Preventieve behandeling van migraine
Open

Stand van zaken
16-07-2010
Wim M. Mulleners, Joost Haan, Frans Dekker en Michel D. Ferrari
  • Migrainepatiënten met gemiddeld 2 of meer aanvallen per maand komen, naast aanvalsbehandeling, in aanmerking voor preventieve behandeling. De beslissing hiertoe wordt tevens gebaseerd op de (gemiddelde) aanvalsduur, heftigheid van de aanvallen en reactie op aanvalsbehandeling.

  • Voor het voorschrijven van een preventief middel, dient de gemiddelde aanvalsfrequentie per maand bepaald te worden, bij voorkeur met behulp van een hoofdpijndagboek, bijgehouden over een aantal maanden vanwege de sterk variabele frequentie van migraine.

  • Momenteel beschikbare preventieve geneesmiddelen, zoals β-blokkers, natriumvalproaat, topiramaat en candesartan, zijn geen van allen specifiek voor migraine, maar allemaal oorspronkelijk bedoeld voor andere indicaties.

  • 50% van de patiënten met preventieve behandeling kan een 50% reductie van de aanvallen verwachten; de overblijvende aanvallen blijken vaak minder heftig te zijn. De werking per individu is onvoorspelbaar en bijwerkingen leiden frequent tot vervroegd stoppen.

  • Vaak wordt medicatie gebruikt, die normaliter voor cardiovasculaire aandoeningen wordt toegepast. Bij een aandoening met hoge ziektelast zoals migraine, verdient de patiënt met een cardiovasculaire of pulmonale nevenaandoening een optimale medicatie-instelling die past bij de twee indicaties.

Preventieve behandeling van migraine kan overwogen worden wanneer, ondanks optimale aanvalsbehandeling, de frequentie, intensiteit en duur van de aanvallen de kwaliteit van leven ernstig beïnvloeden. Daarnaast is preventieve behandeling aangewezen wanneer overmatig gebruik van aanvalsmedicatie of medicatieafhankelijke hoofdpijn dreigt te ontstaan. De relevantie hiervan wordt nog eens onderstreept doordat chronische dagelijkse hoofdpijn, veelal door overmatig gebruik van pijnstillers of triptanen, in Nederland bij circa 4% van de volwassen bevolking voorkomt.1 Hoewel met de behandeling een verbetering van het persoonlijk en maatschappelijk functioneren verwacht mag worden, is deze weinig populair: slechts 7-19% van de patiënten die hiervoor op grond van richtlijnen in aanmerking komen, krijgen deze daadwerkelijk voorgeschreven.2-5 De effectiviteit van alle middelen voldoet grofweg aan de ‘regel van 50’: bij ongeveer 50% van de patiënten zal de aanvalsfrequentie met 50% afnemen. Tevens zijn de aanvallen vaak minder hevig.

Dit review behandelt de thans gangbare en relevante, in Nederland beschikbare, preventieve interventies bij migraine, waarna aanbevelingen voor de praktijk en plaatsbepaling van de verschillende middelen aan bod komen. Hierbij is allereerst gebruik gemaakt van bestaande systematische reviews van goede kwaliteit; wij gebruikten hiervoor cochrane-reviews uit de Cochrane Database of Systematic Reviews. Voor het overzicht van de overige preventieve interventies bij migraine hebben wij in PubMed systematisch gezocht op de begrippen ‘migraine’ en ‘preventieve behandelingen’ (en synoniemen daarvan) en gebruik gemaakt van informatie uit bestaande reviews en richtlijnen. Vanwege de diversiteit in methodologie en gehanteerde eindpunten is een systematische analyse van studies veelal niet mogelijk en kozen we ervoor de bevindingen in een zogenaamde ‘paraplu-review’ samen te vatten.

Preventieve behandeling in de praktijk

Preventieve behandeling is alleen zinvol als er ook echt sprake is van migraine volgens de internationaal geaccepteerde criteria van de International Headache Society.6 Het is niet altijd eenvoudig om op basis van een eenmalige anamnese een juiste diagnose te stellen en tevens een indruk te krijgen van de ziektelast. Veel patiënten hebben atypische verschijnselen, geven onbetrouwbare informatie (de laatste of heftigste aanval blijft het best in het geheugen), hebben een combinatie van meerdere soorten hoofdpijn, of hebben hoofdpijn als gevolg van overmatig pijnstiller-, ergotamine- of triptangebruik.

Een hoofdpijndagboek brengt hier vaak uitkomst7 en is cruciaal bij het stellen of verifiëren van de diagnose, de inschatting van het pijnstillergebruik en bepaling van de aanvalsfrequentie. Voor een valide inschatting van de vaak sterk fluctuerende aanvalsfrequentie dient het dagboek gedurende een langere periode van minimaal 2 maanden bijgehouden te zijn (bijvoorbeeld www.hoofdpijnpatienten.nl/index.php?option=com_content&task=view&id=49&Itemid=131 ).

Evenzo geldt dat de effectiviteit van de behandeling pas na minimaal 2 en bij voorkeur zelfs na 3 maanden wordt beoordeeld.8 Behandeling gedurende een kortere periode heeft, met uitzondering van menstruele migraine, weinig nut. Uiteraard hoeft een patiënt met veel bijwerkingen het middel niet 3 maanden te blijven gebruiken: het middel moet niet erger zijn dan de kwaal.

In de praktijk betekent dit dat patiënten met 1 of meer van de volgende kenmerken voor preventieve behandeling in aanmerking komen: (a) een aanvalsfrequentie van 2 of meer per maand; (b) migraineaanvallen van ernstige intensiteit of lange duur, die onvoldoende reageren op adequaat gedoseerde en gebruikte aanvalsbehandeling; (c) gebruik van triptanen, ergotamine, opioïden of combinatiepreparaten op 8 of meer dagen per maand of van niet-specifieke pijnstillers op 12 of meer dagen per maand, gedurende minimaal 3 maanden. Deze kenmerken zijn niet absoluut, maar worden mede bepaald door de wens van de patiënt en diens acceptatie van de voorgestelde farmacologische preventieve behandeling, naast of boven andere niet-farmacologische of niet-preventieve behandelingsopties.2 In grote lijnen komen deze kenmerken overeen met de aanbevelingen in de NHG-richtlijnen en de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. 9,10

Bij de keuze voor een preventief middel houdt men rekening met comorbide aandoeningen, zoals epilepsie, depressieve klachten en hoge bloeddruk, alsmede contra-indicaties en te verwachten bijwerkingen. Zo zal men bij een adipeuze patiënt liever niet kiezen voor middelen die gewichtstoename kunnen veroorzaken (met name valproïnezuur, pizotifeen en flunarizine) en bij astmapatiënten middelen vermijden die deze aandoeningen verergeren (β-blokkers).

De effectiviteit van een behandeling wordt door patiënten het belangrijkst gevonden, gevolgd door bijwerkingen, (eigen) kosten, of aantal doseringen per dag.11 Het lijkt er dus op dat de patiënt veel nadelen voor lief neemt, zolang het middel maar effectief is. Een zo beperkt mogelijk aantal doseringen per dag komt de medicatietrouw en daarmee de effectiviteit ten goede.12

De principes van preventieve migrainebehandeling staan in tabel 1.

Knelpunten bij preventieve behandeling

De momenteel beschikbare preventieve geneesmiddelen zijn niet specifiek geïndiceerd voor migraine, maar allemaal oorspronkelijk bedoeld voor een andere indicatie. De antimigraine werking is ‘mooi meegenomen’.

Huisartsen en neurologen ervaren een aantal valkuilen bij de preventieve behandeling van migraine. Er zijn nogal eens motivatieproblemen bij de patiënt, deels te wijten aan een gebrek aan vertrouwen in effectiviteit en teleurstelling als er toch aanvallen optreden, maar ook omdat velen liever niet dagelijks geneesmiddelen gebruiken. Te snel te hoog doseren, onvoldoende lang of hoog doseren, en gebruik van verkeerde of obsolete middelen komen nogal eens voor en kunnen aanleiding zijn voor onvoldoende effectiviteit of onnodige bijwerkingen. Om deze problemen het hoofd te bieden zijn in de richtlijnen alleen bewezen effectieve behandelingen en doseringen opgenomen die, om bijwerkingen te minimaliseren, meestal uitgaan van een stapsgewijze opbouw van de behandeling.

Vanwege de hoge prevalentie van de aandoening en de samenhang met andere veel voorkomende aandoeningen, zoals epilepsie, depressie, angststoornissen en astma, is de kans groot dat andere specialisten patiënten met comorbide migraine in behandeling hebben. Bovendien worden de meeste migraineprofylactica ook voor andere indicaties voorgeschreven, wat aanleiding kan geven tot verwarring bij deze specialisten. Zo wisselt de cardioloog of internist soms een voor migraine voorgeschreven β-blokker door in voor een, vanuit cardiovasculair perspectief, modernere interventie, zonder zich voldoende rekenschap te geven van de primaire indicatie van de β-blokker. Het is beter de therapiekeuze zodanig uit te werken dat meerdere indicaties worden gediend. Daarom is het wenselijk dat ook andere artsen dan huisartsen en neurologen enige kennis hebben van de moderne mogelijkheden voor preventieve behandeling van migraine.

Preventieve middelen voor migraine

β-Blokkers

β-Blokkers zijn in Nederland nog steeds de meest voorgeschreven preventieve middelen voor migraine en de enige waarvan het gebruik in de eerste lijn door de NHG-standaard ondersteund wordt. Het mechanisme achter de antimigraine-activiteit is onbekend.

In een recent cochrane-review werden gegevens van 58 trials met in totaal 5.072 patiënten geanalyseerd, waarin propranolol 26 maal vergeleken werd met placebo en 47 maal met een ander preventief geneesmiddel (figuur 1).13 De dagdosis in deze studies varieerde van 60 tot 320 mg. Propranolol was duidelijk effectiever dan placebo, maar op basis van de beschikbare gegevens was er geen inschatting mogelijk van een eventuele relatie tussen de effectiviteit en de bestudeerde dagdoseringen.14-17

De andere β-blokkers metoprolol, atenolol, bisoprolol en nebivolol zijn in verschillende studies ook effectiever dan placebo, maar er zijn onvoldoende aanwijzingen dat deze middelen zich hierin onderscheiden van propranolol.18-30 Omdat ze in vergelijking met propranolol minder β2-antagonistische eigenschappen bezitten, hebben ze mogelijk minder bijwerkingen. β-Blokkers met intrinsieke sympaticomimetische activiteit, zoals acebutolol, oxprenolol en pindolol, zijn niet werkzaam bij migraine.

Bijwerkingen van β-blokkers (www.fk.cvz.nl) kunnen hevig zijn en leiden frequent tot stoppen; met name bij comorbide depressie is terughoudendheid geboden. De frequentie van het vóórkomen van bijwerkingen wisselt erg: in studies leiden de bijwerking bij gemiddeld 17% van de gebruikers tot het staken van de behandeling,13 maar dit percentage zal in de dagelijkse praktijk waarschijnlijk hoger zijn. Bij gebruik tijdens de zwangerschap lijken er geen teratogene effecten te zijn. Van de β-blokkers zijn alleen propranolol en metoprolol geregistreerd voor migrainepreventie.

Anti-epileptica

Het werkingsmechanisme van anti-epileptica bij de preventieve behandeling van migraine is niet duidelijk, maar vanwege de vele farmacologische effecten van deze middelen zijn er waarschijnlijk meerdere aangrijpingspunten op gamma-aminoboterzuur(GABA)-erge, glutamaterge, catecholaminerge en opioïde neurotransmissiesystemen, alsmede op calcium- en natriumkanalen. In Nederland gebruikt men uit deze groep twee middelen: valproïnezuur (natriumvalproaat) en topiramaat.

In een recent vernieuwde systematische cochrane-review naar de effectiviteit van anti-epileptica bij de preventie van migraine zijn onder andere de resultaten van 8 gerandomiseerde en gecontroleerde studies met natriumvalproaat en 7 met topiramaat geanalyseerd (figuur 2).31

De studies met natriumvalproaat toonden dat dit middel consistent beter is dan placebo.32 Bijwerkingen van natriumvalproaat (www.fk.cvz.nl) dient men serieus te nemen. Bij oudere patiënten zijn cognitieve stoornissen en parkinsonisme beschreven. Het middel mag niet tijdens de zwangerschap ingenomen worden.

Ook topiramaat werkt significant beter dan placebo;33-36 de optimale dosis is 100 mg daags. Topiramaat kent veel gerapporteerde bijwerkingen (www.fk.cvz.nl). Bij een dagdosering van 100 mg zorgden deze problemen bij gemiddeld 23% van de proefpersonen tot staken van de medicatie. Het middel mag niet ingenomen worden tijdens de zwangerschap.

Twee trials naar de effectiviteit van gabapentine toonden weliswaar een significante

afname van de aanvalsfrequentie, maar de studies toonden methodologische problemen.37 Na recente claims van misleiding van de biomedische gemeenschap door het tegenhouden van wetenschappelijk bewijs over de effectiviteit van het middel, is de twijfel over gabapentine alleen maar toegenomen.38

Voor de overige anti-epileptica (carbamazepine,39 clonazepam,40 lamotrigine,41 vigabatrine42) is er onvoldoende of geen bewijs van effectiviteit bij de preventie van migraine.

In de cochrane-analyse wordt geconcludeerd dat anti-epileptica als klasse effectief zijn bij de preventieve behandeling van migraine. Echter alleen voor natriumvalproaat en topiramaat is er voldoende bewijs om het gebruik ter preventie van migraine-aanvallen te rechtvaardigen.

Andere middelen bij migrainepreventie

Van de overige middelen is flunarizine goed onderzocht. Van 9 placebogecontroleerde studies,43-51 die een beperkt aantal patiënten omvatten, toonden er 2 geen voordeel van flunarizine ten opzichte van placebo aan;47,48 de andere 7 studies wel. Flunarizine is effectief bij de preventie van migraine, maar desondanks is het middel in verband met het bijwerkingenprofiel weinig populair (www.fk.cvz.nl).

Over pizotifeen vonden wij 11 placebogecontroleerde studies. Het middel bleek significant beter te werken dan placebo, behalve bij kinderen.52 De meeste studies waren klein, met vaak niet meer dan 50 patiënten. Pizotifeen wordt vaak slecht verdragen, met als belangrijkste bijwerkingen gewichtstoename, vermoeidheid en slaperigheid. Hierdoor valt de afweging van de voor- en nadelen vaak negatief uit.

Methysergide is lang geleden geregistreerd voor de behandeling van migraine, maar is vanwege de zeldzame bijwerking van retroperitoneale, pulmonale of endocardiale fibrose alleen in ervaren handen en na zorgvuldige afweging aan te raden. Het gebruik dient na iedere 5 maanden gedurende een maand gestaakt te worden, om het risico op deze ernstige bijwerking te reduceren. Hierdoor is het middel meer geschikt voor behandeling van episodische clusterhoofdpijn.

Antidepressiva worden frequent voorgeschreven voor de behandeling van migraine, vooral in de Verenigde Staten. De wetenschappelijke onderbouwing van de effectiviteit was echter onvoldoende om het middel op te nemen in de Nederlandstalige richtlijn. Amitriptyline kan wel overwogen worden in geval van bijkomende spanningshoofdpijn. Voor gebruik van SSRI’s bij migraine bestaat geen onderbouwing.53

Er zijn enkele studies met angiotensinemodulatoren zoals lisinopril (ACE-remmer), candesartan en telmisartan (angiotensine-II-antagonist). De studies met lisinopril en candesartan lieten goede resultaten zien. Telmisartan was op het primaire eindpunt net niet significant beter, mogelijk door te kleine omvang van de studie. Ondanks het gunstige bijwerkingenprofiel is de mate van ‘evidence’ thans te gering om grootschalig gebruik van deze middelen aan te bevelen.54-56

Er zijn 3 placebogecontroleerde trials met verapamil.57-59 De bevindingen zijn dermate onzeker, dat er voor dit middel geen plaats is voor gebruik bij migraine (echter wel bij cluster hoofdpijn).

Uit 2 placebogecontroleerde en 3 open studies bleek dat de effecten van injecties met botuline A toxine in het voorhoofd- en de nekspieren niet significant verschillend waren van placebo.60-62 Er is daarmee geen bewijs voor effectiviteit van botulinetoxine bij migraine (wel bij chronische dagelijkse hoofdpijn).

Riboflavine en co-enzym Q10 zijn elk in 1 placebogecontroleerde studie onderzocht en waren beide effectief. Op basis van deze zeer beperkte gegevens worden deze middelen echter niet aanbevolen.63

4 van 5 gecontroleerde studies met Tanacetum parthenium (moederkruid, ‘feverfew’) waren positief.64 Waarschijnlijk is de effectiviteit sterk afhankelijk van de resorptie van het voorgeschreven preparaat, wat de praktische bruikbaarheid sterk beperkt.

Vergelijkende studies

Er zijn vele vergelijkende studies tussen verschillende preventieve middelen verricht in wisselende combinaties, voornamelijk met β-blokkers, valproïnezuur, topiramaat, flunarizine, pizotifeen, methysergide, verapamil, nimodipine en amitriptyline.13,31,65-87 Slechts 1 studie toonde een gering voordeel in effectiviteit voor topiramaat ten opzichte van natriumvalproaat, maar de dagdoseringen van beide middelen was lager dan gebruikelijk.87 Voor de overige middelen werden geen significante verschillen aangetoond.

Een overzicht van de beschikbare middelen voor preventieve van migraine is weergegeven in tabel 2.

Conclusie

De preventieve behandeling van migraine is maatwerk, aangepast aan het individu. Vooraleerst moet de indicatie goed zijn gesteld en moeten de verwachtingen van patiënt en behandelaar realistisch zijn. De keuze van het middel wordt afgestemd op het patroon van co-morbiditeit, waarbij het doseringsschema moet passen in de sociale en professionele context van de patiënt. De dosering en wijze van gebruik dient helder en adequaat te zijn. Langzame dosistitratie is vooral voor topiramaat uiterst belangrijk, maar bij β-blokkers en zeker ook bij natriumvalproaat sterk aan te bevelen. De duur van de behandeling dient minimaal 3 maanden te bedragen. Een effectieve behandeling wordt 6 tot 12 maanden voortgezet en dan op proef afgebouwd;88 bij een frequentietoename wordt er langer behandeld. In een aantal studies is een langdurig na-effect van preventieve behandeling gevonden. Indien de klachten na enige tijd weer terugkeren, wordt de preventieve behandeling opnieuw opgepakt. Evaluatie van het behandelresultaat gebeurt aan de hand van het hoofdpijndagboek en de tevredenheid van de patiënt met het behaalde resultaat. Alleen wanneer de patiënt overtuigd is van de voordelen van preventieve therapie, kunt u ook compliance verwachten.

Leerpunten

  • Migrainepatiënten met gemiddeld 2 of meer aanvallen per maand komen, naast aanvalsbehandeling, in aanmerking voor preventieve behandeling.

  • Ook bij lange of hevige aanvallen, onvoldoende reactie op aanvalsbehandeling of overmatig gebruik van aanvalsmedicatie komen zij hiervoor in aanmerking.

  • Gezien het aantal patiënten dat in aanmerking komt voor preventieve behandeling, is er sprake van ernstige onderbehandeling.

  • Preventieve geneesmiddelen, zoals β-blokkers, natriumvalproaat, topiramaat en candesartan, zijn geen van allen specifiek voor migraine, maar allemaal oorspronkelijk bedoeld voor andere indicaties.

  • De effectiviteit van alle middelen voldoet aan de ‘regel van 50’: bij ongeveer 50% van de patiënten zal de aanvalsfrequentie met 50% afnemen. De overblijvende aanvallen zijn vaak minder hevig.

  • De werking per individu is onvoorspelbaar en bijwerkingen leiden frequent tot vervroegd stoppen.

Literatuur

  1. Wiendels NJ, Knuistingh Neven A, Rosendaal FR, Spinhoven P, Zitman FG, Assendelft WJJ, et al. Chronic frequent headache in the general population: prevalence and associated factors. Cephalalgia 2006;26:1434-42.

  2. Kol CM, Dekker F, Neven AK, Assendelft WJ, Blom JW. Acceptance or rejection of prophylactic medicine in patients with migraine: a cross-sectional study. Br J Gen Pract 2008;58:98-101.

  3. Lipton RB, Bigal ME. Ten lessons on the epidemiology of migraine. Headache 2007;47 Suppl 1:S2-S9.

  4. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology 2007;68:343-9.

  5. Rahimtoola H, Buurma H, Tijssen CC, Leufkens HG, Egberts AC. Migraine prophylactic medication usage patterns in The Netherlands. Cephalalgia 2003;23:293-301.

  6. Headache classification subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders. Cephalalgia 2004;24(supplement 1):8-160.

  7. Nappi G, Jensen R, Nappi RE, Sances G, Torelli P, Olesen J. Diaries and calendars for migraine. A review. Cephalalgia 2006;26:905-16.

  8. International Headache Society Clinical Trials Subcommittee. Guidelines for controlled trials of drugs in migraine - second edition. Cephalalgia 2000;20:765-86.

  9. Grol MH, Neven AK, Pijnenborg L, Goudswaard AN. [Summary of the practice guideline ‘Headache’ from the Dutch College of General Practitioners]. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:305-9.

  10. Couturier EG, Bomhof MA, Gooskens R, Keyser A, Mulleners WM. Richtlijnen diagnostiek en behandeling chronisch recidiverende hoofdpijn zonder neurologische afwijkingen. Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Utrecht; 2008. http://www.neurologie.nl/uploads/136/1169/richtlijn_hoofdpijn_versie_200...

  11. Peres MF, Silberstein S, Moreira F, et al. Patients’ preference for migraine preventive therapy. Headache;47:540-5.

  12. Mulleners WM, Whitmarsh TE, Steiner TJ. Noncompliance may render migraine prophylaxis useless, but once-daily regimens are better. Cephalalgia 1998;18:52-6.

  13. Linde K, Rossnagel K. Propranolol for migraine prophylaxis. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2):CD003225

  14. Wideroe TE, Vigander T. Propranolol in the treatment of migraine. Br Med J 1974;2:699-701.

  15. Diener HC, Foh M, Iaccarino C, et al. Cyclandelate in the prophylaxis of migraine: a randomized, parallel, double-blind study in comparison with placebo and propranolol. The Study group. Cephalalgia 1996;16:441-7.

  16. Holdorff B, Sinn M, Roth G. [Propranolol for prophylaxis of migraine (author’s transl)]. Med Klin 1977;72:1115-8.

  17. Weber RB, Reinmuth OM. The treatment of migraine with propranolol. Neurology 1972;22:366-9.

  18. Schellenberg R, Lichtenthal A, Wohling H, Graf C, Brixius K. Nebivolol and metoprolol for treating migraine: an advance on beta-blocker treatment? Headache 2008;48:118-25.

  19. Siniatchkin M, Andrasik F, Kropp P, et al. Central mechanisms of controlled-release metoprolol in migraine: a double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia 2007;27:1024-32.

  20. Diener HC, Hartung E, Chrubasik J, et al. A comparative study of oral acetylsalicyclic acid and metoprolol for the prophylactic treatment of migraine. A randomized, controlled, double-blind, parallel group phase III study. Cephalalgia 2001;21:120-8.

  21. Sandor PS, Afra J, Ambrosini A, Schoenen J. Prophylactic treatment of migraine with beta-blockers and riboflavin: differential effects on the intensity dependence of auditory evoked cortical potentials. Headache 2000;40:30-5.

  22. Hesse J, Mogelvang B, Simonsen H. Acupuncture versus metoprolol in migraine prophylaxis: a randomized trial of trigger point inactivation. J Intern Med 1994;235:451-6.

  23. Worz R, Reinhardt-Benmalek B, Foh M, Grotemeyer KH, Scharafinski HW. [Prevention of migraine using bisoprolol. Results of a double-blind study versus metoprolol]. Fortschr Med 1992;110:268-72.

  24. Gerber WD, Diener HC, Scholz E, Niederberger U. Responders and non-responders to metoprolol, propranolol and nifedipine treatment in migraine prophylaxis: a dose-range study based on time-series analysis. Cephalalgia 1991;11:37-45.

  25. Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Schlake HP, Husstedt IW. Acetylsalicylic acid vs. metoprolol in migraine prophylaxis--a double-blind cross-over study. Headache 1990;30:639-41.

  26. Steiner TJ, Joseph R, Hedman C, Rose FC. Metoprolol in the prophylaxis of migraine: parallel-groups comparison with placebo and dose-ranging follow-up. Headache 1988;28:15-23.

  27. Olsson JE, Behring HC, Forssman B, et al. Metoprolol and propranolol in migraine prophylaxis: a double-blind multicentre study. Acta Neurol Scand 1984;70:160-8.

  28. Kangasniemi P, Hedman C. Metoprolol and propranolol in the prophylactic treatment of classical and common migraine. A double-blind study. Cephalalgia 1984;4:91-6.

  29. Andersson PG, Dahl S, Hansen JH, et al. Prophylactic treatment of classical and non-classical migraine with metoprolol--a comparison with placebo. Cephalalgia 1983;3:207-12.

  30. van de Ven L.L., Franke CL, Koehler PJ. Prophylactic treatment of migraine with bisoprolol: a placebo-controlled study. Cephalalgia 1997;17:596-9.

  31. Mulleners WM, Chronicle EP. Anticonvulsants in migraine prophylaxis: a Cochrane review. Cephalalgia 2008;28:585-97.

  32. Hering R, Kuritzky A. Sodium valproate in the prophylactic treatment of migraine: a double-blind study versus placebo. Cephalalgia 1992;12:81-4.

  33. Brandes JL, Saper JR, Diamond M, et al. Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:965-73.

  34. Edwards KR, Potter DL, Wu SC, Kamin M, Hulihan J. Topiramate in the preventive treatment of episodic migraine: a combined analysis from pilot, double-blind, placebo-controlled trials. CNS Spectr 2003;8:428-32.

  35. Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, Jacobs D. Topiramate in migraine prevention: results of a large controlled trial. Arch Neurol 2004;61:490-5.

  36. Storey JR, Calder CS, Hart DE, Potter DL. Topiramate in migraine prevention: a double-blind, placebo-controlled study. Headache 2001;41:968-75.

  37. Di Trapani G, Mei D, Marra C, Mazza S, Capuano A. Gabapentin in the prophylaxis of migraine: a double-blind randomized placebo-controlled study. Clin Ter 2000;151:145-8.

  38. Landefeld CS, Steinman MA. The Neurontin legacy--marketing through misinformation and manipulation. N Engl J Med 2009;360:103-6.

  39. Rompel H, Bauermeister PW. Aetiology of migraine and prevention with carbamazepine (Tegretol): results of a double-blind, cross-over study. South African Medical Journal 1970;44:75-80.

  40. Stensrud P, Sjaastad O. Clonazepam (rivotril) in migraine prophylaxis. Headache 1979;19:333-4.

  41. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AW. Lamotrigine versus placebo in the prophylaxis of migraine with and without aura. Cephalalgia 1997;17:109-12.

  42. Ghose K, Niven BE, Berry D. A double-blind crossover comparison of the effects of vigabatrin with placebo in the prevention of migraine headache. J Headache Pain 2002;3:79-85.

  43. Louis P. A double-blind placebo-controlled prophylactic study of flunarizine (Sibelium) in migraine. Headache 1981;21:235-9.

  44. Frenken CW, Nuijten ST. Flunarizine, a new preventive approach to migraine. A double-blind comparison with placebo. Clin Neurol Neurosurg 1984;86:17-20.

  45. Mentenopoulos G, Manafi T, Logothetis J, Bostantzopoulou S. Flunarizine in the prevention of classical migraine: a placebo-controlled evaluation. Cephalalgia 1985;5 Suppl 2:135-40.

  46. Sorensen PS, Hansen K, Olesen J. A placebo-controlled, double-blind, cross-over trial of flunarizine in common migraine. Cephalalgia 1986;6:7-14.

  47. Thomas M, Behari M, Ahuja GK. Flunarizine in migraine prophylaxis: an Indian trial. Headache 1991;31:613-5.

  48. al Deeb SM, Biary N, Bahou Y, al JM, Khoja W. Flunarizine in migraine: a double-blind placebo-controlled study (in a Saudi population). Headache 1992;32:461-2.

  49. Diamond S, Schenbaum H. Flunarizine, a calcium channel blocker, in the prophylactic treatment of migraine. Headache 1983;23:39-42.

  50. Sorge F, Marano E. Flunarizine v. placebo in childhood migraine. A double-blind study. Cephalalgia 1985;5 Suppl 2:145-8.

  51. Sorge F, De SR, Marano E, Nolano M, Orefice G, Carrieri P. Flunarizine in prophylaxis of childhood migraine. A double-blind, placebo-controlled, crossover study. Cephalalgia 1988;8:1-6.

  52. Gillies D, Sills M, Forsythe I. Pizotifen (Sanomigran) in childhood migraine. A double-blind controlled trial. Eur Neurol 1986;25(1):32-5.

  53. Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C. Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) for preventing migraine and tension-type headaches. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD002919

  54. Schrader H, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with angiotensin converting enzyme inhibitor (lisinopril): randomised, placebo controlled, crossover study. BMJ 2001;322:19-22.

  55. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:65-9.

  56. Diener HC, Gendolla A, Feuersenger A, et al. Telmisartan in migraine prophylaxis: a randomized, placebo-controlled trial. Cephalalgia 2009;29:921-7.

  57. Solomon GD, Scott A.F. Verapamil and propranolol in migraine prophylaxis: a double-blind, crossover study. Headache 1986;26:325.

  58. Solomon GD, Steel JG, Spaccavento LJ. Verapamil prophylaxis of migraine. A double-blind, placebo-controlled study. JAMA 1983;250:2500-2.

  59. McGoon MD, Vlietstra RE, Holmes DR, Jr., Osborn JE. The clinical use of verapamil. Mayo Clin Proc;57:495-510.

  60. Obermann M, Diener HC. Is botulinum toxin useful in treating headache? No. Curr Treat Options Neurol 2009;11:24-31.

  61. Evers S, Vollmer-Haase J, Schwaag S, Rahmann A, Husstedt IW, Frese A. Botulinum toxin A in the prophylactic treatment of migraine--a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia 2004;24:838-43.

  62. Evers S, Rahmann A, Vollmer-Haase J, Husstedt IW. Treatment of headache with botulinum toxin A--a review according to evidence-based medicine criteria. Cephalalgia 2002;22:699-710.

  63. Schoenen J, Jacquy J, Lenaerts M. Effectiveness of high-dose riboflavin in migraine prophylaxis. A randomized controlled trial. Neurology 1998;50:466-70.

  64. Silberstein SD, Goadsby PJ. Migraine: preventive treatment. Cephalalgia 2002;22:491-512.

  65. Couch JR, Hassanein RS. Amitriptyline in migraine prophylaxis. Arch Neurol 1979;36:695-9.

  66. Louis P, Spierings EL. Comparison of flunarizine (Sibelium) and pizotifen (Sandomigran) in migraine treatment: a double-blind study. Cephalalgia 1982;2:197-203

  67. Worz R, Drillisch C. [Migraine prevention by a calcium channel blocker. Results of a double-blind study of flunarizine vs. pizotifen]. MMW Munch Med Wochenschr 1983;125:711-4

  68. Rascol A, Montastruc JL, Rascol O. Flunarizine versus pizotifen: a double-blind study in the prophylaxis of migraine. Headache 1986;26:83-5

  69. Cerbo R, Casacchia M, Formisano R et al. Flunarizine-pizotifen single-dose double-blind cross-over trial in migraine prophylaxis. Cephalalgia 1986;6:15-8

  70. Lucking CH, Oestreich W, Schmidt R, Soyka D. Flunarizine vs. propranolol in the prophylaxis of migraine: two double-blind comparative studies in more than 400 patients. Cephalalgia 1988;8 Suppl 8:21-6

  71. Ludin HP. Flunarizine and propranolol in the treatment of migraine. Headache 1989;29:219-24.

  72. Lutschg J, Vassella F. [The treatment of juvenile migraine using flunarizine or propranolol]. Schweiz Med Wochenschr 1990;120:1731-6.

  73. Shimell CJ, Fritz VU, Levien SL. A comparative trial of flunarizine and propranolol in the prevention of migraine. S Afr Med J 1990;77:75-7.

  74. Gawel MJ, Kreeft J, Nelson RF, Simard D, Arnott WS. Comparison of the efficacy and safety of flunarizine to propranolol in the prophylaxis of migraine. Can J Neurol Sci 1992;19:340-5.

  75. Bordini CA, Arruda MA, Ciciarelli MC, Speciali JG. Propranolol vs flunarizine vs flunarizine plus propranolol in migraine without aura prophylaxis. A double-blind trial. Arq Neuropsiquiatr 1997;55:536-41.

  76. Diener HC, Matias-Guiu J, Hartung E, et al. Efficacy and tolerability in migraine prophylaxis of flunarizine in reduced doses: a comparison with propranolol 160 mg daily. Cephalalgia 2002;22:209-21.

  77. Grotemeyer KH, Schlake HP, Husstedt IW. [Prevention of migraine with metoprolol and flunarizine. A double-blind crossover study]. Nervenarzt 1988;59:549-52.

  78. Sorensen PS, Larsen BH, Rasmussen MJ et al. Flunarizine versus metoprolol in migraine prophylaxis: a double-blind, randomized parallel group study of efficacy and tolerability. Headache 1991;31:650-7.

  79. Steardo L, Marano E, Barone P, Denman DW, Monteleone P, Cardone G. Prophylaxis of migraine attacks with a calcium-channel blocker: flunarizine versus methysergide. J Clin Pharmacol 1986;26:524-8.

  80. Lamsudin R, Sadjimin T. Comparison of the efficacy between flunarizine and nifedipine in the prophylaxis of migraine. Headache 1993;33:335-8

  81. Bussone G, Cerbo R, Martucci N, et al. Alpha-dihydroergocryptine in the prophylaxis of migraine: a multicenter double-blind study versus flunarizine. Headache 1999;39:426-31.

  82. Mitsikostas DD, Polychronidis I. Valproate versus flunarizine in migraine prophylaxis: a randomized, double-open, clinical trial. Funct Neurol 1997;12:267-76

  83. Mathew NT. Prophylaxis of migraine and mixed headache. A randomized controlled study. Headache 1981;21:105-9.

  84. Bank J. A comparative study of amitriptyline and fluvoxamine in migraine prophylaxis. Headache 1994;34:476-8.

  85. Bulut S, Berilgen MS, Baran A, Tekatas A, Atmaca M, Mungen B. Venlafaxine versus amitriptyline in the prophylactic treatment of migraine: randomized, double-blind, crossover study. Clin Neurol Neurosurg 2004;107:44-8.

  86. Bonuso S, Di SE, Barone P, Steardo L. Timed-release dihydroergotamine in the prophylaxis of mixed headache. A study versus amitriptyline. Cephalalgia 1983;3 Suppl 1:175-8

  87. Shaygannejad V, Janghorbani M, Ghorbani A, Ashtary F, Zakizade N, Nasr V. Comparison of the effect of topiramate and sodium valporate in migraine prevention: a randomized blinded crossover study. Headache 2006;46:642-8.

  88. Diener HC, Agosti R, Allais G, et al. Cessation versus continuation of 6-month migraine preventive therapy with topiramate (PROMPT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2007:12:1054-62.