Periodieke koorts door hyper-IgD-syndroom
Open

Casuïstiek
28-04-2000
I.M.P.M.J. Wauters, R.K. Linskens en C.D.A. Stehouwer

Bij een 45-jarige man die sinds zijn vroege jeugd perioden van koorts doormaakte die refractair waren voor elke vorm van therapie werd uiteindelijk de diagnose ‘hyper-IgD-syndroom’ (HIDS) gesteld. Aanvallen treden bij HIDS typisch één keer per 4-6 weken op en duren 3-7 dagen. De frequentste symptomen zijn koorts, diarree, artralgieën, koude rillingen, buikpijn, braken en hoofdpijn. Bij lichamelijk onderzoek zijn er naast koorts veelal lymfadenopathie, huidafwijkingen, artritiden, splenomegalie en serositis. Bij laboratoriumonderzoek wordt een acutefasereactie gevonden met granulocytose en een sterk verhoogde BSE. De serumconcentratie van IgD is verhoogd en vaak ook die van IgA. Er is geen causale therapie. Onlangs is een oorzakelijke genmutatie opgespoord.

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 782.

Wanneer een patiënt zich presenteert met recidiverende koortsperioden, zal de clinicus een uitgebreide differentiële diagnose moeten overwegen. Talloze infectieuze en niet-infectieuze oorzaken dienen te worden uitgesloten.

Periodieke koortssyndromen werden in de 19e eeuw voor het eerst in de medische literatuur beschreven. Inmiddels zijn Middellandse-Zeekoorts, volwassen vorm van de ziekte van Still (juveniele chronische polyartritis), Muckle-Wells-syndroom en familiaire Ierse koorts gedefinieerd.1-3 In 1984 beschreven Van der Meer et al. een nieuw syndroom met periodieke koorts: het hyper-IgD-syndroom (HIDS).45

In dit artikel beschrijven wij de ziektegeschiedenis van een man met periodieke koorts bij wie wij uiteindelijk de diagnose ‘HIDS’ stelden.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 45-jarige man van Nederlandse afkomst, meldde zich op de Eerste Hulp met klachten van sinds 4 dagen bestaande koorts met opgeven van groen sputum. Dit ging gepaard met progressieve, continu aanwezige, diffuse buikpijn en waterdunne ontlasting zonder bloed- of slijmbijmenging.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een zieke man met een lichaamstemperatuur van 39°C. In het gelaat waren papulopustels zichtbaar, op de onderlip een ulcus en op de romp en de extremiteiten confluerende maculae. In de hals werden vergrote lymfklieren gepalpeerd. Bij onderzoek van het abdomen vielen zeer spaarzame peristaltiek, een verkleinde ruimte van Traube en een diffuse drukpijn op. Bij aanvullend laboratoriumonderzoek was de BSE 75 mm/1e uur en er was een granulocytose. Röntgenonderzoek van de thorax liet geen afwijkingen zien. Een buikoverzichtsfoto toonde gedilateerde dikke- en dunnedarmlissen met vloeistofspiegels. Bij abdominale echografie werden een licht vergrote milt en lymfklieren (para-aortaal) gezien. Sputum-, feces-, urine- en bloedkweken werden ingezet en bleven alle negatief.

Patiënt vertelde dit beeld te herkennen: sinds zijn vroege jeugd werd zijn leven gekenmerkt door perioden van koorts, huidafwijkingen, buikpijn en soms ook gewrichtsklachten. Opvallend was dat zijn broer dezelfde klachten leek te hebben. Gemiddeld traden die perioden één keer per 6-8 weken op.

In het verleden was tweemaal een laparotomie verricht in verband met een acutebuikbeeld. Bij histologisch onderzoek van abdominale lymfklieren werd destijds een reactief beeld gezien; er was geen vasculitis en de verwijderde appendix was niet ontstoken. Aanvullend onderzoek naar stoornissen in de cellulaire afweer leverde geen afwijkingen op. Kwantitatieve bepaling van de immunoglobulinen liet een sterk verhoogde concentratie van IgA (8,82 g/l) en een licht verhoogde IgG1- en IgG3-concentratie zien. Echter, een classificerende diagnose kon niet worden gesteld. Onder de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘incomplete ziekte van Behçet’ was de patiënt in de jaren met uiteenlopende middelen behandeld: corticosteroïden, clindamycine, tetracycline, vitamine E, thalidomide, dapson, colchicine en azathioprine, evenwel zonder resultaat. Ook plasmaferese werd tevergeefs geprobeerd.

Op een gegeven moment verzocht patiënt zijn behandelend internist de serumconcentratie van IgD te bepalen, naar aanleiding van een krantenartikel over HIDS. Deze concentratie bedroeg 191 mg/l (normaal: 80-140). Op grond van klinisch beeld, de laboratoriumbevindingen en het voorkomen van dezelfde verschijnselen bij een eerstegraads familielid werd toen de diagnose ‘HIDS’ gesteld.

Toen patiënt zich op de Eerste Hulp presenteerde, luidde de werkdiagnose ‘exacerbatie van HIDS’ en de behandeling bestond uit conservatieve maatregelen (geen orale middelen, infusie van kristallijne vloeistoffen). Het herstel verliep voorspoedig en ontslag volgde 6 dagen na opname. Later deden zich weer opvlammingen voor waarvan één tot opname leidde. In alle gevallen trad herstel op na conservatieve behandeling.

beschouwing

In 1984 beschreven Van der Meer et al. HIDS.4 Inmiddels zijn meer dan 100 patiënten met dit syndroom beschreven. Het wordt gekenmerkt door een begin op zeer jonge leeftijd (mediaan: 0,5 jaar) en door het levenslang optreden van periodieke koorts. Aanvallen treden typisch één keer per 4-6 weken op en duren 3-7 dagen, maar de individuele variatie is groot. De meest voorkomende symptomen zijn koorts (100), diarree (82), artralgieën (80), koude rillingen (76), buikpijn (72), braken (56) en hoofdpijn (52). Prodromale verschijnselen zijn koude rillingen, keelpijn, rugpijn, moeheid, duizeligheid en gedragsveranderingen. Vaccinaties en virale infecties zouden een koortsaanval kunnen uitlokken. Bij lichamelijk onderzoek zijn er koorts (100), lymfadenopathie (94), huidafwijkingen (82), artritiden (68), splenomegalie (48) en serositis (3). Bij laboratoriumonderzoek wordt een acutefasereactie gevonden met granulocytose en een sterk verhoogde BSE. De concentratie van IgD is verhoogd en bij 80 van de patiënten ook die van IgA (tabel 1).4-6

De serumconcentratie IgD bij onze patiënt was slechts in geringe mate verhoogd (2 × de normaalwaarde) terwijl bij HIDS-patiënten concentraties van 10-15 × de normaalwaarde zijn beschreven. De rol van IgD in de pathogenese is nog niet geheel opgehelderd: uit onderzoek is gebleken dat IgD in staat is om de productie van tumornecrosisfactor-? en interleukine-1? te stimuleren.7 Houten et al. suggereren dat IgD-verhoging slechts een epifenomeen zou zijn, aangezien één van hun patiënten met HIDS geen verhoogde serum-IgD-waarde had.8

Onlangs hebben Drenth et al. en Houten et al. onafhankelijk van elkaar mutaties in het mevalonaatkinasegen opgespoord die verantwoordelijk zijn voor de hoge IgD-waarden en de periodieke koorts.8 9 Tot nu toe was het onderscheid met andere koortssyndromen moeilijk doordat de klinische verschijnselen konden overlappen (tabel 2). Mede door de ontdekking van het oorzakelijke gen kan in de toekomst het onderscheid eenvoudiger gemaakt worden. Ook bij onze patiënt werd onlangs een mutatie in het mevalonaatkinasegen aangetoond.9

De behandeling van HIDS is symptomatisch; colchicine (middel van eerste keus bij Middellandse-Zeekoorts), antipyretica en corticosteroïden zijn niet effectief gebleken bij de behandeling van HIDS.46 Toch is het van groot belang de ziekte tijdig te herkennen om patiënten veel onnodig onderzoek en chirurgische interventies (zoals bij onze patiënt) te besparen.

Literatuur

  1. Heberden W. Commentaries on history and care of disease.Ch 29. Londen; 1806. p. 151.

  2. Heller H, Solar E, Sherf L. Familial Mediterranean fever.Arch Intern Med 1958;102:50-71.

  3. Cuisset L, Drenth JP, Berthelot JM, Meyrier A, Vadour G,Watts RA, et al. Genetic linkage of the Muckle-Wells syndrome to chromosome1q44. Am J Hum Genet 1999;65:1054-9.

  4. Meer JWM van der, Vossen JM, Radl J, Nieuwkoop JA van,Meijer CJLM, Lobatto S, et al. Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever:a new syndrome. Lancet 1984;i:1087-90.

  5. Meer JWM van der. Keer op keer koorts.Ned Tijdschr Geneeskd1987;131:1178-80.

  6. Drenth JPH. Hyper-IgD syndrome - a life with feverproefschrift. Nijmegen: Katholieke Universiteit Nijmegen;1996.

  7. Drenth JPH, Goertz J, Daha MR, Meer JWM van der.Immunoglobulin D enhances the release of tumor necrosis factor-alpha, andinterleukin-1 beta as well as interleukin-1 receptor antagonist from humanmononuclear cells. Immunology 1996;88:355-62.

  8. Houten SM, Kuis W, Duran M, Koning TJ de, Royen-Kerkhof Avan, Romeijn GJ, et al. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, causehyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Nat Genet1999;22:175-7.

  9. Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, Vasseur C, Velde-VisserSD van de, Jong JGN de, et al. Mutations in the gene encoding mevalonatekinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome. International Hyper-IgDStudy Group. Nat Genet 1999;22:178-81.

  10. Watts RA, Nicholls A, Scott DG. The arthropathy of theMuckle-Wells syndrome. Br J Rheumatol 1994;33:1184-7.

  11. Cuisset L, Drenth JP, Berthelot JM, Meyrier A, Vaudour G,Watts RA, et al. Genetic linkage of the Muckle-Wells syndrome to chromosome1q44. Am J Hum Genet 1999;65:1054-9.

  12. Drenth JPH, Haagsma CJ, Meer JWM van der.Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. The clinical spectrumin a series of 50 patients. International Hyper-IgD Study Group. Medicine(Baltimore) 1994;73:133-44.