Ovariumcarcinoom stadium I en II: de betekenis van radiotherapie van het gehele abdomen
Open

Stand van zaken
21-07-1988
B. van Bunningen, J. Bouma, C. Kooijman, C.C. Warlam-Rodenhuis, A.P.M. Heintz en A.C.M. Lindert

Van 1981 tot 1986 werden 85 patiënten met een ovariumcarcinoom stadium I en II behandeld in een prospectief onderzoek. Alle patiënten werden primair chirurgisch behandeld: verwijdering van beide eierstokken, de eileiders, de uterus en het omentum majus gevolgd door een stageringsprocedure. Bij 46 patiënten vond een uitgebreide verwijdering van retroperitoneale lymfeklieren plaats, bij 39 patiënten gebeurde dit niet. Hierna volgde een bestraling van de hele buikholte (25 Gy, dagfractie 1,50 Gy), met een extra dosis op het kleine bekken (25 Gy, dagfractie 1,75 Gy). Patiënten met goed gedifferentieerde tumoren in stadium I en IIa werden niet bestraald en vielen buiten het onderzoek.

De actuarieel berekende 5-jaarsoverleving bedroeg 85 en de ziektevrije overleving was 75. Hierbij bleek de stadiumindeling volgens de ‘Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique’ (FIGO) van belang. Er was geen verschil in overleving tussen de volledig en de onvolledig gestageerde patiënten. Bij 6 van de 45 patiënten die een uitgebreide stagering hadden ondergaan, deden zich ernstige late darmcomplicaties voor, meestal in de vorm van verschijnselen van ernstige stenose.

INLEIDING

Ondanks toegenomen inzicht in het ziektebeloop bij patiënten met ovariumcarcinoom en de toepassing van intensieve radio- en chemotherapie is de prognose nog slecht: ongeveer 30 van alle patiënten geneest uiteindelijk.1 Zelfs als de ziekte beperkt lijkt tot het kleine bekken is genezing slechts bij ongeveer 50 te verwachten.2

Een belangrijke doorbraak in de behandeling van patiënten met ovariumcarcinoom in een vroeg stadium, was de publikatie van Dembo et al. waarin de ervaring met bestraling van het gehele abdomen beschreven werd.3 Het betrof 190 patiënten met een ovariumcarcinoom stadium Ib, II of III na een volledige operatie, behandeld in een gerandomiseerd onderzoek. De overlevingscijfers van patiënten die werden nabestraald op de gehele buik met een extra dosis op het bekken bleken gunstiger dan van patiënten die alleen op het bekken werden bestraald, al dan niet in combinatie met een behandeling met chloorambucil.3

Naar aanleiding van deze gunstige resultaten stelden gynaecologen en radiotherapeuten van de Universiteitsziekenhuizen van Utrecht en Groningen en het Antoni van Leeuwenhoek Huis een protocol op voor de behandeling van patiënten met een ovariumcarcinoom stadium I en II zonder ‘macroscopische’ tumorrest. Het onderzoek richtte zich op de verdraagbaarheid en de overlevingsresultaten van de combinatie van een uitgebreide stageringsprocedure en radiotherapie van de hele buikholte met een extra dosis op het kleine bekken. Patiënten met goed gedifferentieerde tumoren die in stadium I of IIa bleken te verkeren, werden niet bestraald.

PATIENTEN EN METHODEN

Van 1981 tot 1986 werden 85 patiënten met een ovariumcarcinoom stadium I en II, ingedeeld volgens de criteria van de ‘Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique’ (FIGO) (tabel 1 ), nabestraald in een van bovengenoemde ziekenhuizen. De mediane leeftijd bedroeg 52 (22-73) jaar. De keuze voor radiotherapie werd gemaakt op grond van ongunstige prognostische kenmerken van de tumor. Dienovereenkomstig werden alleen patiënten in stadium IIb of IIc of in stadium I en IIa met een matig of slecht gedifferentieerde tumor bestraald.

Het chirurgische deel van de behandeling bestond uit volledige verwijdering van uterus en adnexa met verwijdering van het omentum majus. Bovendien werd volgens protocol gezocht naar eventuele metastasen door inspectie en palpatie van de inwendige buikorganen, het diafragma en de lever, cytologisch onderzoek van peritoneumvocht, en histologisch onderzoek van biopsiemateriaal van eventuele voor metastasen verdachte plaatsen en van ten minste 2 X 3 para-aortale en iliacale lymfeklieren.

Bij 46 patiënten werd een volledige stagering uitgevoerd; bij 39 patiënten was dit niet het geval, omdat de voorgeschreven verwijdering van retroperitoneale klieren achterwege was gebleven. De coupes van het bij operatie verkregen weefsel werden opnieuw beoordeeld door een onzer (C. Kooijman) en ingedeeld naar het type adenocarcinoom: sereus, endometrioïd, mucineus, helder-cellig of niet-gespecificeerd adenocarcinoom. Naar de mate van differentiatie werd onderscheid gemaakt in een goed, matig of slecht gedifferentieerd carcinoom. Hierbij werd een modificatie van de indeling volgens Broders gehanteerd.4

De bestraling werd uitgevoerd met megavolt-apparatuur (6-10 megavolt fotonen) via voor- en achtervelden. Slechts in één geval werd gebruik gemaakt van 60Co-?-straling. Het eerste deel van de bestraling bestond uit uitwendige bestraling van de gehele buikholte tot een dosis van 25 Gy. De lever ontving de volledige dosis, de dosis op de nieren werd beperkt tot 17,5 Gy met een afscherming in het achterveld. De dagelijkse dosis bedroeg 1,50 Gy. Iedere dag werd zowel voor- als achterveld bestraald, 5 maal per week. Het tweede deel bestond uit een extra dosis op het kleine bekken van 25 Gy, in dagelijkse fracties van 1,75 Gy. De ziektevrije overleving werd berekend volgens de actuariële methode van Kaplan-Meier.

RESULTATEN

Na een gemiddelde observatieperiode van 48 maanden bedroeg de actuarieel berekende ziektevrije 5-jaarsoverleving 75 (figuur 1). De meeste recidieven ontstonden in de buikholte. Het was vaak onmogelijk te bepalen of de recidivering in het kleine bekken of elders begon, bijv. in de buikholte of in retroperitoneale klieren. De volledigheid van de stagering bleek geen invloed op de recidiefvrije overleving te hebben (figuur 2). De 5-jaarsoverleving van volledig gestageerde patiënten was 71, van ‘onvolledig’ gestageerde patiënten 75 (p = 0,164). Bij verdere analyse bleek de volledigheid van de stagering geen invloed op de recidiefvrije overleving in diverse stadia en bij goed, matig of slecht gedifferentieerde tumoren uit te oefenen. Wel bleek de stadiumindeling volgens de FIGO van belang (figuur 3): in stadium Ia, Ib en IIa: 91 en in stadium Ic, IIb en IIc 56 (p < 0,002). Het viel op dat de recidiefvrije overleving in stadium Ic (54) overeenkwam met die in stadium IIb en IIc (58), terwijl in stadium Ia, Ib en IIa een statistisch significant betere overleving werd bereikt (91). Voor de verschillende histologische typen was de prognose gelijk (tabel 2). Aangezien patiënten met goed gedifferentieerde tumoren met stadium I en IIa buiten het bestek van dit onderzoek vielen, werd de invloed van de differentiatiegraad slechts bij patiënten in de overige stadia nagegaan. Hierbij werden geen significante verschillen gezien (figuur 4).

Tijdens de behandeling deden zich geen ernstige bijwerkingen voor. De meeste patiënten hadden tijdens de fase van de totale buikbestraling wel last van misselijkheid en periodes van braken, maar slechts bij 4 was het noodzakelijk de behandeling te onderbreken wegens maag-, darm- of beenmergtoxiciteit. Zes patiënten kregen 2-30 maanden na de behandeling ernstige darmklachten die leidden tot laparotomie: bij 5 bleek een dunne-darm- en bij 1 bleek een sigmoïdstenose te bestaan. Eén van de 6 patiënten overleed ten gevolge van uremie door de gevolgen van de bestraling. Alle 6 patiënten hadden een volledige stagering ondergaan. Bij de niet-volledig gestageerde patiënten werden geen ernstige late bijwerkingen gezien.

BESCHOUWING

Door ons werden 85 patiënten met een ovariumcarcinoom stadium I en II onderzocht die na verwijdering van uterus, adnexa en het omentum majus werden bestraald op de gehele buik. De ziektevrije 5-jaarsoverleving bedroeg 75. Dit resultaat komt overeen met de door Dembo et al. vermelde overlevingscijfers na totale buikbestraling.3 Er is een gunstiger ziektevrij overlevingspercentage behaald dan in oudere publikaties, waarbij in stadium I ongeveer 66 en in stadium II ongeveer 45 overlevingen werden vermeld.2 Gelijktijdig met ons onderzoek ontvingen in de Daniël den Hoed Kliniek in Rotterdam patiënten met een ovariumcarcinoom stadium I, II en III na operatie chemo- en radiotherapie.5

Hoewel de selectie van de patiënten en de gevolgde stagering niet volledig overeenkwamen, blijkt de ziektevrije overleving niet verschillend: 77 ziektevrije 4-jaarsoverleving. In dit onderzoek bestond de nabehandeling uit 3 kuren cytostatica (doxorubicine, cisplatine, cyclofosfamide en altretamine), gevolgd door bestraling van de hele buik met 20 Gy in 20 fracties zonder surdosage op het bekken. Hoewel de patiënten uit dit onderzoek en die uit ons onderzoek niet aselect zijn behandeld en een uitspraak over de relatieve effectiviteit van deze behandelingsschema's gevaarlijk is, lijkt de veel agressievere chemotherapie voorlopig geen duidelijke winst op te leveren boven een extra bestralingsdosis op het kleine bekken.

Bij analyse van prognostische factoren blijkt het stadium van de ziekte van belang: de ziektevrije 5-jaarsoverleving in stadium Ia, Ib en IIa steekt gunstig af bij die in stadium Ic, IIb en IIc. Bij alle patiënten in stadium Ic bevatte de ascites bij cytologisch onderzoek tumorcellen. Op grond hiervan was indeling samen met de patiënten in stadium IIb en IIc, als een groep met een grotere kans op microscopische tumorrest na de operatie dan patiënten in stadium Ia, Ib en IIa, redelijk. In sommige behandelingsprotocollen met bestraling worden patiënten in stadium IIb en IIc niet toegelaten wegens de grotere kans op metastasen in de bovenbuik.6 Uit gegevens van anderen blijkt echter dat de resultaten van totale buikbestraling ook in de stadia IIb en IIc uitstekend zijn, mits alle macroscopische tumorweefsel werd verwijderd.7

De differentiatiegraad van de tumor is een van de belangrijkste prognostische grootheden. Broders maakte een verdeling in 4 categorieën op grond van het percentage ongedifferentieerde tumorcellen.8 De tegenwoordig meest gehanteerde indeling gaat uit van 3 graden van differentiatie; goed, matig, of slecht.4 Aangezien patiënten met goed gedifferentieerde tumoren in stadium I en IIa buiten het kader van ons onderzoek vielen, konden wij de invloed van gradering slechts nagaan bij de overige stadia. In tegenstelling tot gegevens uit de literatuur,79 werd hierbij geen samenhang tussen differentiatiegraad en prognose aangetoond. Bij de histopathologische beoordeling viel op dat wij te maken hadden met een relatief vaak voorkomen van endometrioïde en mucineuze adenocarcinomen (respectievelijk 31 en 13). In onderzoek bij grotere aantallen patiënten blijken deze getallen voor alle stadia van het ovariumcarcinoom rond 9 en 7 te liggen.9 In overeenkomst met onze bevinding is een publikatie uit Zweden waarin het endometrioïde en het mucineuze adenocarcinoom vaker in de vroege stadia (I en II) werd aangetroffen.6

Bestraling van de buik of het bekken kan ernstige darmcomplicaties veroorzaken. Het risico wordt bepaald door de hoogte van de bestralingsdosis en de hoeveelheid darm in het bestralingsveld. Ook is er een aantal risicoverhogende factoren beschreven die samenhangen met de ziektegeschiedenis en de toestand van de patiënt. Zo bleek uit resultaten bij bestraling van het cervixcarcinoom dat een retroperitoneale klierdissectie aanleiding gaf tot een sterke toename van het aantal darmcomplicaties.1011 Zeer magere patiënten en degenen met verscheidene laparotomieën in de anamnese bleken eveneens een duidelijk verhoogd risico te hebben.12 Men veronderstelt dat het ontstaan van deze darmcomplicaties wordt bevorderd door verstoring van de bloedtoevoer van het betreffende darmgedeelte en door fixatie van darmlissen in het bestralingsveld. Het viel op dat bij onze patiënten de darmcomplicaties juist voorkwamen bij degenen die een retroperitoneale klierdissectie ondergingen vóór de bestraling en wel in 13 (6 van 45), terwijl bij de 39 overige patiënten geen problemen ontstonden.

Uiteindelijk was de ziektevrije overleving in beide groepen, volledig of onvolledig gestageerd, dezelfde, zodat naar onze mening conservatieve stagering de voorkeur geniet indien totale buikbestraling moet volgen. Daarbij komt dan nog dat de extra informatie die uit het verwijderen van deze klieren kan worden verkregen zeer gering is.13 Om zoveel mogelijk darmcomplicaties te voorkomen, worden dunne-darmfoto's gemaakt om de hoeveelheid dunne darm en de mobiliteit ervan in het kleine bekken te bepalen. Als de bevindingen ongunstig zijn, wordt de bestralingsdosis aangepast.

CONCLUSIE

Onze resultaten lijken de effectiviteit van totale buikbestraling bij het ovariumcarcinoom stadium I en II te bevestigen, hoewel wij ons realiseren dat het geen gerandomiseerd onderzoek betreft met een niet-nabehandelde controlegroep. Bij de intensief gestageerde groep zijn de darmcomplicaties zo veelvuldig dat speciale maatregelen ter preventie noodzakelijk zijn: aanpasen van de bestralingsdosis bij een grote hoeveelheid gefixeerde dunne-darmlissen in het kleine bekken en het achterwege laten van de uitgebreide chirurgische stagering van lymfklieren in het bekken.

Een deel van de resultaten is ook vermeld in het artikel 'Total abdominal irradiation in carcinoma of the ovary stage I and II' in Radiotherapy and Oncology 1988; 11: 305-10.

Literatuur

  1. Richardson GS, Scully RE, Nikrui N, Nelson Jr JH. Medicalprogress. Common epithelial cancer of the ovary. Part I. N Engl J Med 1985;312: 415-24.

  2. Kottmeier HK. Annual report on the results of treatment ingynecological cancer. International Federation of Gynecology and Obstetrics1979; 179: 1969-72.

  3. Dembo AJ, Bush RS, Beale FA, et al. Ovarian carcinoma:improved survival following abdominopelvic irradiation in patients with acompleted pelvic operation. Am J Obstet Gynecol 1979; 134: 793-800.

  4. Day TG, Gallagher HS, Rutledge FN. Epithelial carcinoma ofthe ovary: prognostic importance of histologic grade. Natl Cancer Inst Monogr1975; 42: 15.

  5. Burg MEL van der, Hoff AM, Subandono AJ, et al. A phase IIstudy of chemotherapy and radiotherapy as adjuvant therapy in patients withearly ovarian cancer. First Meeting of the International Gynecologic CancerSociety. Amsterdam: International Gynecologic Cancer Society, 1987:150.

  6. Einhorn N, Nilsson B, Sjovall K. Factors influencingsurvival in carcinoma of the ovary. Cancer 1985; 55: 2019-25.

  7. Dembo AJ, Bush RS, Brown TC. Clinico-pathologicalcorrelates in ovarian cancer. Bull Cancer (Paris) 1982; 69: 292-7.

  8. Broders AC. Carcinoma: Grading and practical application.Arch Pathol 1926; 2: 376.

  9. Malkasian LJ, Milton J, O'Brien PC, Greene MH.Prognostic significance of histologic classification and grading ofepithelial malignancies of the ovary. Am J Obstet Gynecol 1984; 149:274-84.

  10. El Senoussi MA, Fletcher GH, Borlase BC. Correlation ofradiation and surgical parameters in complications in the extended fieldtechnique for carcinoma of the cervix.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979; 5:927-34.

  11. Hamberger AD, Fletcher GH. Is surgical evaluation of theparaaortic nodes prior to irradiation of benift in carcinoma of the cervix.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982; 8: 151-3.

  12. Potish RA, Twiggs LB. A decision theory analysis ofradiotherapeutic and chemotherapeutic toxicity in the management of ovariancancer. Gynecol Oncol 1986; 21: 201-9.

  13. Young R, Decker D, Taylor Wharton J, et al. Staginglaparotomy in early ovarian cancer. JAMA 1983; 250:3072-6.