Opsoclonus-myoclonussyndroom
Open

Casuïstiek
28-01-2005
C. de Brabander, J.I. Hoff, C.C. Tijssen, G.J. Lammers en J.J.G.M. Verschuuren

Bij 9 patiënten, 2 mannen en 7 vrouwen, in leeftijd variërend van 34-65 jaar, werd opsoclonus-myoclonussyndroom (OMS) vastgesteld. Bij 2 wezen de bevindingen op een postinfectieuze vorm, bij 3 was er een maligniteit, bij 1 was er een verband met het gebruik van medicamenten en bij 3 was de oorzaak onbekend. OMS is een zeldzame neurologische aandoening met als symptomen snelle, ongewilde gesaccadeerde bewegingen van de ogen (opsoclonus) en plotse, ongewilde contracties van spieren (myoclonus). OMS hangt samen met infecties, maligniteiten, intoxicaties en metabole aandoeningen. Bij 50 van de patiënten kan geen onderliggende oorzaak worden gevonden. Er zijn aanwijzingen voor een stoornis in de hersenstam en cerebellaire banen, en in veel gevallen lijkt er sprake te zijn van een (auto-)immuunproces. Als de klinische diagnose wordt gesteld, dient men te zoeken naar een onderliggende maligniteit. De prognose van idiopathische en postinfectieuze OMS is in het algemeen goed en de behandeling voornamelijk symptomatisch.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:201-4

Inleiding

Het opsoclonus-myoclonussyndroom (OMS) wordt beschouwd als een zeldzame neurologische aandoening. In ongeveer drie jaar tijd zagen wij 9 patiënten in Leiden en Tilburg, met verschillende onderliggende oorzaken voor deze aandoening. In dit artikel beschrijven wij mogelijke oorzaken, diagnostiek en behandeling van deze aandoening.

OMS wordt gekenmerkt door repetitieve, ongewilde, aritmische, geconjugeerde, snelle bewegingen van de ogen (saccaden) in alle blikrichtingen zonder intersaccadische intervallen (opsoclonus) en het optreden van plotse, ongewilde, aritmische contracties van spieren of spiergroepen, leidend tot een beweging (myoclonus). Het syndroom houdt voornamelijk verband met neoplasmata, infecties en incidenteel met intoxicaties en metabole stoornissen, maar bij ongeveer 50 van de patiënten kan geen onderliggende oorzaak worden gevonden.1 2

ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een 46-jarige vrouw, presenteerde zich op de Spoedeisende Hulp met klachten van schokken en trillen van het lichaam. Zij vertelde een maand tevoren ziek te zijn geweest met klachten van koorts, hoesten en benauwdheid. Daarvan leek zij wat hersteld te zijn, maar vervolgens werd zij misselijk, waarbij zij overgaf, en twee dagen later begon zij te trillen. Aanvankelijk trilde zij alleen met de linker hand, dit breidde zich in enkele dagen uit tot schokkerige bewegingen over het gehele lichaam. Bij emoties namen de klachten toe, alsmede bij beweging (lopen) en gerichte handelingen. Door de schokken kon zij inmiddels nauwelijks meer stilzitten of lopen.

Neurologisch onderzoek toonde spontane, snelle, saccadische, geconjugeerde bewegingen van de ogen, een trillende stem en gegeneraliseerde myoklonieën, die fors toenamen bij bewegen. De coördinatieproeven verliepen atactisch. De reflexen waren symmetrisch levendig met niet-afwijkende voetzoolreflexen. De diagnose ‘opsoclonus-myoclonussyndroom’ werd gesteld. Routinebloedonderzoek toonde geen afwijkingen en er waren geen paraneoplastische antistoffen aantoonbaar. Bij MRI waren de hersenen niet-afwijkend. Bij liquoronderzoek was er een pleiocytose van 168 cellen per 3 ?l zonder segmentkernige cellen of erytrocyten en met een niet-afwijkende hoeveelheid eiwit en glucose. Isoëlektrisch-focusseringonderzoek liet geen oligoklonale banden in de liquor zien. Bij virologisch onderzoek van de liquor was er bij herhaling een positieve uitslag van de PCR op Epstein-Barr-virus (EBV) met een virushoeveelheid van 17.000 kopieën/ml en in het serum was de PCR-uitslag eveneens positief. Aanvullend radiologisch onderzoek (CT van de thorax, echografie van het abdomen en mammografie) bracht geen afwijkingen aan het licht. Patiënte werd behandeld met gabapentine in een dosering tot 2400 mg/dag, waarna in enkele weken herstel optrad en de medicatie kon worden afgebouwd. Bij poliklinische controle 10 maanden later was zij klachtenvrij en was er alleen nog een lichte opsoclonus.

Patiënt B, een 45-jarige vrouw met een borderlinepersoonlijkheidsstoornis, werd opgenomen nadat zij een onbekende hoeveelheid thioridazine, levomepromazine, promethazine en venlafaxine had ingenomen. Bij opname had zij een pols van 103, regulair en equaal, en een bloeddruk van 120/80 mmHg. Zij was comateus (Glasgow-comascore: E1M1V1) en de pupillen waren 5 mm, isocoor en met normale lichtreacties. In verband met snel progressieve respiratoire insufficiëntie werd patiënte geïntubeerd en beademd. Er was geen langdurige hypoxie geweest, en evenmin waren er tekenen van orgaanschade. Op de derde dag werd patiënte gedetubeerd en werd de neuroloog in consult gevraagd, in verband met ongewilde bewegingen bij de patiënte. Bij neurologisch onderzoek was de Glasgow-comascore 9 (E3M4V2). De ogen bewogen continu, met geconjugeerde saccaden in alle blikrichtingen en er waren gegeneraliseerde myoklonieën, die toenamen bij het toedienen van pijnprikkels. Er was geen rigiditeit of tremor, de reflexen waren niet-afwijkend en er waren geen pathologische reflexen. De aanwezigheid van ataxie kon niet worden getest. De diagnose luidde ‘opsoclonus-myoclonussyndroom’. Op dag 4 was patiënte wakker en de ongewilde bewegingen waren verdwenen. De volgende dag werd zij naar een psychiatrische kliniek overgeplaatst. Het neurologisch onderzoek een week na ontslag liet geen afwijkingen meer zien.

Patiënt C, een 56-jarige vrouw, had sinds enkele weken last van misselijkheid met braken, duizeligheid, evenwichtsstoornissen en visusstoornissen. Zij klaagde dat zij geen stabiel beeld van de omgeving kon krijgen: het bibberde en danste voor haar ogen. Zij voelde zich moe en was 7 kg afgevallen. Zij rookte 20 sigaretten per dag. Bij onderzoek van de oogmotoriek waren onwillekeurige, aritmische, irregulaire, snelle bewegingen van de ogen in alle richtingen waarneembaar. Het neurologisch onderzoek liet verder myoklonieën van met name de cervicale musculatuur en een rompataxie zien. De diagnose luidde ‘opsoclonus-myoclonussyndroom’. De MRI-afbeeldingen van de hersenen toonden geen afwijkingen. Liquoronderzoek toonde een lymfocytaire pleiocytose met 218 cellen per 3 ?l zonder pathologische cellen en een licht verhoogde eiwitconcentratie van 0,74 g/l (referentie: 0,12-0,32); het eiwitspectrum liet enkele oligoklonale banden zien, passend bij intrathecale IgG-synthese. Virologisch onderzoek van bloed en liquor had negatieve uitslagen, evenals serologisch onderzoek op Borrelia.

Onderzoek op paraneoplastische antilichamen liet hoge titers anti-Ri-antistoffen in serum en liquor zien. De tumormarker CA-125 was verhoogd: 1669 kU/l (referentie: < 15) en bij echografisch onderzoek van het abdomen was een cysteuze zwelling ter plaatse van het rechter ovarium te zien, hetgeen bij laparoscopie een tumor van de tuba bleek te zijn. De pathologiediagnose luidde ‘matig gedifferentieerd adenocarcinoom’. Patiënte onderging een abdominale uterusextirpatie met verwijdering van de adnexa, hetgeen werd gevolgd door radiotherapie en chemotherapie. Voor het OMS kreeg zij clonazepam, corticosteroïden en plasmaferese. Na 2 maanden waren de verschijnselen hiervan vrijwel verdwenen en een jaar na de ingreep was patiënte in goede conditie, met nog slechts lichte verschijnselen van ataxie.

Patiënt D was een vrouw van 35 jaar, die sinds 3 weken klaagde over duizeligheid met misselijkheid en braken, waarna bibberen van het lichaam was ontstaan, met name van het hoofd. Hierdoor liep zij onzeker. Ook had zij schokkende bewegingen van de ogen, waardoor zij beelden niet stabiel meer zag. Kort tevoren was zij wat verkouden geweest met daarbij keelpijn en een lichaamstemperatuur van 37,8°C. De ogen toonden bij onderzoek vrijwel continu onwillekeurige, irregulaire, snelle bewegingen in alle richtingen. In wisselende ernst en frequentie waren er myoklonieën van nekmusculatuur en extremiteiten. De gang was atactisch gestoord. MRI van de hersenen toonde geen afwijkingen. Het liquoronderzoek liet een lymfocytaire pleiocytose zien met 323 cellen per 3 ?l en een verhoogde eiwitconcentratie: 0,85 g/l; het elektroforesebeeld was normaal. Virusserologisch onderzoek van bloed en liquor leverde geen bijzonderheden op; er werden geen paraneoplastische antilichamen aangetroffen. De thoraxfoto en het mammogram waren niet-afwijkend. De diagnose luidde ‘opsoclonus-myoclonussyndroom’. Patiënte werd behandeld met clonazepam. De klachten en verschijnselen waren na enkele weken grotendeels verdwenen en na een halfjaar geheel over.

beschouwing

De term ‘oczoplas’ of ‘opsoclonus’ werd geïntroduceerd door de Poolse neuroloog Orzechowski in 1913 voor het beschrijven van vrijwel continue, chaotische, gesaccadeerde bewegingen van de ogen.3 Van het OMS is de opsoclonus de enige universele component; deze wordt meestal vergezeld door myoklonieën. Dit OMS-beeld kent ook nog andere bijkomende symptomen, zoals ataxie, (actie)tremor, dysartrie en soms cognitieve stoornissen of een gedaald bewustzijn. Heel vaak is er een prodromale fase, waarin patiënten klagen over misselijkheid of braken, duizeligheid, moeite met optisch focussen, of wankel lopen. Een enkele keer begint de aandoening heel geleidelijk in de loop van maanden, maar meestal ontwikkelt het gehele syndroom zich binnen enkele dagen tot een ernstig invaliderende aandoening. In tabel 1 staat een overzicht van de 9 door ons geziene patiënten. Liquoronderzoek toont geen specifieke afwijkingen; het celgetal en de eiwitconcentratie kunnen matig verhoogd zijn en er kunnen oligoklonale banden aantoonbaar zijn.1

Bij ongeveer 502 van de patiënten kan, zoals gezegd, geen oorzaak achterhaald worden (tabel 2), zoals bij onze patiënt D. De gangbaarste hypothese is dat er dan sprake is van een monofasisch, als ‘postinfectieus’ geduid syndroom, mogelijk op basis van een auto-immuunreactie.5 Er zijn echter geen histopathologische studies om dit te bevestigen. Bij slechts 15-20 van de patiënten kan er een micro-organisme aangetoond worden als oorzaak. Recent is er EBV-DNA aangetoond in serum en liquor bij een patiënt met OMS.3 Mogelijk dat dit ook bij patiënt A het oorzakelijke virus was. In de literatuur is er één kind beschreven met OMS ten gevolge van neuroborreliose,6 hetgeen mogelijk ook in casus E de oorzaak was (zie tabel 1).

Alle volwassen patiënten met een paraneoplastische OMS (ongeveer 20) zijn ouder dan 40 jaar (ook onze patiënten C, F en H). Het neurologische beeld gaat bijna altijd vooraf aan de ontdekking van de tumor. Daarom dient men ook direct na de presentatie van de klachten uitgebreid te zoeken naar een primaire tumor. Bij volwassenen is er meestal een kleincellig longcarcinoom of een mammacarcinoom. Andere samenhangende tumoren zijn ook beschreven, maar een oorzakelijk verband is in die gevallen niet duidelijk.

Screenen op de antineuronale anti-Ri-antistoffen kan nuttig zijn bij aanwijzingen voor een paraneoplastische aandoening en een positieve uitslag wijst op een mammacarcinoom of een gynaecologische maligniteit.4 OMS op de kinderleeftijd maakt een occult neuroblastoom zeer waarschijnlijk, en bij 90 van die patiënten is de concentratie van vanillylamandelzuur in de urine verhoogd.

Bij de pathofysiologie van de opsoclonus speelt de hersenstam waarschijnlijk een belangrijke rol. In de paramediane pontiene reticulaire formatie liggen verschillende groepen cellen, de zogenoemde ‘burst’-cellen, ‘tonische’ cellen en ‘pauze’-cellen, die de bewegingen van de ogen besturen. Burstcellen zetten de beweging in, tonische cellen houden de ogen in de nieuwe positie, en pauzecellen hebben een remmende en daarmee regulerende werking op de burstcellen. De hypothese is dat een disfunctie van pauzecellen opsoclonus veroorzaakt.3 7

Met elektrofysiologische studies is aannemelijk gemaakt dat de myoklonieën eveneens hun oorsprong vinden in de hersenstam.8 Waarschijnlijk spelen banen naar het cerebellum ook een rol, gezien de frequente aanwezigheid van ataxie. Intoxicaties met amitriptyline kunnen opsoclonus veroorzaken, wat wijst op een rol van centrale monoaminen.7 Dit zou ook kunnen gelden voor andere medicatiegeïnduceerde vormen van OMS, zoals door haloperidol en fenytoïne. Bij patiënt B was het onduidelijk of OMS veroorzaakt werd door intoxicatie van één middel, of de combinatie van de 4 middelen. Het feit echter dat ze alle hun werking hebben op centrale monoaminen maakt het waarschijnlijk dat monoaminen bij de pathofysiologie van OMS een rol spelen.

De prognose van (post)viraal of idiopathisch OMS is goed, met meestal volledig herstel in weken tot maanden. Het beloop van paraneoplastisch OMS is minder gunstig: de meeste patiënten houden neurologische restverschijnselen. Er zijn wel aanwijzingen dat vroegtijdige behandeling van de primaire tumor het beloop gunstig kan beïnvloeden en dat sommige patiënten volledig herstellen.9

Voor de symptomen van OMS is geen standaardbehandeling. Van clonazepam, valproïnezuur, piracetam en gabapentine zijn gunstige resultaten beschreven en ook toediening van steroïden, intraveneuze immunoglobulinen of plasmaferese kan een goed effect hebben.5 9 10 Bij kinderen kan behandeling met adrenocorticotropine of prednison een snelle symptomatische verbetering geven.

conclusie

Het opsoclonus-myoclonussyndroom is een zeldzaam, doch indrukwekkend neurologisch ziektebeeld. Er zijn vele oorzaken van beschreven, maar idiopathische, postinfectieuze en paraneoplastische vormen komen het meest voor. Gezien de mogelijkheid van een onderliggende maligniteit is onderzoek naar een primaire tumor van belang. Bij de idiopathische en postinfectieuze vormen van OMS is de prognose op termijn gunstig en kan symptomatische behandeling ondersteuning bieden.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Caviness JN, Forsyth PA, Layton DD, McPhee TJ. The movement disorder of adult opsoclonus. Mov Disord 1995;10:22-7.

  2. Digre KB. Opsoclonus in adults. Report of three cases and review of the literature. Arch Neurol 1986;43:1165-75.

  3. Verma A, Brozman B. Opsoclonus-myoclonus syndrome following Epstein-Barr virus infection. Neurology 2002;58:1131-2.

  4. Wirtz PW, Sillevis Smitt PAE, Hoff JI, Leeuw B de, Lammers GJ, Duinen SG van, et al. Anti-Ri antibody positive opsoclonus-myoclonus in a male patient with breast carcinoma. J Neurol 2002;249:1710-2.

  5. Glatz K, Meinck HM, Wildemann B. Parainfectious opsoclonus-myoclonus syndrome: high dose intravenous immunoglobulins are effective. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:279-80.

  6. Vukelic D, Bozinovic D, Morovic M, Tesovic G, Ruzic Sabljic E, Barisic N, et al. Opsoclonus-myoclonus syndrome in a child with neuroborreliosis. J Infect 2000;40:189-91.

  7. Averbuch-Heller L, Remler B. Opsoclonus. Semin Neurol 1996;16:21-6.

  8. Gwinn KA, Caviness JN. Electrophysiological observations in idiopathic opsoclonus-myoclonus syndrome. Mov Disord 1997;12:438-42.

  9. Bataller L, Graus F, Saiz A, Vilchez JJ. Clinical outcome in adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Spanish Opsoclonus-Myoclonus Study Group. Brain 2001;124(Pt 2):437-43.

  10. Yiu VWY, Kovithavongs T, McGonigle LF, Ferreira P. Plasmapheresis as an effective treatment for opsoclonus-myoclonus syndrome. Pediatr Neurol 2001;24:72-4.