Orale behandeling van onychomycose van de teennagels; vergelijking van kosteneffectiviteit van griseofulvine, itraconazol, ketoconazol en terbinafine
Open

Onderzoek
25-11-1994
W. Bergman en F.F.H. Rutten

Doel.

Bepaling van de meest kosteneffectieve orale behandeling voor onychomycose van de teennagel in de Nederlandse situatie, met als geneesmiddelen griseofulvine, itraconazol, ketoconazol en terbinafine.

Opzet.

Kostprijsberekening op grond van de resultaten van een gepubliceerde metanalyse.

Plaats.

Nederland.

Methode.

Gepubliceerde effectiviteit en bijwerkingen van behandeling met griseofulvine, itraconazol, ketoconazol of terbinafine werden in verband gebracht met Nederlandse kostprijzen.

Resultaten.

Itraconazol en terbinafine boden een gelijke kans op succesvolle behandeling, zij het dat bij itraconazol vaker herhaalbehandeling nodig was. Gemiddeld waren de kosten van een behandelingstraject met itraconazol ruim 1,5 maal zo groot als van een traject met terbinafine. Griseofulvine was het goedkoopst, maar bij dit middel was voor een succesvol resultaat het langste traject nodig.

Conclusie.

Wanneer onychomycose daadwerkelijk mycologisch is vastgesteld en nadat zo mogelijk maatregelen zijn genomen om een herinfectie te voorkomen, is een behandeling met terbinafine het meest kosteneffectief. Het blijft echter de vraag of deze medicamenteuze behandeling is aangewezen voor een hoofdzakelijk kosmetisch probleem.

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 2340, 2343 en 2350.

INLEIDING

Tot voor kort was het slechts in beperkte mate mogelijk met griseofulvine mycosen van de nagels te behandelen; daarbij was de duur van die behandeling langer dan 1 jaar. Met de komst van ketoconazol en itraconazol (niet geregistreerd in Nederland voor behandeling van nagelmycosen) en later terbinafine werd de behandeling voor een hoog percentage van de gevallen succesvol en tevens ook veel korter. Na berichten in de media waarin werd verklaard dat ‘de kalknagel’ tot het verleden behoorde, nam de vraag naar behandeling van soms reeds decennia bestaande onychomycosen sterk toe. Terwijl iedereen in het griseofulvinetijdperk van mening was dat onychomycose voornamelijk een kosmetisch probleem was, wordt de aandoening nu beschouwd als een afwijking, die behandeld dient te worden.

Schimmelinfecties van de nagels komen relatief veel voor: men veronderstelt dat 5 van de populatie schimmelnagels heeft, hetgeen neerkomt op circa 750.000 Nederlanders. Van de 10 onychomycosen betreffen er 9 de teennagels. Nieboer et al. konden aantonen dat bij 440 industriële arbeiders de totale prevalentie van dermatofyten 38,8 was, waarbij het in 18,8 van de gevallen om onychomycose ging; dat is 7,3 van de onderzoekspopulatie.1 Verreweg de meeste nagelinfecties worden tegenwoordig veroorzaakt door Trichophyton rubrum, terwijl deze 30 jaar geleden veelal werden veroorzaakt door T. mentagrophytes.2-4 Dermatofyten infecteren dood huidmateriaal (keratine), zoals de buitenste hoornlaag van de epidermis, haren en nagels. Het blijkt in de praktijk bijna altijd mogelijk om dermatomycosen te behandelen met lokale antimycotica; orale antimycotica zijn echter vereist bij nagelmycosen en bij de zeldzame animale schimmelinfecties van de haren.

Omdat mogelijk 750.000 Nederlanders behandeling van hun schimmelnagels wensen, is het interessant een kosteneffectiviteitsanalyse uit te voeren voor de 3 nieuwe orale antimycotica in relatie tot griseofulvine. In een recent onderzoek hebben Arikian et al. de kosteneffectiviteit van orale behandelingen voor onychomycosis geanalyseerd.5 Wij hebben de situatie voor Nederland onder de loep genomen.

METHODE

De kosteneffectiviteitsanalyse betrof een vergelijking van orale toediening van griseofulvine, itraconazol, ketoconazol en terbinafine. De analyse werd beperkt tot de onychomycosen van de teennagels, omdat naar onze mening de metanalyse van Arikian et al. onvoldoende gegevens bood om de conclusies uit te breiden tot onychomycosen van de vingernagels. Wat betreft de kostenkant werd aandacht geschonken aan de kosten van medicatie, artsconsulten, diagnostiek en van de gevolgen van complicaties. Voor de effectiviteitsgegevens werd de genoemde metanalyse gebruikt, die was gebaseerd op de resultaten van 13 onderzoeken.5 De behandelingskosten die de verschillende medicatieregimes met zich zouden brengen werden berekend, inclusief de kosten samenhangend met de behandeling van eventuele bijwerkingen; ook werd de effectiviteit van de medicatieregimes globaal aangeduid, dit alles toegespitst op de Nederlandse situatie.

Kosten.

Bij de berekening van de kosten van het behandelingstraject van onychomycosis van de teennagels werd uitgegaan van het schema in de figuur. In het onderzoek werd verondersteld dat een initiële behandeling met elk van de genoemde geneesmiddelen mogelijk was en dat terbinafine het geneesmiddel van eerste keuze was wanneer de initiële therapie met een van de andere 3 middelen geen succes had. Als begonnen werd met de toediening van terbinafine en de initiële behandeling geen succes had, werd in het model itraconazol gegeven als vervolgbehandeling. De kosten werden gebaseerd op het prijsniveau van 1993.

Effectiviteit.

Vervolgens werden de resultaten van de metanalyse gebruikt om aan de gebeurtenissen binnen de rechthoeken in de figuur kansen te verbinden. Voor deze metanalyse hebben Arikian et al.5 de Velanovich-methode gebruikt,6 teneinde uit de 13 open onderzoeken naar de behandeling van onychomycosis van de teennagels informatie te verwerven over de kans op succesvolle behandeling. Bij de Velanovich-methode wordt niet alleen rekening gehouden met de variantie in uitkomsten tussen de verschillende onderzoeken, maar wordt ook informatie over de betrouwbaarheid van de resultaten van de afzonderlijke onderzoeken in de metanalyse betrokken. De methode kan tevens worden gebruikt om data samen te vatten van onderzoeken die geen controlegroep bevatten of van een enkel onderdeel binnen een onderzoek. Succesvolle behandeling werd gedefinieerd als complete mycologische genezing plus complete of bijna complete klinische genezing. In tabel 1 staan de 13 onderzoeken vermeld, alsmede het aantal patiënten en het succespercentage van de beschouwde behandeling.

Uit de metanalyse blijkt dat terbinafine de meest succesvolle en griseofulvine de minst succesvolle behandeling is. Voor de bepaling van neveneffecten en complicaties hebben Arikian et al. nog andere artikelen geraadpleegd, hetgeen leidde tot een lijst met neveneffecten van behandeling en gerelateerde kansen (tabel 2).20 Wat betreft de kans op herinfectie werden enkele lange-termijnonderzoeken naar griseofulvine,7 en ketoconazol beschouwd.11 Met behulp van deze gegevens werd vervolgens voor elk geneesmiddel een behandelingstraject zoals in de figuur vastgesteld, met de daarbij behorende kansen.

Kosten per zorgactiviteit en per bijwerking.

De volgende stap in de kosteneffectiviteitsanalyse bestond uit het bepalen van de kosten van elke activiteit weergegeven in de figuur. Bij de bepaling van de kosten van medicatie werd rekening gehouden met de lengte van de therapie en de voorgeschreven dosis per dag. Daarbovenop kwamen de kosten van bezoeken aan de huisarts en de specialist. Wat betreft de diagnostiek werd, afhankelijk van het geneesmiddel, rekening gehouden met de kosten van enkele laboratoriumtests, zoals bepaling van bloedbeeld, lever- en nierfunctiewaarden en mycologisch onderzoek. Deze kosten zijn praktisch gelijk voor de 4 geneesmiddelen. Ten slotte werden behandelingsprotocollen gedefinieerd voor de in tabel 2 gepresenteerde bijwerkingen en werden vervolgens de kosten van deze protocollen bepaald. De totale kosten van één behandeling per geneesmiddelregime (inclusief de kosten van bijwerkingen vermenigvuldigd met de kans hierop) staan vermeld in tabel 3. Bij deze berekeningen werd afgezien van disconteren.

RESULTATEN

In tabel 4 worden de kansen gegeven op de trajecten van achtereenvolgende behandelingen, met hun kans op succes per geneesmiddelregime uit de genoemde metanalyse.5 De aanduidingen in de eerste kolom verwijzen naar gelijke aanduidingen in de figuur. De kansen weergegeven in de tabellen 2 en 4 konden in verband worden gebracht met de kostenbedragen in tabel 3. Dit leverde een kostenplaatje per behandelingstraject op, zoals eveneens weergegeven in tabel 4.

Een behandelingstraject met griseofulvine als eerste geneesmiddel was het het goedkoopst, gevolgd door een met terbinafine en een met ketoconazol, en een traject met itraconazol was het duurst (1,59 maal dat van terbinafine).

De kans op succes was het grootst bij het traject met terbinafine als geneesmiddel van eerste keus (zie tabel 4). Alleen het itraconazoltraject gaf een vergelijkbare kans op succes als het terbinafinetraject, maar was ruim anderhalf maal zo kostbaar als het totale behandelingstraject wordt beschouwd.

BESCHOUWING

Wanneer de kosten van het geneesmiddel, het succespercentage, de kans op en de kosten van bijwerkingen gecombineerd in beschouwing worden genomen, mag op grond van het voor de Nederlandse situatie bewerkte onderzoek van Arikian et al.5 geconcludeerd worden dat, als men dat wil, een teennagelmycose het best behandeld kan worden met terbinafine. De gecombineerde kosten van een volledig behandelingstraject met terbinafine liggen in dezelfde orde van grootte als die van het traject met het weinig succesvolle griseofulvine.

In deze analyse werd niet de zeer recentelijk beschreven pulstherapie voor itraconazol in beschouwing genomen, waarbij slechts de helft van de gebruikelijke totale dosering wordt toegepast.21 Tevens werd de berekening gebaseerd op het prijsniveau van 1993; de relatieve prijzen zijn in 1994 enigszins gewijzigd door een naar verhouding grotere prijsverlaging bij terbinafine.

Wij laten ons er niet over uit of het gewenst zou zijn dat de 750.000 Nederlanders met onychomycose deze behandeling ook echt krijgen – dit zou trouwens tot een zeer aanzienlijke kostenverhoging van onze gezondheidszorg leiden. Het is in vele gevallen goed mogelijk door de behandeling bij podotherapeut of pedicure de klachten van onycholysis, van hyperkeratose en van onychogryposis weg te nemen. In veel gevallen is de klacht van de patiënt uitsluitend van kosmetische aard: een doffe, ruwe nagel met geelgroene verkleuring. Kosmetische maatregelen met nagellak en kunstnagels zijn eveneens mogelijk.

Het onderzoek van Arikian en eigenlijk ook alle in de metanalyse opgenomen onderzoeken geven geen informatie over de herinfectiekans op een termijn langer dan 4 jaar. Het is zeer wel denkbaar dat een deel van de 750.000 Nederlanders meerdere keren gedurende hun leven een behandeling nodig zal hebben. De klinische ervaring dat dermatomycosen zeer frequent recidiveren, geeft reden om dit aan te nemen. Er lijkt een zekere genetische aanleg nodig te zijn voor het acquireren van een mycose.22 Bovendien worden gezonde nagels maar zelden geïnfecteerd door schimmels; er zijn bijna altijd predisponerende factoren aanwijsbaar, zoals arteriële of veneuze insufficiëntie, lymfoedeem of herhaaldelijke microtraumata bij sport en slecht passend schoeisel.23 Ook deze factoren maken het op termijn recidiveren van een onychomycose na therapie aannemelijk. Na behandeling van onychomycosen is het daarom zinvol maatregelen te nemen om herinfectie te voorkomen. Miconazol-strooipoeder na het wassen (en goed afdrogen) van de voeten is één mogelijkheid. Een andere mogelijkheid is aanpassing van het schoeisel en correctie van orthopedische afwijkingen van de tenen.

Een ander niet in het onderzoek betrokken kostenverhogend aspect is het behandelen van ‘een kalknagel’ zonder eerst mycologisch onderzoek te verrichten. Bij circa 60 van de patiënten met nagelafwijkingen aan de vingers en bijna 45 van de patiënten met nagelafwijkingen aan de tenen werd in een onderzoek op de polikliniek Huidziekten van het Academisch Ziekenhuis te Leiden een infectie met een dermatofyt of gist uitgesloten, ondanks dat op klinische gronden de mogelijkheid van een onychomycose werd overwogen.24 Bij vermoeden van onychomycose is mycologisch onderzoek onontbeerlijk.

CONCLUSIE

Onychomycose van de teennagels kan het best behandeld worden met terbinafine, nadat de onychomycose daadwerkelijk mycologisch is vastgesteld en nadat zo mogelijk maatregelen zijn genomen om een herinfectie te voorkomen.

Literatuur

  1. Nieboer C, Wikler JR, Brijns H. The incidence of tineapedis in industrial workers using common shower rooms. Br J Dermatol1987;117:794-5.

  2. Evans EGV. Nail dermatophytosis: the nature and scale ofthe problem. J Derm Treat 1990;17:47-9.

  3. Staats CGC. Dermatofyten-onderzoek over de afgelopen 30jaar. Ned Tijdschr Geneeskd1993;137:1480.

  4. Tan CS, Wintermans RGF, Hoog GS de, Engel HWB, IJzermanEPF. Verschuivingen in het soortenspectrum van mycose in Nederland 1970-1990.Ned Tijdschr Geneeskd1992;136:631-7.

  5. Arikian SR, Einarson TR, Kobelt-Nguyen G, Schubert F. Amultinational pharmacoeconomic analysis of oral therapies for onychomycosis.Br J Dermatol 1994;130 Suppl 43:35-44.

  6. Velanovich V. Meta-analysis for combining Bayesianprobabilities. Med Hypotheses 1991;35:192-5.

  7. Davies RR, Everall JD, Hamilton E. Mycological andclinical evaluation of griseofulvin for chronic onychomycosis. BMJ1967;3:464-8.

  8. Goldfarb U, Sulzberger MB. Experiences in 137 patientstreated with oral griseofulvin. Arch Dermatol 1960;81:859-62.

  9. Hay RJ, Clayton YM, Griffiths WAD, Dowd PM. A comparativedouble blind study of ketoconazole and griseofulvin in dermatophytosis. Br JDermatol 1985;12:691-6.

  10. Kaminsky A. Comparative effects of griseofulvin ononychomycosis and on psoriasis unguium. Arch Dermatol1960;81:838-40.

  11. Svejgaard E. Oral ketoconazole as an alternative togriseofulvin in recalcitrant dermatophyte infections and onychomycosis. ActaDerm Venereol 1985;65:143-9.

  12. Willemsen M, Doncker P de, Willems J, Woestenborghs R,Velde V van de, Heykants J, et al. Posttreatment itraconazole levels in thenail. New implications for treatment of onychomycosis. J Am Acad Dermatol1992;26(5 Pt 1):731-5.

  13. Hay RJ, Clayton YM, Moore MK, Midgely G. An evaluation ofitraconazole in the management of onychomycosis. Br J Dermatol1988;119:359-66.

  14. Robertson MH, Hanifin JM, Parker F. Oral therapy withketoconazole for dermatophyte infections unresponsive to griseofuivin. RevInfect Dis 1980;2:578-81.

  15. Galimberti R, Negroni R, Iglesia de Elias Costa MRI,Casala AM. The activity of ketoconazole in the treatment of onychomycosis.Rev Infect Dis 1980;2:596-8.

  16. Baudraz-Rosselet F, Rakosi T, Wili PB, Kenzelmann R.Treatment of onychomycosis with terbinafine. Br J Dermatol 1992;126 Suppl39:40-6.

  17. Goodfield MJD, Andrew L, Evans EGV. Short term treatmentof dermatophyte onychomycosis with terbinafine. BMJ1992;304:1151-4.

  18. Rakosi T. Terbinafine and onychomycosis. Dermatologica1990; 181:74.

  19. Schroeff JG van der, Cirkel PK, Crijns MB, Dijk TJ van,Govaert FJ, Groeneweg DA, et al. A randomized treatment duration-findingstudy of terbinafine in onychomycosis. Br J Dermatol 1992;126 Suppl39:36-9.

  20. Arikian SR, Einarson TR, Schubert F. Pharmacoeconomicanalysis of oral therapies for onychomycosis of the fingernail and toenail.Secaucus: Health Economics Research, 1993.

  21. Roseeuw D, Doncker P de. New therapeutic concepts for thetreatment of onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1993;2 Suppl1:S34-S38.

  22. Zaias N. Onychomycosis. Dermatol Clin1985;3:445-60.

  23. Haneke E. Fungal infections of the nailreview. Semin Dermatol 1991;10:41-53.

  24. Staats CCG, Korstanje MJ. Fungi die onychomycosisveroorzaken in Nederland. NedTijdschr Geneeskd 1994;138:2340-3.