplastisch veranderde mucosa; (c) de mogelijkheid dat de tweede tumor een metastase is van de eerste moet worden uitgesloten. Het is verder gebruikelijk solitaire longtumoren bij patiënten die met succes behandeld zijn voor een larynxtumor als primaire longtumor te beschouwen indien de larynxtumor was gestadieerd als T1 of T2, zonder lymfkliermetastasen en zonder tekenen van lokaal of regionaal recidief.2 Huidtumoren, carcinomata in situ of tumoren gevonden bij obductie, worden gewoonlijk niet in de analyse betrokken.

De frequentie waarin meer primaire tumoren bij patiënten met hoofd-hals-tumoren voorkomen, ligt tussen de 10 en 35.3-6 De grote meerderheid van deze twee primaire tumoren komt voor in de tractus respiratorius, de slokdarm en in het hoofd-halsgebied. Dit is waarschijnlijk zo, omdat het slijmvlies van deze gebieden wordt blootgesteld aan dezelfde carcinogenen, o.a. in tabak en alcohol. Het vóórkomen en de lokalisatie van de tweede primaire tumor in de tractus respiratorius en het proximale deel van de tractus digestivus zijn gerelateerd aan de lokalisatie van de eerste primaire tumor. Bij patiënten met een tumor van de mondholte of orofarynx komt de tweede primaire tumor bijvoorbeeld vaak voor in het proximale deel van de tractus digestivus,67 terwijl bij patiënten met een larynxtumor de tweede tumor vaak in de long voorkomt.

GROEPEN MET EEN VERHOOGD RISICO

Bij patiënten met een invasief groeiend larynxcarcinoom, of met carcinoma in situ van de larynx, is de kans op het ontstaan van een primaire tumor in de long ongeveer 10.89 Bij patiënten met een larynxtumor zijn er diverse subgroepen die een hoger risico dan andere hebben: patiënten met een supraglottische larynxtumor hebben een grotere kans dan patiënten met een glottistumor;8-11 mannen lopen meer risico dan vrouwen en patiënten die doorgaan met roken lopen meer risico dan patiënten die stoppen met roken.12 Onlangs is aangetoond dat het vóórkomen van longtumoren bij patiënten met een hoofd-halstumor is gerelateerd aan bepaalde immunoglobuline-allotypes: patiënten met een afwezige immunoglobuline-lichte-keten-merker Km(1) hebben een hoger risico dan Km(1)-positieve patiënten.13 Daarnaast is er een relatie met bepaalde HLA-antigenen: patiënten met een hoofd-halstumor met HLA-B8, -DR3, -DQw2 hebben een verhoogd risico.14 Omdat de prognose van patiënten met een larynxtumor – vooral in stadium 1 en 2 – goed is, wordt deze prognose in hoge mate bepaald door het al of niet ontstaan van een tweede primaire tumor in de long.

OPSPORING VAN DE TWEEDE PRIMAIRE TUMOR

Ongeveer 70 van de primaire tumoren in de long bij patiënten met een larynxtumor zijn plaveiselcelcarcinomen.15 Een minderheid van deze longtumoren wordt gelijktijdig of binnen een periode van 6 maanden na de diagnose van de tumor in de larynx gevonden. De grote meerderheid wordt meer dan 6 maanden na de diagnose van de eerste primaire tumor vastgesteld en wordt daarom als metachroon beschouwd.8 Hoewel bronchoscopie, gewoonlijk als onderdeel van panendoscopie, een plaats heeft verworven in de initiële diagnostiek van patiënten met hoofd-halstumoren, wordt dit onderzoek zelden routinematig tijdens de nacontroleperiode uitgevoerd. De gebruikelijke nacontrole bij deze patiënten bestaat naast periodiek KNO-onderzoek uit een halfjaarlijkse thoraxfoto, hetgeen begrijpelijkerwijs vaak ontoereikend is. De longtumoren worden in een incurabel stadium ontdekt en de overlevingsduur van deze patiënten is dan ook hetzelfde als van patiënten met een longtumor in het algemeen. Met de beschikbaarheid van de flexibele bronchoscoop is regelmatige bronchoscopie in de nacontroleperiode bij deze patiënten met verhoogd risico echter goed uitvoerbaar geworden. Voorlopige bevindingen met flexibele bronchoscopie gecombineerd met sputumcytologie elke 6 maanden bij patiënten die behandeld zijn geweest voor een larynxtumor, tonen aan dat een significant hoger aantal longtumoren wordt gediagnostiseerd in een stadium waarin curatieve behandeling nog mogelijk is, vergeleken met historische controles.16

Een interessante ontwikkeling is de toepassing van fotodynamisch onderzoek voor de diagnose en behandeling van vroege longtumoren. Hematoporfyrinederivaat, een lichtgevoelig agens, wordt intraveneus geïnjicieerd en wordt preferentieel opgenomen in tumoren na een latente periode van 48-72 uur. Violet licht van een kryptonlaser kan hematoporfyrine nadat het in de tumor is opgenomen, fluorescerend in beeld brengen, waardoor lokalisatie en identificatie van de tumor worden vergemakkelijkt. In de bronchiaalboom kunnen bijvoorbeeld zeer kleine (1 X 2 mm) aandoeningen van de mucosa worden gelokaliseerd door hun fluorescentie, zelfs wanneer deze onzichtbaar zijn bij normale bronchoscopie. Rood licht (630 nm) van de laser katalyseert een fotochemische destructie in de tumor door het hematoporfyrinederivaat. Deze behandeling kan endoscopisch worden toegepast. In de literatuur zijn de ziektegeschiedenissen van patiënten met vroege longtumoren, die door deze methode succesvol behandeld zijn, gerapporteerd.17-20 Wanneer in ogenschouw wordt genomen dat de meerderheid van de primaire tumoren in de long bij patiënten met een larynxtumor centraal in de long voorkomt – centraal gedefinieerd als zichtbaar bij bronchoscopie15 – lijkt deze patiëntengroep zeer geschikt om de mogelijkheden van fotodynamische diagnostiek en therapie bij vroege longtumoren te testen.

PREVENTIE VAN DE TWEEDE PRIMAIRE TUMOR

Het is bekend dat patiënten die doorgaan met roken een hoger risico hebben op het ontstaan van een tweede primaire tumor in de long dan patiënten die stoppen met roken.11 Intensieve pogingen zijn dan ook noodzakelijk om patiënten met een larynxtumor te doen stoppen met roken. Helaas zijn anti-rookcampagnes bij deze patiënten vaak slechts ten dele succesvol. Misschien is meer succes te verwachten van het toevoegen van specifieke micronutriënten aan het dieet, waarvan wordt aangenomen dat ze kanker in de laatste stadia van de ontwikkeling remmen.

In epidemiologische onderzoekingen, in in vitro-studies en in het proefdiermodel is een omgekeerde relatie aangetoond tussen vitamine A en (of) bèta-caroteen in de voeding en kankerrisico, met name voor longtumoren.21-25 Deze resultaten doen vermoeden dat fysiologische vitamine A- en (of) bèta-caroteenspiegels een beschermend effect hebben tegen de ontwikkeling van kanker. Zowel vitamine A als bèta-caroteen is waarschijnlijk betrokken bij celgroei en -differentiatie, maar bèta-caroteen heeft bovendien de capaciteit organische vrije radicalen te binden, waardoor geëxciteerde moleculen, vooral zuurstof, worden geïnactiveerd. Daarbij wordt één van de eerste stappen van carcinogenese voorkomen.25 Van vitamine A-derivaten (retinoïden) is aangetoond dat ze nog sterkere tumor-remmende eigenschappen hebben dan bèta-caroteen of vitamine A. Een groot probleem bij het voorschrijven van synthetische retinoïden is echter dat de vermoedelijk best werkzame dosis juist onder de dosis ligt, waarbij hypervitaminose ontstaat, hetgeen toepassing gedurende langere tijd bemoeilijkt.

Korte tijd geleden heeft een ander geneesmiddel, N-acetylcysteïne, de aandacht getrokken als een mogelijk chemopreventief agens. Dit middel, een precursor van intracellulair glutathion, wordt wegens zijn mucolytische werking toegepast bij de behandeling van patiënten met chronische bronchitis en emfyseem. Sinds kort wordt het ook toegepast wegens zijn krachtige anti-oxyderende en detoxificerende eigenschappen.26 Zo wordt N-acetylcysteïne bijvoorbeeld gebruikt bij paracetamol-vergiftiging om leverbeschadiging te voorkomen.27 In in vitro-studies is aangetoond dat N-acetylcysteïne mutagenen als aflatoxine en benzpyreen in sigaretterook neutraliseert.2829 Tenslotte is van N-acetylcysteïne in een lage dosering aangetoond dat het chemisch geïnduceerde longtumoren bij muizen kan voorkomen.30

In epidemiologische onderzoekingen zijn gewoonlijk tienduizenden patiënten nodig om risicovermindering door interventiemaatregelen te kunnen beoordelen. Patiënten die voor een larynxtumor behandeld zijn geweest, hebben een dermate hoog risico op het ontstaan van een longtumor dat veel kleinere patiëntenaantallen nodig zijn voor interventiestudies. Daarnaast is een hoge patiëntencompliantie te verwachten, omdat deze patiënten immers al intensief worden gecontroleerd. Tijdens een recente workshop over ‘Second primary cancer(s) in the lung in head and neck cancer patients’ van de European Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC) Head and Neck Cancer Cooperative Group en de EORTC Lungcancer Group zijn de verschillende aspecten van primaire tumoren in de long bij patiënten met een hoofd-halstumor, zoals boven beschreven, besproken. Een comité met afgevaardigden van beide groepen heeft een protocol ontworpen voor een Europees gerandomiseerd onderzoek, om de waarde van intensieve screening voor vroege longtumoren enerzijds en chemopreventie van longkanker anderzijds bij patiënten die zijn behandeld voor een larynxtumor, te onderzoeken.31

Wij danken J.Stam, W.F.M.Strankinga en N.van Zandwijk, longartsen, voor hun medewerking.

Literatuur

  1. Warren S, Gates O. Multiple primary malignant tumours: asurvey of the literature and statistical study. Am J Cancer 1932; 51:1358-403.

  2. Hordijk GJ, Jong JMA de. Synchronous and metachronoustumours in patients with head and neck cancer. J Laryngol Otol 1983; 97:619-21.

  3. Healy GB, Stuart Strong M, Uchmahli A, Vaughan GW, TroiaJF di. Carcinoma of the palatine arch. Am J Surg 1976; 131:498-503.

  4. Gluckman JL, Grissman JD, Donegan JO. Multicentricsquamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract. Head Neck Surg1980; 3: 90-6.

  5. Shapshay SM, Hong WK, Fried MP, Sismaris A, Vaughan SW,Strong MS. Simultaneous carcinomas of the esophagus and upper aerodigestivetract. Otolaryngol Head Neck Surg 1980; 88: 373-7.

  6. Vries N de, Waal I van der, Snow GB. Dubbeltumoren bijpatiënten met een plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.Ned Tijdschr Geneeskd 1985; 129:1734-8.

  7. Pasche R, Savary M, Monnier PH. Multifocalité ducarcinome épidermoïde sur les voies digestives supérieureset respiratoires distales: technicité du diagnostic endoscopique. ActaEndoscopia 1981; 11: 277-91.

  8. Vries N de, Snow GB. Multiple primary tumours in laryngealcancer. J Laryngol Otol 1986; 110: 915-8.

  9. Vries N de, Olde Kalter P, Snow GB. Multiple primarytumors in patients with laryngeal squamous cell hyperplasia. Arch Otolaryngol1986; 243: 143-5.

  10. Wagenfeld DJH, Harwood AR, Bryce DP, Nostrand P von, BoerG de. Second primary respiratory tract malignancies in glottic carcinoma.Cancer 1980; 46: 1883-6.

  11. Wagenfeld DJH, Harwood AR, Bryce DP, Nostrand P von, BoerG de. Second primary respiratory tract malignant neoplasms in supraglotticcarcinoma. Arch Otolaryngol 1981; 102: 135-7.

  12. Moore C. Smoking and cancer of the mouth, pharynx andlarynx. JAMA 1965; 191: 283-6.

  13. Vries N de, Lange G de, Drexhage HA, Snow GB.Immunoglobulin allotypes in head and neck cancer patients with multipleprimary tumours. Acta Otolaryngol (Stockh) 1987; 104: 187-91.

  14. Vries N de, Waal LP de, Lange G de, Drexhage HA, Snow GB.HLA-antigens and immunoglobulin allotypes in head and neck cancer patientswith and without multiple primary tumors. Cancer 1987; ter perse.

  15. Heeringa A, Vries N de, Snow GB, Stam J. Laryngeal cancerand lung cancer in the same patient. Eur J Surg Oncol. Ter perse.

  16. Rodriguez E, Castella J, Puzo C. Lung cancer in patientswith tracheostomy due to cancer of the larynx. Respiration 1984; 46:323-7.

  17. Balchum OJ, Profio AE, Doiron DR, Huth GC. Imagingfluorescence bronchoscopy for localizing early bronchial cancer and carcinomain situ. In: Doiron DR, Gomer ChJ eds. Porphyrin localization and treatmentof tumors. New York: AR Liss, 1984: 847-61.

  18. Balchum OJ, Doiron DR, Huth GC. Photoradiation therapy ofendobronchial lung cancers employing the photodynamic action ofhematoporphyrin derivative. Lasers Surg Med 1984; 4: 13-30.

  19. Hyata Y, Kato H, Konata C, et al. Photoradiation therapywith hematoporphyrin derivative in early and stage 1 lung cancer. Chest 1984;86: 169-77.

  20. Hyata Y, Dougherty TJ. In: Lasers and hematoporphyrinderivative in cancer. Tokyo: Igaku-Shoin, 1983.

  21. Salonen J, Salonen R, Lappeteläinen R,Mäenpää PH, Alfthan G, Puska P. Risk of cancer in relation toserum concentrations of selenium and vitamins A and E: matched case-controlanalysis of prospective data. Br Med J 1985; 290: 417-20.

  22. Wu AH, Henderson BE, Pike MC, Yu MC. Smoking and otherrisk factors for lung cancer in women. JNCI 1985; 74: 747-51.

  23. Stähaelin HB, Rösel F, Buess E, Brubacher G.Cancer, vitamins, and plasma lipids: prospective Basel study. JNCI 1984; 73:1463-8.

  24. Ziegler RG, Mason TJ, Stemhagen A, et al. Dietarycarotene and vitamin A and risk of lung cancer among white men in New Jersey.JNCI 1984; 73: 1429-35.

  25. Hennekens ChH. Vitamin A analogues in cancerchemoprevention. In: DeVita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Importantadvances in oncology. Philadelphia: JB Lippincott, 1986: 23-35.

  26. Flora S de, Bennicelli C, Camoirano A, Seraa D, et al. Invivo effect of N-acetylcystine on glutathione metabolism and on thebiotransformation of carcinogenic andor mutagenic compounds.Carcinogenesis 1985; 6: 1735-45.

  27. Prescott LF, Illingworth RN, Critchley JAJH, Stewart MJ,Adam RD, Proudfoot AT. Intravenous N-acetylcystine: the treatment of choicefor paracetamol poisoning. Br Med J 1979; ii: 1097-100.

  28. Flora S de, Bennicelli C, Zanacchi P, et al. In vitroeffects of N-acetylcystine on the mutagenicity of direct-acting compounds andprocarcinogens. Carcinogenesis 1984; 5: 505-10.

  29. Flora S de. Detoxification of genotoxic compounds as atreshold mechanism limiting their carcinogenicity. Toxicol Pathol 1984; 12:337-43.

  30. Flora S de. Prevention of chemically induced lung tumoursin mice by dietary N-acetylcystine. Science. Ter perse.

  31. Pastorino U, Vries N de, Zantwijk N van. Intensivescreening andor chemoprevention, a study to reduce the chances of dyingfrom a second lung cancer in patients curatively treated for carcinomas ofthe larynx, the oral cavity and lung. Brussel: EORTC, 1987: 24871 en08871.