Osteosarcoom van het been; behandelingsresultaten na preoperatieve chemotherapie
Open

Onderzoek
25-03-1986
A. Postma, W.A. Kamps, H. Schraffordt Koops, R.P.H. Veth, L.N.H. Goëken, J.W. Oosterhuis en J.C. Akkerboom

Vijfentwintig patiënten met osteosarcoom in het been werden behandeld met preoperatieve chemotherapie, sparende chirurgie van de aangetaste extremiteit of amputatie, en postoperatieve chemotherapie. Van de 16 patiënten zonder initiële metastasen zijn 13 in leven zonder tekenen van ziekte 28-83 maanden na diagnose. Bij één patiënt werd 12 maanden na diagnose een solitaire longmetastase verwijderd. Van de 9 patiënten met metastasen bij diagnose bereikte één een langdurige ziektevrije overleving (follow-up 46 maanden). Pre-operatieve chemotherapie biedt de mogelijkheid tot gevoeligheidsbepaling van de tumor in vivo voor cytostatica en draagt bij aan een effectieve behandeling van occulte metastasen.

Inleiding

In het Academisch Ziekenhuis Groningen worden patiënten met osteosarcoom behandeld in een samenwerkingsverband van de afdelingen kinderoncologie, chirurgische oncologie, orthopedie, revalidatie en pathologische anatomie. Sinds 1978 wordt de behandeling uitgevoerd in navolging van Rosen et al., die vanaf 1973 verschillende protocollen van chemotherapie ontwikkelden, genaamd T4, T7, T10 en onlangs T12.1 Na preoperatieve chemotherapie wordt sparende chirurgie van een aangetaste arm of been of, indien dit niet mogelijk is, amputatie, gevolgd door postoperatieve chemotherapie. In dit artikel worden de patiënten besproken met een primaire tumor in het been.

PATIËNTEN EN METHODEN

Tussen 10 mei 1978 en 5 november 1983 werden 31 patiënten met een osteosarcoom van het been voor behandeling naar ons verwezen, 21 van het mannelijke en 10 van het vrouwelijke geslacht. Bij 3 van hen werd primair een amputatie dan wel exarticulatie verricht om de volgende redenen: bij 2 patiënten was aanvankelijk op grond van de biopsie een andere diagnose gesteld (fibrosarcoom resp. chondrosarcoom), de 3e patiënt weigerde aanvankelijk behandeling, maar stemde daarmee in nadat de tumor een extreem grote omvang had bereikt. Bij een 64-jarige patiënt was chemotherapie gecontraindiceerd vanwege een belaste cardiale anamnese. Bij 2 patiënten werd wegens de bij diagnose reeds aanwezige zeer uitgebreide longmetastasering afgezien van behandeling. De overige 25 patiënten kwamen in aanmerking voor preoperatieve chemotherapie; 16 (mediane leeftijd 16 4÷12 jaar) hadden bij diagnose geen aantoonbare metastasen, 9 (mediane leeftijd 14 7÷12 jaar) hadden bij diagnose long- en (of) botmetastasen.

De diagnostiek en de besluitvorming over de lokale chirurgische behandeling werden eerder uitgebreid in dit tijdschrift beschreven.2 De behandeling vóór operatie bestond uit wekelijkse toediening van 8-16 gm² methotrexaat, gevolgd door toediening van het antidotum leukovorin, ter voorkoming van de door deze hoge doses veroorzaakte zeer ernstige beenmergdepressie (‘leukovorin rescue’). Na 4 kuren methotrexaat werd in een biopt het effect van de behandeling op de primaire tumor beoordeeld naar analogie van de histologische gradering volgens Huvos.1 Een graad I- of II-effect werd beschouwd als onvoldoende en leidde tot verhoging van de dosis methotrexaat. De duur van de preoperatieve behandeling was mede afhankelijk van de tijd die de produktie van de eventuele op maat gemaakte endoprothese in beslag nam. Indien klinisch en (of) radiologisch progressie van de tumor optrad, werd de chemotherapie beëindigd. Vanaf 1 december 1981 werd het zg. T10-protocol volgens Rosen gevolgd, waarin de duur van de preoperatieve behandeling uniform is.1 De chemotherapie werd hervat vier weken na de amputatie of lokale resectie. De keuze van de cytostatische middelen werd mede bepaald door de histologische beoordeling van het resectiepreparaat. In principe vormde de aanwezigheid van metastasen bij diagnose geen contra-indicatie voor sparende chirurgie, op voorwaarde dat de metastasen röntgenologisch of histologisch in regressie gingen tijdens de preoperatieve chemotherapie.

Het klinische beloop werd beoordeeld met behulp van een thoraxfoto elke drie maanden alsmede botscintigrafie en computertomografie van de longen elke 6 maanden. Deze onderzoekingen werden voortgezet tot 2 jaar na beëindiging van de chemotherapie.

RESULTATEN

Patiënten zonder initiële metastasen.

Deze groep bestond uit 16 patiënten. De gegevens van leeftijd bij diagnose, lokalisatie, chirurgische behandeling, histologische reactie op preoperatieve chemotherapie en overleving zijn samengevat in tabel 1. Bij patiënt O werd 12 maanden na diagnose, kort na de beëindiging van de chemotherapie een longmetastase ontdekt, die via een thoracotomie werd verwijderd. Nadien zijn geen nieuwe metastasen meer aangetoond. Bij patiënt P ontstond tijdens preoperatieve chemotherapie na een aanvankelijke regressie plotseling sterke progressie van de primaire tumor. In afwachting van een definitieve endoprothese werd na resectie een tijdelijke reconstructie verricht. Kort hierna manifesteerde zich echter uitgebreide longmetastasering en de patiënt overleed 12 maanden na diagnose. Bij de patiënten A t.m. P waren de chirurgische sneevlakken vrij van tumorweefsel. Bij patiënt Q ontstond tijdens preoperatieve chemotherapie een ernstige beenmergdepressie en hij overleed als gevolg van een Gram-negatieve sepsis. Van de 16 patiënten zonder initiële metastasen zijn 14 in leven 21-84 maanden na diagnose met een mediane observatieduur van 54 maanden (figuur).

Patiënten met initiële metastasen.

De gegevens van deze 9 patiënten zijn samengevat in tabel 2. De patiënten met longmetastasen ondergingen thoracotomie na 1-5 maanden chemotherapie. Bij patiënt R toonden de verwijderde metastasen een goede reactie op de cytostatische behandeling (Huvos IV). Eén maand later werd een resectie van het distale deel van het femur uitgevoerd en een endoprothese ingebracht. Tijdens de follow-up-periode van 46 maanden na diagnose werden geen nieuwe metastasen gezien. Bij de overige 8 patiënten uit deze groep was de tumorreactie onvoldoende. Verdere behandeling, bestaande uit amputatie, herhaalde thoracotomieën, wijziging van chemotherapie en in enkele gevallen palliatieve longbestraling, mocht niet baten. Alle 8 patiënten overleden als gevolg van progressieve metastasen 4-20 maanden na diagnose (zie figuur).

Toxiciteit.

Bij vrijwel alle patiënten werden de gebruikelijke bijwerkingen waargenomen van combinatiechemotherapie, bestaande uit haaruitval, anorexie, mucositis, polyneuropathie en kortdurende reversibele beenmergdepressies. De preoperatieve chemotherapie werd eenmaal gecompliceerd door een ernstige, dodelijk verlopende beenmergdepressie en eenmaal door encefalopathie. De belangrijkste complicaties tijdens behandeling na operatie waren osteoporose bij 2 patiënten en nierfunctievermindering bij 2 anderen. Bij 3 patiënten met een endoprothese moest later wegens anisomelie een epifysiodese van het gezonde been worden uitgevoerd.

Functie.

Bij de patiënten met een endoprothese was de uiteindelijke functie sterk afhankelijk van het resterende spierweefsel, van de omvang en de bewegingsmogelijkheden van de prothese, en van een doeltreffende, direct na de operatie begonnen revalidatie. Een onderzoek naar de functionele resultaten van deze behandeling wordt elders gepubliceerd.3 Bij de geamputeerde patiënten wordt het resultaat van de revalidatie in hoge mate bepaald door de lengte van het resterende femur. Een korte stomp bemoeilijkt het gebruik van een prothese. In de eerste maanden na de amputatie zijn regelmatig technische aanpassingen van de prothese noodzakelijk als gevolg van atrofie van de overgebleven weke delen.

BESCHOUWING

De prognose van de patiënt met osteosarcoom blijkt in 1985 sterk verbeterd te zijn vergeleken met de 20 5-jaarsoverleving in het verleden. Deze verbetering kan zeker ten dele worden toegeschreven aan intensieve chemotherapie. Rosen et al. bereikten na toepassing van opeenvolgende behandelingsprotocollen T4, T6 en TIo, ziektevrije overleving van respectievelijk 45 van de patiënten na 3 jaar, 80 na 3 jaar en 90 na 18 maanden.4 De Duits-Oostenrijkse onderzoeken COSS-77 en COSS-80 toonden ziektevrije overlevingscijfers van respectievelijk 57 na 2 jaar en 78 na 1 jaar.56 In Europees verband werd een vergelijkend onderzoek uitgevoerd naar het effect van adjuvante chemotherapie, electieve longbestraling en een combinatie van beide; voor alle groepen was de ziektevrije overleving na 3 jaar ca. 40.7 Hoewel het aandeel van de chemotherapie in de verbeterde resultaten van de osteosarcoombehandeling tot voor kort door sommige auteurs in twijfel werd getrokken,89 bleek bij twee onlangs uitgevoerde prospectieve gerandomiseerde onderzoekingen dat chemotherapie na chirurgische behandeling statistisch significant betere resultaten geeft dan chirurgie alleen. De discussie over het nut van chemotherapie bij osteosarcoom lijkt hiermee achterhaald.1011 Preoperatieve chemotherapie, zoals toegepast in Rosens protocol12 en in het COSS-80-onderzoek,6 biedt de mogelijkheid tot gevoeligheidsbepaling van de tumor voor de gebruikte cytostatica in vivo. Bij gebleken geringe gevoeligheid worden andere, eventueel effectievere cytostatica gekozen. De resultaten die met behandeling volgens dit principe in het Academisch Ziekenhuis Groningen zijn bereikt bij patiënten zonder initiële metastasen benaderen die van Rosens T10-protocol en van het COSS-80-onderzoek. Een belangrijke factor voor de prognose bleek de aanwezigheid van metastasen bij diagnose. Slechts bij 1 van de 9 patiënten uit deze groep leidde de behandeling tot langdurige ziektevrije overleving.

Combinatie-chemotherapie is potentieel zeer toxisch. Nauwkeurige biochemische en hematologische controle is noodzakelijk om levenbedreigende intoxicatie te voorkomen. Bij het ouder worden neemt de tolerantie voor chemotherapie af. De enige patiënt die een zeer ernstige methotrexaat-intoxicatie kreeg was 59 jaar. In tegenstelling tot de toxiciteit op korte termijn lijken de late restverschijnselen niet reversibel te zijn. De encefalopathie die zich bij één patiënt na methotrexaat-behandeling manifesteerde, ging gepaard met diffuse stoornissen op het EEG, terwijl computertomografie van de hersenen een normaal beeld toonde. Het cognitief functioneren van deze patiënt is blijvend nadelig beïnvloed. Bij 2 patiënten zijn na behandeling met cisplatine nierfunctiestoornissen waargenomen. Bij beiden is de glomerulaire filtratiesnelheid tot ongeveer de helft verminderd en deze zal naar verwachting niet meer veranderen.13 Een periode van ernstige tubulaire functiestoornissen bij één van hen heeft zich geleidelijk hersteld.

De pathogenese van de osteoporose van het skelet, die bij de twee jongste patiënten optrad, is onduidelijk. Zowel de langdurige en herhaalde immobilisatie tijdens de behandeling als de toxiciteit van methotrexaat kan hierbij een rol spelen.14 Beide patiënten werden elders beschreven.15

Nu een toenemend aantal patiënten langdurig in leven blijft, moet de behandeling mede gericht zijn op een zo hoog mogelijke kwaliteit van leven. Voor patiënten met een (grotendeels) voltooide lengtegroei is sparende chirurgie van het been functioneel en kosmetisch te verkiezen boven een mutilerende amputatie of exarticulatie. Tot de voor optimale revalidatie benodigde grote inspanningen zijn patiënt en familie vaak goed te motiveren. Bij de beleidsbepaling voor de jonge patiënt met osteosarcoom is de nog te verwachten lengtegroei belangrijk wegens een later beenlengteverschil. Sparende chirurgie dient zorgvuldig te worden afgewogen tegen andere chirurgische methoden.16 Voor deze patiënten bestaat behoefte aan een uitwendig en onbloedig te verlengen endoprothese. Een dergelijke voorziening, die echter nog slechts in een experimenteel stadium verkeert, wordt ontwikkeld aan de Rijksuniversiteit Groningen in samenwerking met de Technische Hogeschool in Twente.

NASCHRIFT

Na 1 april 1985 hebben zich bij geen der patiënten (nieuwe) metastasen ontwikkeld.

Literatuur

  1. Rosen G, Marcove RC, Caparros B, Nirenberg A, Kosloff C.Huvos AG. Primary osteogenic sarcoma. The rationale for preoperativechemotherapy and delayed surgery. Cancer 1979; 43: 2163-77.

  2. Heeten GJ den, Nielsen HKL, Oldhoff J, et al. Lokaleresectie van osteosarcoom van het femur na chemotherapie gevolgd doorreconstructie met een endoprothese.Ned Tijdschr Geneeskd 1983; 127:1481-5.

  3. Goëken LNH, Oldhoff J, Schraffordt Koops H, et al.Femoral endoprosthesis and leg function. EORTC Monograph. New York: RavenPress. Ter perse.

  4. Rosen G, Marcove RC, Huvos AG, et al. Primary osteogenicsarcoma: eight-year experience with adjuvant chemotherapy. J Cancer Res ClinOncol 1983; 106 suppl: 55-67.

  5. Winkler K, Beron G, Schellong G, et al. KooperativeOsteosarkomstudie COSS-77: Ergebnisse nach über 4 Jahren. KlinPädiatr 1982; 194: 251-6.

  6. Winkler K, Beron G, Kotz R, et al. Adjuvant chemotherapyin osteosarcoma. Effects of cisplatinum, BCD and fibroblast interferon insequential combination with HD-MTX and adriamycin. Preliminary results of theCOSS 80 study. J Cancer Res Clin Oncol 1983; 106: suppl 1-8.

  7. Burgers JMV, Voûte PA, Glabbeke M van. Adjuvanttreatment for osteosarcoma of the limbs. Trial 20781 of the SIOP and theEORTC radiotherapychemotherapy group. Symposium ‘management’of soft tissue and bone sarcomas. Utrecht: 1984.

  8. Taylor W, Ivins JC, Dahlin DC, Edmonson JH, Pritchard DJ.Trends and viability in survival from osteosarcoma. Mayo Clin Proc 1978; 53:695-700.

  9. Souhani RL. What has adjuvant chemotherapy of osteosarcomaachieved? Discussion paper. J R Soc Med 1983; 76: 943-6.

  10. Eilber FR, Eckardt J. Adjuvant therapy for osteosarcoma:a randomised prospective trial. Proc ASCO 1985; 144 (C561).

  11. Link M, Goorin A, Miser A, et al. The role of adjuvantchemotherapy in the T of osteosarcoma of the extremity: preliminary resultsof the multi-institutional. Proc ASCO 1985: 237 (C924).

  12. Rosen G, Caparros B, Huvos AG, et al. Preoperativechemotherapy for osteogenic sarcoma. Cancer 1982; 49: 1221-30.

  13. Meyer S. Cis-platinum and the kidney. Renal functionduring treatment with cis-diammine-dichloroplatinum. Groningen, 1982.Proefschrift.

  14. Ragab AH, Frech R, Vietti TJ. Osteoporotic fracturessecondary to methotrexate therapy of acute leukemia in remission. Cancer1970; 25: 580-5.

  15. Veth RPH, Graaf SSN de, Heeten GH den, Hoekstra HJ,Schraffordt Koops H, Nielsen HKL. Epiphyseal fractures in children, treatedwith chemotherapy, tumorresection and endoprosthesis. J Surg Oncol 1984; 26:40-6.

  16. Eijken JW van der, Voûte PA, Slangen-SchotermansNR. De behandeling van osteosarcoom van het distale femur door middel vanrotatieplastiek van het onderbeen.Ned Tijdschr Geneeskd 1984; 128:1267-72.