Orale glucoseverlagende medicatie als monotherapie bij zwangerschapsdiabetes: omstreden

De behandeling van zwangerschapsdiabetes is omstreden. Recent is een omvangrijk gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd naar het effect van monotherapie met metformine.1 Deze studie heeft de discussie over de behandeling van zwangerschapsdiabetes weer aangejaagd. Aan dit onderzoek kleven problemen, die ik in dit artikel bespreek.

Daarnaast is het van belang ook de resultaten van een eerdere grote studie te betrekken, waarin het effect van glibenclamide werd onderzocht.2 Er zijn ook nog twee kleine studies verschenen, maar die leveren geen belangrijke bijdrage aan de discussie door de verscheidenheid aan inclusiecriteria en de keuze voor en de definitie van de uitkomsten. Maar vooral de beperkte grootte van de patiëntenpopulatie is van belang.3,4

Zwangerschapsdiabetes

Zwangerschapsdiabetes (diabetes gravidarum) wordt gedefinieerd als elke vorm van hyperglykemie dan wel glucose-intolerantie die voor het eerst ontdekt wordt tijdens een zwangerschap.5 Onbehandelde zwangerschapsdiabetes gaat gepaard met een verhoogde kans op maternale morbiditeit (pre-eclampsie, premature geboorte, polyhydramnion en de noodzaak van een sectio caesarea) en foetale morbiditeit (versnelde foetale groei, prematuriteit, neonatale hypoglykemie en macrosomie).6

De huidige behandeling van zwangerschapsdiabetes bestaat uit een dieetadvies en, bij het niet bereiken van de glucosestreefwaarden, insulinebehandeling.6 Eerder onderzoek heeft laten zien dat de beste insulinebehandeling bestaat uit preprandiale kortwerkende insuline en zo nodig langwerkende insuline vóór de nacht. Daarbij laat men de dosis van de preprandiale insuline afhangen van de postprandiale glucosewaarden.7 Een essentieel onderdeel van de behandeling is zelfmeting van de bloedglucosewaarden, onafhankelijk van de vorm van therapie.

Insuline passeert de placenta niet. Ook glibenclamide passeert de placenta waarschijnlijk nauwelijks, maar andere sulfonylureumderivaten wel, evenals metformine.8

Het recente metformineonderzoek

In de recente metforminestudie is het effect onderzocht van metformine in de tweede helft van de zwangerschap op maternale, foetale en neonatale uitkomstparameters bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes bij een eenlingzwangerschap.1 De studie werd uitgevoerd in Nieuw-Zeeland en Australië. Zwangerschapsdiabetes komt veel voor in Nieuw-Zeeland, met name bij Maori-vrouwen, aboriginals en Polynesische vrouwen, bij wie de hoge prevalentie van forse obesitas een rol speelt.

Patiënten werden gerandomiseerd voor behandelingen met metformine of insuline. De studie was ontworpen om aan te tonen dat met het gebruik van metformine de incidentie van neonatale complicaties minder dan 10% hoger was dan bij behandeling met insuline.

Er was geen verschil in neonatale uitkomsten tussen de twee behandelgroepen. Dit roept de vraag op of monotherapie met metformine een alternatief voor insuline vormt. Van de patiënten die werden ingesteld op metformine moest bovendien uiteindelijk maar liefst 46,3% alsnog met insuline behandeld worden, omdat de glucosestreefwaarden niet gehaald werden. De begindosis metformine was 500 mg 1 dd of 2 dd en werd opgehoogd tot maximaal 2500 mg per dag op basis van de plasmaglucosewaarden. Veel patiënten hadden de maximale dosis nodig.

Maar er zijn meer problemen.

Problemen met opzet en uitvoering van de studie

Ten eerste wordt in dit onderzoek niet vermeld of de patiënten via screening of via diagnostiek gedetecteerd zijn. De prognose kan in beide groepen verschillend zijn. Bij screening worden vrouwen onderzocht op een verhoogd risico op zwangerschapsdiabetes op het moment dat zij daar geen tekenen van vertonen, terwijl bij diagnostiek onderzoek wordt verricht bij vrouwen van wie men vermoedt dat ze zwangerschapsdiabetes hebben, zoals bij foetale macrosomie of polyhydramnion. In Nederland noch daarbuiten bestaat er consensus of en, zo ja, welke zwangere vrouwen gescreend zouden moeten worden (zie de richtlijn op www.internisten.nl).9 Een positieve uitkomst van screening wordt gevolgd door een diagnostische test.

Dit betekent dat goed in het oog gehouden moet worden of het om patiënten gaat die bij screening gevonden zijn of om patiënten bij wie primair diagnostiek is gedaan. Een al wat oudere studie uit de jaren negentig van de vorige eeuw laat zien dat juist indien de foetus groot is - dit gaat samen met een grotere kans op een relatieve placenta-insufficiëntie - metformine misschien meer kans geeft op foetale nood en sterfte.10 Het is daarom verstandig voorzichtig met metformine te zijn bij dergelijke patiënten.

Ten tweede mochten in het metformineonderzoek de glucosestreefwaarden én de details van de behandeling met insuline per deelnemende kliniek verschillen. Daardoor was de behandeling in de controlearm niet eensluidend.

Deze eerste twee problemen vallen onder de interne validiteit van de studie. Voor deze potentiële confounders vond echter geen correctie plaats.

Ten derde werd in het onderzoek geen rekening gehouden met de foetale grootte. In de klinische praktijk gebeurt dat echter wél. De foetale grootte kan namelijk een rol spelen bij de beslissing om een insulinebehandeling te starten. In de jaren negentig van de vorige eeuw zijn gerandomiseerde studies verschenen die lieten zien dat de grootte van de foetus een belangrijke overweging kan zijn bij het wel of niet medicamenteus behandelen van de afwijkende glucosewaarden.11,12 In de praktijk betekent dit dat men bij een foetale grootte beneden het 50e-70e percentiel kan wachten en alleen ingrijpt bij een forse toename, terwijl bij een foetaal gewicht boven het 70e percentiel behandeling zonder meer gegeven kan worden.

Behandeling bij een lager percentiel is de verklaring voor het toenemen van het aantal ‘small for gestational age’-kinderen dat in het verleden werd gezien bij intensieve behandeling.13 In de eerste methodologische publicatie van de onderzoeksgroep werd al gemeld dat de foetale grootte niet bij de behandelingskeuze werd betrokken om verschillen tussen de beide armen van het onderzoek te voorkomen. Dit is methodologisch wel valide, maar het strookt niet met de gebruikelijke behandeling, wat implementatie van de resultaten bemoeilijkt.

Problemen met de toepasbaarheid van de resultaten

In het metformineonderzoek was sprake van selectieve inclusie. In Nieuw-Zeeland zijn de meeste patiënten met zwangerschapsdiabetes van Maorische of Polynesische origine.14,15 Maar in de huidige studie was de etnische verdeling anders, met een veel lager percentage Maorische en Polynesische vrouwen. Het relatief kleine aantal vrouwen met deze etnische achtergrond had veruit de hoogste BMI, welke risicofactor ook gerelateerd is aan een andere zwangerschapscomplicaties, zoals pre-eclampsie. Deze selectie vermindert de externe validiteit van de studie.

Het bleek ook dat patiënten bij wie alsnog behandeling met insuline nodig was, gekenmerkt werden door een hogere BMI op het moment dat de diabetes werd gevonden, en vaker van Polynesische of Maorische oorsprong waren.

Het probleem van de selectieve inclusie is bijvoorbeeld dat bij een representatievere groep deelnemers het aantal patiënten dat toch met insuline behandeld moet worden hoger geweest zou zijn. Omgekeerd kan het ook zijn dat het percentage in andere populaties misschien wel lager zou kunnen zijn.

Andere problemen

Metformine is niet geregistreerd voor gebruik in de zwangerschap; gebruik in de zwangerschap is dus per definitie ‘off-label’. (Bij off-labelgebruik wordt een medicijn voorgeschreven voor de behandeling van een ziekte of klacht waarvoor het niet is geregistreerd.) Off-labeltoepassing moet als zodanig met de zwangere vrouw besproken worden. Teratogeniteit bij metformine is niet aangetoond.

Tenslotte is het niet duidelijk of blootstelling van de foetus aan metformine negatieve effecten op de langere termijn voor het kind kan hebben, zoals ook gememoreerd in het bij de studie gepubliceerde redactionele commentaar.16

Glibenclamideonderzoek

Bij zwangerschapsdiabetes is de β-cel niet in staat adequaat te reageren op de verhoogde vraag naar insuline. Glibenclamide stimuleert de insulinesecretie. Bij vrouwen met een bij screening ontdekte zwangerschapsdiabetes gaf glibenclamide een vergelijkbare maternale, foetale en neonatale uitkomst als insulinebehandeling, zo bleek in 2000 uit een gerandomiseerde studie bij 404 vrouwen in Texas met een eenlingzwangerschap.2 Bij gebruik van glibenclamide moest bij 4% van de patiënten de behandeling met glibenclamide overgezet worden op die met insuline.

Ook bij deze studie zijn kanttekeningen te plaatsen: ook hier was onduidelijk of de patiënten door screening of door diagnostiek waren ontdekt, speelde de foetale grootte geen rol, was het glibenclamidegebruik in de zwangerschap off-label en waren de langetermijneffecten onbekend. In hoeverre de samenstelling van de onderzochte groep die van de normale groep vrouwen met zwangerschapsdiabetes weerspiegelt, is niet bekend. In deze studie werden vrouwen met een nuchtere glucoseconcentratie > 5,3 mmol/l bij de diagnostische orale glucosetolerantietest meteen gerandomiseerd voor de studie, zonder voorafgaand dieetadvies, hetgeen zeker in Nederland ongebruikelijk is. Dit is een probleem met de externe validiteit. In de metforminestudie werden alleen patiënten gerandomiseerd die een insuline-indicatie na de dieetfase hadden. In de glibenclamidestudie werden patiënten vanaf de 11e week van de zwangerschap geïncludeerd, hetgeen veel vroeger was dan in de metforminestudie, namelijk vanaf de 20e week.

Dit onderzoek is nog niet herhaald. Ook in de Verenigde Staten zijn metformine en glibenclamide in de zwangerschap off-label en deze middelen worden niet actief gepromoot als eerste keus bij de behandeling van zwangerschapsdiabetes.

Conclusie

De resultaten van de metforminestudie geven geen aanleiding om de huidige behandelingsstrategie voor patiënten met zwangerschapsdiabetes te veranderen. Daarvoor is er te veel onduidelijkheid over de samenstelling van de patiëntengroep, over de behandeling en over de uitkomsten. De behandeling van zwangerschapsdiabetes hoort vanwege obstetrische en endocriene factoren in de 2e lijn plaats te vinden. Wel is er voldoende reden voor verder gerandomiseerd onderzoek naar de optimale geïndividualiseerde behandeling van vrouwen met zwangerschapsdiabetes. In specifieke gevallen is het gebruik van metformine of glibenclamide onder specialistische begeleiding een optie.