Periorbitale zwelling bij gebruik van carbasalaatcalcium

ziektegeschiedenis

Een man van 61 jaar werd verwezen wegens een 3 jaar bestaande progressieve zwelling van beide bovenoogleden. Patiënt moest beide bovenoogleden aan de voorhoofdshuid fixeren met pleisters om voldoende te kunnen zien. Behoudens al vele jaren bestaande xanthelasmata palpebrarum vonden diverse specialisten, internist, kno-, oog- en longarts, bij meerdere onderzoeken geen oorzaak voor de zwelling. Er waren met name geen aanwijzingen voor een neurologische stoornis, een auto-immuunziekte, hypothyreoïdie of nefrotisch syndroom.

Bij bezoek aan onze polikliniek Dermatologie bestonden de klachten uit eerdergenoemde zwelling. Daarnaast had patiënt in toenemende mate klachten die reeds enige tijd vóór de zwelling waren ontstaan, namelijk geïrriteerde ogen, een voortdurend verkouden gevoel met wisselende neusobstructie en heldere rinorroe, een afname van het reukvermogen en een gezwollen aanvoelend gehemelte. Jeuk, evidente roodheid rond de ogen, kortademigheid of benauwdheid ontbrak. Behandeling met fenylefrineoogdruppels en fucidinezuuroogzalf alsook met de antihistaminica fexofenadine, mizolastine en cetirizine gaf geen verbetering.

Patiënt zou niet bekend zijn wegens atopie of urticaria. Al meer dan 30 jaar hield hij duiven. De verdere voorgeschiedenis vermeldde astma als kind, psoriasis vulgaris, een coronaire-bypassoperatie, hypercholesterolemie en obstructief longlijden met een geringe reversibele component. Serologisch onderzoek op duivenantigenen en intracutane allergietests hadden negatieve uitslagen. De medicatie bestond uit carbasalaatcalcium 100 mg sedert 5 jaar, simvastatine 10 mg sedert 4 jaar, budesonidenevel sedert 2 jaar en salmeterol-fluticason sedert 4 jaar.

Lichamelijk onderzoek toonde een forse oedemateuze zwelling van de boven- en in mindere mate ook van de onderoogleden, met enige conjunctivale chemosis (figuur a). De mediale zijden van de bovenoogleden waren tevens geelwit verkleurd, de laterale zijden en de onderoogleden waren licht erythemateus. De strekzijden van ellebogen en knieën vertoonden enkele erythematosquameuze plaques en guttata-achtige afwijkingen. De diagnose luidde ‘xanthelasmata palpebrarum met zwelling van de oogleden en rinoconjunctivale klachten e.c.i.’. Als nevendiagnose werd gesteld ‘psoriasis vulgaris van ellebogen en knieën’.

Laboratoriumonderzoek gaf de volgende uitslagen (referentiewaarden tussen haakjes): in bloed: eosinofielen: 1,7 × 10⁹/l (Chlamydia: dubieus positief; C4: 0,27 g/l (0,10-0,40); antinucleaire antistoffen: negatief; in urine: albumine: 0,1 g/l (0-3); in feces: wormeieren: negatief. Het beeld van de thoraxröntgenfoto paste bij chronisch obstructieve longziekte met een licht interstitieel longbeeld. Bij MRI werd een diffuse zwelling in boven- en onderoogleden gevonden en oedeem in de laterale oogspier en de orbita links. De bijholten vertoonden geringe slijmvlieszwelling, met name in etmoïdcellen en sinus maxillaris. De uitslagen van epicutane allergietests met de Europese standaardreeks waren alle negatief, behalve die op p-aminoazobenzeen; die was 1+ na 72 h.

Histologisch onderzoek van een gelig gebied uit het bovenooglid toonde dermaal veel schuimcellige macrofagen (zie figuur c) met verspreid lymfoïde infiltraten en subcutaan enkele eosinofiele cellen, terwijl een biopt uit het erythemateuze deel dermaal minder schuimcellen, een opvallend oedemateus stroma en focaal perivasculair lymfoïde infiltraten toonde met diep dermaal veel eosinofiele granulocyten (zie figuur d). Onderzoek met directe immuunfluorescentie van de erythemateuze huid van het bovenooglid en van de gezonde huid van de bovenarm toonde geen immuundeposities. Het longbiopt toonde enkele eosinofiele granulocyten, geen granulomen. Microscopisch onderzoek van spoelvloeistof van de bronchoalveolaire lavage liet veel eosinofiele granulocyten zien.

Aanvankelijk werd aan de eosinofiele infiltraten en het oedeem geen betekenis toegekend en werd het histologisch beeld van het bovenooglid, gezien de infiltratie van de dermis met schuimcellen, geduid als passend bij xanthelasmata. Toen een vervolgbiopt nog duidelijker eosinofiele infiltraten en oedeem toonde, werd vervolgens een op de xanthelasmata gesuperponeerde zwelling overwogen, waarbij de diep dermale eosinofiele infiltraten en het oedeem zouden kunnen passen bij een overgevoeligheidsreactie dan wel angio-oedeem. Nadat onderliggende (infectie)ziekten door long-, oog- en kno-arts verder waren uitgesloten, waarbij ook aanwijzingen voor polyposis nasi ontbraken, werd prednisolon 80 mg/dag gegeven. Hierop volgde in 3 dagen een aanzienlijke vermindering van de zwelling, het erytheem en de andere klachten. Tijdens uitsluipen van de prednisolon recidiveerden de klachten bij een dagdosis van 15 mg.

Hoewel een duidelijke tijdsrelatie tussen de gebruikte medicatie en het ontstaan van de klachten ontbrak, namelijk 2 jaar na het starten met carbasalaatcalcium, 1 jaar na het eerste gebruik van simvastatine en salmeterol-fluticason, werd vervolgens toch, mede gezien de eosinofilie van perifeer bloed, huid en bronchoalveolaire vloeistof, een geneesmiddelreactie overwogen. Carbasalaatcalcium werd vervangen door acenocoumarol. Hierna verdwenen, onder voortzetting van het prednisolongebruik, 15 mg/dag, de oedemateuze zwelling van de oogleden en de andere klachten binnen 2 dagen (zie figuur b). Prednisolon werd volledig uitgeslopen, zonder recidiefklachten. Het aantal eosinofiele cellen in het perifere bloed daalde vrijwel naar de referentiewaarde. De xanthelasmata werden na enkele weken door de oogarts geëxcideerd; in het excisiemateriaal werden geen eosinofiele infiltraten of oedeem meer aangetroffen.

Enkele maanden na het staken van het carbasalaatcalciumgebruik recidiveerden, zij het in mindere mate, de klachten van een gezwollen aanvoelend gehemelte en neusobstructie en nam de bloedeosinofilie weer toe. Oedeemvorming bleef achterwege. Provocatie na 6 maanden met acetylsalicylzuur in geleidelijk opklimmende doses van 5 naar 100 mg, met tijdsintervallen van 60-120 min, veroorzaakte 3 h na toediening van 100 mg, de therapeutisch gebruikte dosis, zwelling van beide oogleden. Provocatie na enkele weken met naproxen in opklimmende doses van 5 naar 50 mg en een week later met doses van 250 en 500 mg gaf geen reactie.

De conclusie luidde dat patiënt leed aan xanthelasmata palpebrarum met hierop gesuperponeerde perioculaire en submucosale zwellingen met rinoconjunctivale klachten door carbasalaatcalcium, bevestigd door positieve provocatietests.

beschouwing

Xanthelasmata palpebrarum bevinden zich vooral symmetrisch aan de mediale zijde van de bovenoogleden en komen zowel bij een verstoord als bij een normaal vetmetabolisme voor. Histopathologisch onderzoek toont schuimcellen in de oppervlakkige dermis met soms geringe lymfocytaire ontstekingsinfiltraten. Behandeling kan onder meer bestaan uit applicatie van trichloorazijnzuur (35-50), lasertherapie of excisie; recidieven zijn frequent.

Aangezien bij onze patiënt de xanthelasmata alleen onvoldoende verklaring gaven voor de zwellingen, andere klachten en weefsel- en bloedeosinofilie, werd een geneesmiddelreactie overwogen. Omdat vooral van acetylsalicylzuur of derivaten hiervan (ASA) bekend is dat ze angio-oedeem, soms ook met rinoconjunctivale klachten, kunnen veroorzaken, werd ondanks de lange latentietijd besloten het gebruik van carbasalaatcalcium, dat is een calciumureumzout van acetylsalicylzuur, te staken.

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waartoe ook de ASA behoren, scoren door hun wijdverbreide gebruik qua aantal gerapporteerde cutane bijwerkingen hoog. De latentietijd tussen de start van het gebruik van een geneesmiddel en het optreden van huidafwijkingen varieert. De meeste bijwerkingen treden in de eerste 3-4 gebruiksweken op, incidenteel veroorzaken geneesmiddelen pas later reacties.1 Zo zijn remmers van angiotensineconverterend enzym (ACE-remmers) de bekendste veroorzakers van angio-oedeem na een langere latentietijd.2 3 ASA staan hier niet om bekend.

Cutane bijwerkingen door ASA zijn zeer uiteenlopend; urticaria en angio-oedeem, soms periorbitaal, worden frequent gezien.1 4-6 Onze patiënt had tevens onbegrepen, aanhoudende, rinoconjunctivale klachten, alsmede bloed- en weefseleosinofilie.

Een door IgE gemedieerde type-I-reactie veroorzaakt naast angio-oedeem ook regelmatig rinoconjunctivale of bronchiale klachten. IgE-gemedieerde reacties door ASA zijn evenwel omstreden4 7-9 en slechts sporadisch beschreven.10 11

Intolerantie

Pseudo-allergische reacties, ook wel aangeduid als ‘intolerantie’, die worden veroorzaakt door ASA en die klinisch sterk lijken op een type-I-reactie, komen daarentegen relatief frequent voor. Hierbij kunnen urticaria, angio-oedeem, rinoconjunctivitis, astma en anafylactoïde reacties optreden.2 7 11 12

Bij intolerantie voor ASA zijn bloed- en weefseleosinofilie beschreven.2 12 Intolerantie wordt meer gezien bij vrouwen, atopici, astmatici en bij patiënten met chronische urticaria.4 6 8 9 13 Bij intolerantie kan de patiënt met cutane of met rinoconjunctivale of bronchiale verschijnselen reageren. Hoewel van oudsher gesteld werd dat combinaties van deze verschijnselen weinig voorkomen,7 8 14 15 worden deze recent vaker beschreven.16 17 Patiënten met de klassieke pseudo-allergie voor ASA (‘aspirine-trias’ of Widal-syndroom) hebben naast intrinsiek astma, polyposis nasi of chronische rinitis en vaak hypereosinofilie in serum of weefsel, een ASA-intolerantie, waarbij echter de huidafwijkingen niet op de voorgrond staan. Zij reageren met verergering van de astmasymptomen en soms van de rinoconjunctivale symptomen.2 7 8 Mogelijk had onze patiënt een ‘aspirine-trias’, die de wisselende rinitisklachten en de eosinofilie verklaart.

ASA-intolerantie kan al bij het eerste gebruik optreden. Anders dan bij allergie kunnen hierbij ook kruisreacties met chemisch niet-verwante NSAID's voorkomen. Dit berust waarschijnlijk op een gemeenschappelijk farmacologisch effect op het arachidonzuurmetabolisme via remming van het enzym cyclo-oxygenase. De remming leidt tot verminderde prostaglandineproductie18 en, via versterking van de lipo-oxygenaseroute, tot toegenomen vorming van cysteïnylleukotriënen.18 19 Tevens kunnen genetische verschillen via overexpressie van leukotrieen-C₄-synthase of veranderingen op receptorniveau een rol spelen.20 Ook dit kan mogelijk de toegenomen rinitisklachten in onze casus verklaren.

Cyclo-oxygenase

Er bestaan 2 isovormen van cyclo-oxygenase, COX-1 en COX-2. De meeste bijwerkingen, in het bijzonder maagklachten, lijken gerelateerd aan remming van COX-1. Ook de bronchoconstrictie bij NSAID-intolerantie lijkt samen te hangen met COX-1-remming en toegenomen cysteïnylleukotrieenvorming.18 Over het mechanisme van cutane verschijnselen bestaat meer onzekerheid, maar dit hangt waarschijnlijk grotendeels ook samen met genoemde interferentie in het arachidonzuurmetabolisme. Verlaging van het prostaglandineniveau zou daarbij mestceldegranulatie faciliteren en histaminevrijgifte veroorzaken; toegenomen cysteïnylleukotriënen geven vasodilatatie.9 Bij toepassing van recent ontwikkelde selectieve COX-2-remmers blijkt de cutane reactie als bijwerking soms achterwege te blijven.2 9

Hoewel in onze casus een IgE-gemedieerde reactie niet is uit te sluiten, lijkt er ons sprake te zijn van ASA-intolerantie bij een mogelijk Widal-syndroom, resulterend in een combinatie van cutane en rinoconjunctivale verschijnselen. Provocatietests met acetylsalicylzuur waren positief, die met naproxen negatief; de reactiviteit voor andere NSAID's werd niet getest. De betekenis van de gevonden positieve epicutane test met p-aminoazobenzeen is onduidelijk. Intracutane tests werden niet verricht. Deze hebben alleen zin bij een type-I-reactie en zijn voor ASA niet gestandaardiseerd; hun waarde in dezen is dubieus. ASA-specifiek IgE is nog slechts sporadisch aangetoond en bovendien omstreden. De recent beschreven cellulair-antigeenstimulatietest, evenals de histaminevrijmakingstest zijn evenmin voor routinediagnostiek beschikbaar.21 Soms is provocatie, hoewel niet ongevaarlijk, de enige manier om de relatie tussen de klachten en ASA aan te tonen.22

conclusie

Dubbelzijdige periorbitale zwelling kan een uiting zijn van een rond de ogen geïsoleerd optredend angio-oedeem. Belangrijk is bij de aanwezigheid van eosinofilie ook een geneesmiddelreactie te overwegen. Het vaststellen van de relatie met carbasalaatcalcium werd bij onze patiënt gecompliceerd door de lange latentietijd en de aanwezigheid van xanthelasmata palpebrarum. De diagnose werd evenwel bevestigd door het uitblijven van hernieuwde huidverschijnselen na het beëindigen van het verdachte medicatiegebruik en ondersteund door de positieve provocatietest zes maanden later.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.