Postacute infectiesyndromen

Mensen die een infectie hebben doorgemaakt kunnen soms langdurige klachten en beperkingen ervaren. Die klachten en beperkingen worden samengevat in de algemene term ‘postacuut infectiesyndroom’ (PAIS). Ondanks overeenkomsten in symptomen en impact op het dagelijks functioneren, verschillen de syndromen onderling in aanleiding (het uitlokkende micro-organisme) en beloop. Ook de behandelmogelijkheden kunnen variëren per syndroom. Postcovid staat momenteel het meest in de belangstelling als voorbeeld van een PAIS, maar het fenomeen zelf is niet nieuw. Ook na infecties met bijvoorbeeld het Epstein-Barr-virus (EBV), Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii of na sepsis komen langdurige klachten frequent voor (tabel).1-3 Biologisch gezien is het aannemelijk dat influenza ook kan leiden tot een PAIS, maar het wetenschappelijk bewijs hiervoor is beperkt.4,5

De groeiende aandacht voor PAIS leidt tot fundamentele vragen in de klinische praktijk; wanneer is er sprake van een ‘syndroom’ en wanneer van restklachten na infectie? Wat weten we over de ontstaanswijze en behandelmogelijkheden? Hoe kunnen we de diagnose nauwkeurig vaststellen en patiënten adequaat begeleiden? Wat is de waarde van het biopsychosociale model bij deze klachten? In dit artikel zetten we de recente wetenschappelijke inzichten op een rij en formuleren we een standpunt over deze discussievragen.

Tabel

Overzicht van frequent beschreven postacute infectiesyndromen1

Variatie in prevalentie

De prevalentie van de verschillende vormen van PAIS varieert sterk. Voor postcovid zijn er veel recente gegevens beschikbaar, maar de gerapporteerde prevalentie varieert sterk door uiteenlopende definities, analysemethoden en onderzoekspopulaties. Een review uit 2022, gebaseerd op 54 studies en 2 medische databanken met gegevens van 1,2 miljoen patiënten met een symptomatische SARS-CoV-2-infectie uit 22 landen, schatte de frequentie van postcovid op 6,2% (95%-BI: 2,4-13,3) na 3 maanden.6

Tot een derde van de patiënten ervaart na een acute EBV-infectie gedurende enkele weken nog klachten.7 Dit percentage daalt naar 12% na 6 maanden, en naar 9% na een jaar.7 Vergelijkbare percentages zijn voor Q-koorts gepubliceerd.7 Een studie onder 128 patiënten met bij kweek aangetoonde lymeziekte rapporteerde dat 4,7% van de patiënten 10 jaar of langer na het ontstaan van erythema migrans nog steeds klachten had die passen bij het postlymeziektesyndroom (‘post-treatment Lyme disease syndrome’; PTLDS).8 Een recente en grotere prospectieve studie met meer dan 1000 patiënten met lymeziekte in Nederland lieten vergelijkbare resultaten zien.9 Eén op de zes patiënten met sepsis krijgt in het eerste jaar na ontslag uit het ziekenhuis somatische, psychische en cognitieve klachten die geschaard kunnen worden onder het postsepsissyndroom.10

De gerapporteerde prevalenties van de verschillende vormen van PAIS zijn sterk afhankelijk van de gebruikte definitie en de studie-opzet. Ook is het cruciaal dat controlegroepen worden meegenomen, zodat de achtergrondprevalentie van symptomen kan worden bepaald.

Overeenkomsten en verschillen met postcovid

Risicofactoren voor postcovid zijn: een ernstig verlopende acute SARS-CoV-2-infectie die leidt tot ziekenhuisopname, en een gedeeltelijke of ontbrekende vaccinatie.3,6,11-13 Vaccinatie verlaagt het risico wel, maar sluit postcovid niet volledig uit. Andere risicofactoren voor postcovid zijn het vrouwelijk geslacht, middelbare leeftijd (40-69 jaar), een body mass index > 30 kg/m2 en roken. Ook bestaande comorbiditeit, inclusief angst of depressie, astma, COPD, chronische nierziekte, diabetes, en ischemische hartziekte, verhoogt het risico op postcovid.3,6,11-13

Er zijn duidelijke overeenkomsten in risicofactoren tussen postcovid en andere vormen van PAIS, met name wat betreft geslacht, leeftijd en comorbiditeit. Toch zijn er ook belangrijke verschillen. Zo is de beschermende rol van vaccinatie specifiek voor postcovid onderzocht.12 Bij veel andere vormen van PAIS is dit minder relevant, of is het niet onderzocht omdat er geen vaccins zijn voor de veroorzakende pathogenen. Een ander verschil is dat postcovid meestal optreedt binnen weken tot maanden na de acute infectie. Sommige soorten PAIS, zoals het postpoliosyndroom, manifesteren zich pas na vele jaren.1

Ontstaansmechanismen van PAIS

De pathogenese van PAIS is grotendeels onbekend. Mogelijke mechanismen zijn: chronische immuunactivatie door achtergebleven pathogeenfragmenten, verstoring van het microbioom en auto-immuun- of auto-inflammatoire reacties door verstoorde regulatie of moleculaire mimicry.1 Bij moleculaire mimicry lijken antigenen van pathogenen op lichaamseigen antigenen, waardoor het immuunsysteem eigen weefsels aanvalt. Daarnaast kunnen mitochondriële disfunctie en orgaanschade bijdragen aan PAIS. Denk daarbij bijvoorbeeld aan endotheelschade, structurele hartveranderingen, neurodegeneratie en nierfunctieverlies. De mate waarin deze factoren een rol spelen verschilt per vorm van PAIS.

Vaak vertonen verschillende vormen van PAIS vergelijkbare, mogelijk onderliggende mechanismen, ongeacht het oorspronkelijke pathogeen. Zo zijn er geen aanwijzingen dat PTLDS berust op een persisterende B. burgdorferi-infectie, maar wel indicaties dat PTLDS gepaard kan gaan met aanhoudende immuunactivatie en neurocognitieve veranderingen.1 Bij het postsepsissyndroom zijn epigenetische en metabole herprogrammering van immuuncellen beschreven, en ook neuro-endocriene en microbiële disregulatie.10 Vergelijkbare mechanismen worden beschreven bij postcovid.3

Klinische diagnose

Fysieke, cognitieve en psychologische klachten en beperkingen komen voor bij alle vormen van PAIS. Toch zijn er kenmerkende verschillen. Postcovid kenmerkt zich door ernstige vermoeidheid, post-exertionele malaise (ernstige symptomen na fysieke, mentale of emotionele inspanning die niet in verhouding staan tot de inspanning zelf), kortademigheid, cognitieve problemen en soms verlies van reuk en smaak.13

PTLDS omvat vermoeidheid, spier- en gewrichtsklachten en cognitieve problemen die het dagelijks functioneren beperken.14 Voor lymeziekte is het belangrijk om PTLDS te onderscheiden van late (gedissemineerde) lymeziekte, een persisterende B. burgdorferi-infectie ondanks aanbevolen antibiotische therapie of restschade of chronische klachten als gevolg van lymeziekte.14

Het Q-koortsvermoeidheidsyndroom (QVS) geeft behalve chronische vermoeidheid mogelijk ook spier- en gewrichtsklachten, kortademigheid, hoofdpijn en cognitieve problemen. QVS moet onderscheiden worden van chronische Q-koorts, oftewel een persisterende C. burnetii-infectie. Die uit zich meestal als endocarditis of als infectie van een aorta-aneurysma. Zelfs met behandeling gaan deze aandoeningen gepaard met een hoge morbiditeit en een aanzienlijke mortaliteit.15 Het postsepsissyndroom kenmerkt zich voornamelijk door fysieke zwakte, cognitieve stoornissen, psychische klachten en een verergering van onderliggende comorbiditeit.2,10

Er bestaat geen specifieke test om PAIS aan te tonen of uit te sluiten. De huisarts of medisch specialist stelt de diagnose op klinische gronden. Daarbij staan een zorgvuldige anamnese en lichamelijk onderzoek centraal, en het gericht uitsluiten van andere aandoeningen die het klachtenpatroon kunnen verklaren. Voor elk syndroom bestaan internationale diagnostische criteria, die deels overlappen. De vraag of er sprake is van een specifieke PAIS, is daardoor niet altijd eenvoudig te beantwoorden. Op basis van een uitgebreide anamnese met aandacht voor het klachtenbeloop en recente infecties, in combinatie met gericht lichamelijk onderzoek, wordt een differentiaaldiagnose opgesteld. Op geleide van deze differentiaaldiagnose en het geschatte risico op een specifieke aandoening, waaronder PAIS, kan gericht aanvullend laboratorium- of beeldvormend onderzoek worden ingezet.1,11

Biopsychosociaal model

Begeleiding van mensen met een PAIS verschilt in wezen niet van die van mensen met een andere chronische aandoening. Het uitgangspunt voor het beleid is een grondige verkenning van de klachten, samen met de patiënt. Ook de impact daarvan in alle opzichten (werk, huishouden, sociaal en mentaal) is er onderdeel van. Afhankelijk van de ervaren beperkingen of problemen in het dagelijks functioneren en de gevolgen daarvan, kan in de eerste lijn een fysiotherapeut, ergotherapeut of psycholoog worden ingezet.

De rol van het biopsychosociale model is bij mensen met een PAIS niet anders dan bij mensen met andere gezondheidsproblemen, zoals cardiovasculaire ziekten of kanker.16,17 Bij verkenning van de klachten is het goed om met de patiënt aandacht te besteden aan alle dimensies van het biopsychosociale model, als eerste natuurlijk aan de somatische dimensie. Als mensen al lang klachten hebben, dan hebben ze meestal ook ideeën over het ontstaan daarvan, en over wat er aan de hand kan zijn (de cognitieve dimensie). Langdurige klachten en beperkingen gaan meestal gepaard met gevoelens van verdriet, boosheid en onmacht (de emotionele dimensie). Dat leidt vaak tot aanpassingen in het functioneren op allerlei gebieden (de gedragsdimensie). Meestal heeft het ook gevolgen voor werk, sociale activiteiten en de omgang (de sociale dimensie). Daarbij is het van belang om ook naar de interacties tussen die verschillende domeinen te kijken. Op basis van die exploratie kunnen patiënt en arts samen bespreken wat het ‘probleem’ is, bijvoorbeeld of er sprake kan zijn van een specifieke PAIS met gevolgen voor het dagelijks functioneren op een of meerdere terreinen. Vervolgens wordt er gekeken of, en welk, aanvullend onderzoek zinvol is. Na afronding van het diagnostisch traject bespreken arts en patiënt hoe het beleid eruit moet zien. Daarin nemen ze de uitkomst van de exploratie mee.

Behandelopties en lopend onderzoek

In een recente systematische review is nagegaan wat de effectiviteit is van geneesmiddelen, fysieke activiteit of revalidatie, gedragstherapie, dieet en andere interventies, zoals hyperbare zuurstoftherapie.18 Op basis van de gegevens van 3695 patiënten met postcovid afkomstig uit 24 afzonderlijke, gerandomiseerde studies concludeerden de onderzoekers dat cognitieve gedragstherapie bij sommige patiënten met postcovid een gunstiger effect had dan de gebruikelijke zorg bij vermoeidheid. Fysieke en mentale revalidatie had ook een gunstig effect. Hierbij merkten de onderzoekers op dat afwisselende, intermitterende aerobe training waarschijnlijk effectiever is voor het fysieke functioneren dan continue aerobe training – intermitterend wil zeggen: training met korte inspanningsblokken en rustpauzes tussendoor; en continu: training met een gelijkmatig tempo, zonder onderbrekingen. De bewijskracht voor beide interventies was echter beperkt.18

Bij postcovid werd geen overtuigend bewijs gevonden voor de effectiviteit van andere interventies, zoals: de selectieve serotonineheropnameremmer vortioxetine, het immuunmodulerende middel leronlimab dat CCR5 remt, supplementen zoals L-arginine met vitamine C, het synbioticum SIM01 of co-enzym Q10, en hyperbare zuurstoftherapie.18 Ook in de richtlijn van de Federatie Medisch Specialisten staat dat er op dit moment onvoldoende bewijs is om hyperbare zuurstoftherapie bij patiënten met postcovid aan te bevelen.19

Wat betreft de andere PAIS: in eerdere placebogecontroleerde RCT’s naar de behandeling van patiënten met PTLDS hadden aanvullende of langdurige antibiotische behandelingen geen significante of aanhoudende effecten op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.14,20 Ook bij QVS liet een placebogecontroleerde RCT geen effect zien van een langdurige behandeling met doxycycline.21

Op ClinicalTrials.gov zijn er wereldwijd meer dan 400 RCT’s naar postcovid geregistreerd. Daarin worden medicamenteuze behandelingen, revalidatieprogramma’s en cognitieve gedragstherapieën onderzocht. Binnen de Nederlandse postcovid-expertisecentra beginnen binnenkort door ZonMw gesubsidieerde placebogecontroleerde – vaak ook dubbelblinde – RCT’s. Daarin worden interventies onderzocht, zoals sonlicromanol, een middel dat mitochondriale disfunctie herstelt. Ook wordt het effect van immunoadsorptie onderzocht bij auto-immuun postcovid, of dat van fluvoxamine op de neuro-immuunmodulatie. Ook indolamine-2,3-dioxygenase(IDO)-remmende therapie wordt onderzocht, een behandeling die de immuunactivatie en chronische inflammatie moet verminderen. Als een of meer behandelingen effectief blijken voor ten minste een deel van de patiënten met postcovid, kan dat ook het geval zijn bij bepaalde mensen met een andere PAIS.

Persoonsgerichte, integrale benadering en evaluatie van effectiviteit

Het is essentieel om te bepalen welke patiënten het meeste baat hebben bij bepaalde interventies, en om deze nieuwe behandelmethoden in een gecontroleerde setting systematisch te beoordelen op veiligheid en effectiviteit. De symptomen van PAIS, en zeker die van postcovid en PTLDS, zijn zeer heterogeen. Het gevolg is dat een uniforme behandelaanpak waarschijnlijk niet volstaat. Een persoonsgerichte, integrale benadering is noodzakelijk, waarbij de focus ligt op de klachten die het dagelijks functioneren het meest beperken.11 Daarnaast moet eventuele comorbiditeit worden vastgesteld en zo nodig behandeld. De therapie richt zich primair op symptoombestrijding en verbetering van het functioneren en de kwaliteit van leven.10,11

Naast de NHG-standaard ‘Langdurige klachten na covid-19’ uit 2022 – die momenteel wordt herzien – is er binnen de Nederlandse postcovid-expertisecentra een dynamische behandelhandreiking beschikbaar.22,23 De geadviseerde behandelingen moeten wel in gecontroleerde settings worden toegepast en verder worden onderzocht in placebogecontroleerde studies.

De prognose van patiënten met PAIS varieert. Het lijkt erop dat de kans op volledig herstel afneemt naarmate de klachten langer aanwezig zijn. Ook voorspellen al aanwezige ‘distress’ en catastrofale of niet-helpende gedachten – zoals: ‘dit gaat nooit meer over’ – waarschijnlijk een slechter beloop.24 Een deel van de patiënten met een PAIS herstelt volledig na verloop van tijd. Die periode varieert meestal van een half jaar tot enkele jaren.

Conclusie

PAIS heeft vaak een enorme impact op het dagelijks leven van patiënten. Zij ervaren vaak een gebrek aan begrip en erkenning en merken dat bij sommige zorgprofessionals kennis ontbreekt. Wetenschappelijke beroepsverenigingen en patiëntenorganisaties pleiten daarom voor een samenhangende langetermijnvisie op PAIS. Daarbij is meer aandacht en kennis bij zorgverleners nodig, en meer onderzoek naar de onderliggende mechanismen, de behandeling en de inrichting van gestandaardiseerde en toegankelijke zorgpaden (zie het uitlegkader).

De verwachting is dat dit zal bijdragen aan meer expertise op het gebied van PAIS en aan de ontwikkeling van geïntegreerde behandelprotocollen, waarbij het zwaartepunt waarschijnlijk zal liggen binnen de eerstelijnszorg.