Onterechte gelijkschakeling van sumatriptan met ergotamine en dihydroergotamine in het Geneesmiddelen Vergoedings Systeem
Open

Commentaar
29-04-1993
M.D. Ferrari, J. Haan, W.A. Bax, R.S. van Coevorden, H. Timmerman en W.J. Meijler
Zie ook het artikel op bl. 850.

INLEIDING

Ergotamine en dihydroergotamine zijn reeds lang bekende en goedkope antimigrainemiddelen. Er kleven echter belangrijke nadelen aan.1 Sumatriptan heeft veel van deze nadelen niet.2 De commissie Vergoedingslimieten Geneesmiddelen (CVG), die het ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur (WVC) adviseert ten aanzien van de indeling van geneesmiddelen binnen het Geneesmiddelen Vergoedings Systeem (GVS), heeft kort geleden besloten dat ‘sumatriptan geen klinisch relevante voordelen heeft boven ergotamine en dihydroergotamine’. Zij heeft derhalve geadviseerd tot samenvoeging (‘clustering’) van tabletten sumatriptan binnen één groep met de orale ergotamine-preparaten en van de s.c. injectievorm van sumatriptan in één groep met de injectievloeistof van ergotamine en dihydroergotamine (i.m., s.c. of langzaam i.v.). Dit advies is volgens de CVG gebaseerd op wetenschappelijke interpretatie van de beschikbare gegevens. Het aanzienlijke prijsverschil tussen de produkten zou bij deze besluitvorming geen rol hebben gespeeld (sumatriptan is duur), conform de voor het GVS opgestelde regels, die een oordeel op uitsluitend wetenschappelijke gronden voorstaan (tabel).

Het ministerie stelt nu dat ergotamine en dihydroergotamine goed werkende en veilige alternatieven zijn voor sumatriptan. De meeste patiënten en vele behandelaars en klinisch onderzoekers delen deze mening echter niet. In dit commentaar bespreken wij de wetenschappelijke juistheid van deze stelling. De prijs van sumatriptan wordt door ons slechts kort besproken. Dit betekent niet dat wij ons niet bewust zijn van de noodzaak tot kostenbeheersing binnen de gezondheidszorg. Wetenschappelijke argumenten mogen echter niet gebruikt worden om een discussie over de prijs uit de weg te gaan.

ERGOTAMINE EN DIHYDROERGOTAMINE

Tot 1991 waren ergotamine en dihydroergotamine de enige geregistreerde specifieke antimigrainemiddelen.34 Er bestaat echter geen wetenschappelijk bewijs dat beide middelen beter werkzaam zijn dan placebo of gewone pijnstillers.5 Zowel de oude als de recente onderzoeken voldoen niet aan de huidige eisen voor goed klinisch geneesmiddelenonderzoek.5-10 In een onlangs gepubliceerd onderzoek bleken zetpillen ergotamine (2 mg) niet beter dan placebo en zelfs minder werkzaam dan zetpillen ketoprofen (100 mg).11 Eerder was al gebleken dat ergotamine niet evident beter werkzaam is dan tolfenaminezuur.12 Tabletten van een combinatiepreparaat van ergotamine (2 mg) en coffeïne (200 mg) gaven bij minder dan 50 van de patiënten verlichting.13 De aanname dat ergotamine werkzaam is bij grote groepen migrainepatiënten is derhalve gebaseerd op onterechte extrapolatie van de klinische ervaring dat ergotamine bij sommige patiënten een migraineaanval efficiënt kan onderdrukken, en op berusting in het feit dat er geen andere specifieke antimigrainemiddelen voorhanden waren. Ook de handhaving van de registraties van ergotamine en dihydroergotamine is hierop gebaseerd.

Aan ergotamine en in mindere mate aan dihydroergotamine kleven zowel klinisch als farmacologisch grote bezwaren door hun brede farmacologische profiel, de geringe biologische beschikbaarheid (minder dan 3 na orale of rectale toediening) en de sterke intra- en interindividuele variatie in opname, metabolisatie, receptorbinding, gevoeligheid, werkingswijze en klinische effectiviteit.56 Hierdoor zijn de klinische effecten voor de individuele patiënt onvoorspelbaar en is het zeer moeilijk om een standaarddosis en toedieningsvorm te adviseren.56 Er zijn grote verschillen tussen diverse landen voor wat betreft de voorkeur tussen ergotamine en dihydroergotamine, toedieningsvorm (tablet, zetpil, neusspray, i.v. of i.m.), dosering (voor ergotamine: 1 mg, 2 mg, of 2 mg na 1 h gevolgd door een 2e dosis van 2 mg) en de comedicatie (coffeïne, anti-emetica, fenobarbital).514 In het Verenigd Koninkrijk en Denemarken worden ergotamine en dihydroergotamine zelden voorgeschreven. In Frankrijk is dihydroergotamine-neusspray populair. In Nederland wordt voor ergotamine de zetpil als beste toedieningsvorm gezien;15 de injectievormen van ergotamine en dihydroergotamine worden in ons land slechts bij uitzondering voorgeschreven. In de Verenigde Staten zijn ze daarentegen erg populair in enkele hoofdpijnklinieken, vanwege het daar heersende gebruik om tijdens een migraineaanval naar een eerste-hulpafdeling te gaan.67

Ergotamine en dihydroergotamine veroorzaken vervelende en vaak langdurige bijwerkingen zoals spierkrampen, misselijkheid, braken, slapte en een katergevoel.56 Bij i.m., s.c. en i.v. toediening wordt daarom altijd tevens een anti-emeticum gegeven.7-10 Ergotamine kan ook ernstige, soms fatale, myocardischemie veroorzaken, zelfs in lage doseringen.16 Het vasoconstrictieve effect op de coronairarteriën blijkt aanmerkelijk sterker te zijn dan dat van sumatriptan (W.A.Bax et al., schriftelijke mededeling, 1993). Bij herhaald gebruik kan ergotamine het veel voorkomende en uiterst belastende syndroom van ‘van ergotamine afhankelijke hoofdpijn’ veroorzaken en uiteindelijk het zeldzame doch levensbedreigende ergotisme.1 Een belangrijke oorzakelijke factor hierbij is dat ergotamine meestal alleen werkt als het vroeg tijdens een migraineaanval wordt ingenomen. Uit angst te laat te zijn gaan patiënten elke hoofdpijn in de allervroegste fase behandelen, ook als nog niet duidelijk is dat het een migraineaanval wordt.1

Samenvattend: ergotamine en dihydroergotamine zijn belastende en potentieel gevaarlijke, moeilijk voor te schrijven, uiterst variabele en weinig effectieve middelen. De werkzaamheid ten opzichte van placebo en gewone pijnstillers is nooit aangetoond en de klinische ervaring suggereert geen grote effectiviteit. Beide middelen werden getolereerd en geregistreerd bij gebrek aan betere middelen. Ze kunnen echter niet tot standaard verheven worden, waaraan nieuwe middelen uitgebreid getoetst dienen te worden.

VERGELIJKING TUSSEN SUMATRIPTAN EN ERGOTAMINE

Er bestaat één gepubliceerd onderzoek waarin tabletten van sumatriptan en ergotamine rechtstreeks vergeleken worden.13 In een dubbel-blinde, parallelle-groepenopzet (dat is gerandomiseerd, niet-gekruist), behandelden 288 patiënten een migraineaanval met een tablet van 100 mg sumatriptan en 289 patiënten een aanval met een tablet van een combinatiepreparaat van ergotamine (2 mg) en coffeïne (200 mg). Na sumatriptan was 66 binnen 2 h vrijwel geheel zonder klachten tegenover 48 na het ergotaminepreparaat (p < 0,001). Bij 41 van de met sumatriptan behandelde patiënten kwam de hoofdpijn echter binnen 48 h terug (‘headache recurrence’),17 tegenover 30 in de andere groep (p = 0,009). Het vóórkomen van bijwerkingen, ongeacht ernst en duur, was gelijk bij beide behandelingen. Belastende bijwerkingen zoals misselijkheid en braken, kwamen vaker voor na het ergotaminepreparaat (11 versus 5), terwijl weinig belastende bijwerkingen zoals een bittere smaak vaker gevonden werden na sumatriptan (9 versus < 1). Achteraf, dus ook na een eventuele ‘headache recurrence’, werd sumatriptan door 52 van de patiënten en het ergotaminepeparaat door 31 als ‘goed’ of ‘uitstekend’ beoordeeld.

COMMENTAAR VAN DE COMMISSIE VERGOEDINGSLIMIETEN GENEESMIDDELEN

Het vergelijkend onderzoek

De CVG heeft het volgende commentaar gegeven op dit onderzoek:

– ‘De Commissie betreurt het dat ... slechts één vergelijkende studie kan worden overlegd, te meer daar deze studie niet representatief is voor de Nederlandse situatie. ... Algemeen is ... bekend dat geadviseerd wordt ergotamine in een zo vroeg mogelijk stadium van de aanval toe te dienen in een zo laag mogelijke dosering van 1 mg’.

De klinische waarde van sumatriptan zou inderdaad makkelijker ten opzichte van die van ergotamine te beoordelen zijn als er meer vergelijkend onderzoek was gedaan. Onzes inziens is het echter niet noodzakelijk om meerdere malen te bewijzen dat een middel met aangetoonde klinische werkzaamheid ook beter is dan middelen waarvan de klinische werkzaamheid niet is aangetoond en waarover geen consensus bestaat t.a.v. dosering en toedieningsweg. Voor Nederland zou de meest representatieve vergelijking zijn die tussen zetpillen van ergotamine en de injectievorm van sumatriptan.15 Binnen het GVS kunnen echter alleen gelijke toedieningswegen vergeleken worden (zie de tabel). Ten aanzien van de dosis voor ergotamine is reeds vermeld dat hierover geen consensus bestaat. Zelf hanteert de CVG in verschillende officiële teksten zowel 1 mg, 2 mg als 4 mg.

– De CVG vindt het onjuist (ten opzichte van ergotamine) dat in het vergelijkend onderzoek de werkzaamheid van beide middelen alleen vergeleken is na 2 en na 48 h, en verwoordt dit onder meer als volgt: ‘... te meer daar het bekend is dat de werking van ergotamine na 2 uur nog niet maximaal is maar eerst na 3 à 4 uur’. Hiervoor zijn bij ons weten geen gepubliceerde gegevens. De CVG bevestigt met deze opmerking dat sumatriptan sneller en dus beter werkt.

– De CVG stelt tevens dat er in het vergelijkend onderzoek ‘... geen significant verschil is in de hoeveelheid gemelde bijwerkingen en de incidentie ervan’. Het is echter niet juist voorbij te gaan aan de verschillen in aard, ernst en duur van de bijwerkingen: zoals eerder genoemd waren deze na ergotamine langdurig en belastend, bij sumatriptan kortdurend en weinig belastend. Bovendien is de bittere smaak van een tablet sumatriptan inmiddels ondervangen.

Algemeen commentaar

De CVG gaf het volgende algemene commentaar ten aanzien van sumatriptan en ergotamine:

– De CVG wil de vraag beantwoord hebben ‘of er patiënten zijn die niet of onvoldoende reageren op ergotamine, maar wel op sumatriptan’. De CVG onderkent hierbij niet dat het antwoord op deze vraag voor de tabletten reeds gegeven wordt in het genoemde vergelijkende onderzoek.13 Immers, daaruit volgt dat 35 van de patiënten die onvoldoende baat hadden van ergotamine, wel baat zou hebben gehad van sumatriptan, namelijk 66 (degenen die baat hadden bij sumatriptan) minus 48 (degenen die baat hadden bij ergotamine), dit alles gedeeld door 52 (degenen die geen baat hadden bij ergotamine). De CVG stelt echter dat de vraag niet beantwoord kan worden met een parallelle-groepenopzet, omdat daarbij ‘slechts van een verwachtingspercentage ... gesproken wordt’. Zij vindt dat de vraag beantwoord dient te worden in een gekruiste opzet en gaat daarmee voorbij aan de belangrijke methodologische bezwaren die aan een dergelijke opzet kleven. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) bijvoorbeeld accepteert slechts bij uitzondering een gekruiste opzet voor een belangrijk registratie-onderzoek en vereist eigenlijk altijd een opzet met parallelle groepen.

Bovendien dient, alvorens een dergelijk gekruist onderzoek uitgevoerd kan worden, consensus te bestaan over een aantal belangrijke methodologische vragen: welke dosis en welke toedieningsvorm(en) van ergotamine dienen gebruikt te worden? Hoe worden degegen die baat hebben bij de behandeling (‘responders’) en degenen die dat niet hebben (‘non-responders’) gedefinieerd: moet er een behandeleffect zijn tijdens één aanval of tijdens meerdere? Helaas heeft de CVG geen antwoord gegeven op deze vragen.

Gezien de vele genoemde onzekerheden en verschillen van inzichten omtrent ergotamine, is het erg moeilijk een onderzoek op te zetten dat alle betrokken partijen zal kunnen overtuigen. Graag hadden wij gezien dat er in goed overleg tussen de CVG, de fabrikant van sumatriptan en de klinisch onderzoekers een goed onderzoekprotocol was opgesteld; in de V.S. is het heel gebruikelijk dat de FDA vooraf een onderzoekopzet goedkeurt en dat na afloop daaruit consequenties worden getrokken.

Een belangrijk probleem blijft verder hoe binnen het GVS aangetoond kan worden dat de s.c. toedieningsvorm van sumatriptan beter is dan de ‘bestaande standaardtherapie’. De voor Nederland meest logische vergelijking tussen s.c. sumatriptan en zetpillen ergotamine voldoet niet aan de regels van het GVS.15 De binnen het GVS wel mogelijke vergelijking met injecties ergotamine en dihydroergotamine is te belastend voor de patiënten en onlogisch, omdat deze ernstige bijwerkingen geven, door een arts toegediend dienen te worden, nauwelijks voorgeschreven werden en sinds 1992 zelfs niet meer op de reguliere markt verkrijgbaar zijn.

– De CVG stelt dat ‘sumatriptan een gelijksoortig farmacologisch profiel heeft als ergotamine’ en dat het werkingsmechanisme voor het antimigraine-effect waarschijnlijk hetzelfde is. Dit is volgens de regels van het GVS een reden tot clustering binnen één groep. De eerste bewering is onjuist en kan door een groot aantal publikaties en deskundigen weerlegd worden.18 De tweede bewering is waarschijnlijk juist, doch een gelijk werkingsmechanisme betekent nog niet een gelijkwaardig therapeuticum. Als voorbeeld moge dienen de ontwikkeling van het aloude anti-asthmaticum efedrine tot het moderne salbutamol (een selectieve ?2-receptoragonist). Dit laatste middel heeft voor wat betreft het anti-astma-effect hetzelfde werkingsmechanisme als efedrine. Salbutamol mist echter, door het selectieve farmacologische profiel, enkele belangrijke ongunstige neveneffecten van efedrine, zoals hypertensie en tachycardie. Hierdoor is salbutamol een aanzienlijk beter medicament.

– De CVG stelt ‘dat ergotamine geen ernstige bijwerkingen geeft bij normale therapeutische doseringen’ en dat ‘veel bijwerkingen ... een gevolg zijn van onjuist gebruik’. Er zijn diverse klinische en farmacologische publikaties die dit weerleggen. Ergotamine blijkt reeds in lage dosering (0,5 mg) fatale bijwerkingen te kunnen veroorzaken.16 Het is verder onduidelijk wat bedoeld wordt met ‘normale therapeutische doseringen’. De CVG noemt in haar officiële adviezen 1 mg, 2 mg en 4 mg en het Farmacotherapeutisch Kompas heeft recentelijk de bovengrens voor het veilig gebruik van ergotamine verlaagd van 10 mg naar 2-4 mg per week en maximaal één dosis per week.15 Ergotamine kent een grote inter- en intra-individuele variabiliteit in klinische effecten en heeft een inherent ‘onjuist-gebruikbevorderende werking’, waar veel patiënten en artsen niet mee weten om te gaan.110

– De CVG stelt terecht dat ‘een nadeel van sumatriptan ... is de opvallend grote kans op terugkeer van de migraine binnen 1-2 dagen’. Hieraan dient echter toegevoegd te worden dat deze kans na gebruik van ergotamine ook minstens 30 bedraagt en dat onlangs is aangetoond dat een dergelijke headache recurrence effectief bestreden kan worden met een nieuwe dosis sumatriptan.1117 Of een nieuwe dosis ergotamine een zelfde gunstig effect heeft, is nooit onderzocht. Bovendien zou hierdoor de geadviseerde maximale hoeveelheid ergotamine overschreden worden.115 Voorts zijn patiënten, ook indien er een headache recurrence is opgetreden, vaker tevreden over sumatriptan dan over ergotamine.13

– De CVG heeft geadviseerd de s.c. injectievorm van sumatriptan te clusteren met de injectievormen van ergotamine en dihydroergotamine. Dit wekt verbazing. De injectievormen van dihydroergotamine en ergotamine werden in Nederland nauwelijks gebruikt en werden derhalve ook niet als standaardtherapie voor migraine beschouwd. In 1991 heeft de Ziekenfondsraad een negatief oordeel gegeven over beide preparaten en in 1992 zijn ze door de fabrikant van de markt gehaald. Hierdoor bestaat er geen officieel alternatief voor de injectievorm van sumatriptan. Het Hof in Den Haag heeft op 4 februari 1993 bevestigd dat de beslissing om de injectievorm van sumatriptan te clusteren met die van ergotamine en dihydroergotamine, onjuist was.

– In een brief van het ministerie van WVC aan alle huisartsen, apothekers en neurologen staat dat ‘er individuele positieve ervaringen kunnen zijn bij migrainepatiënten’, doch dat er ‘bij grote groepen patiënten ... geen voordelen van Imigran .. zijn aangetoond’ ten opzichte van ergotamine. Het is onduidelijk waar deze mededeling op gebaseerd is. Onze eigen klinische ervaring bij in totaal meer dan 600 migrainepatiënten die behandeld worden met sumatriptan, geeft een heel ander beeld. Veel van onze patiënten gebruikten vroeger ergotamine en hadden hierbij onvoldoende baat of ondervonden veel bijwerkingen. De meeste patiënten zijn momenteel tevreden over behandeling met sumatriptan. Wij volgden 60 patiënten die vroeger dagelijks ergotamine gebruikten, hiermee gestopt zijn en nu in plaats van dagelijks een hoofdpijnaanval, gemiddeld 2 hoofdpijnaanvallen per maand hebben, die goed bestreden kunnen worden met andere middelen.1 Ten slotte controleren wij 20 patiënten met ‘cluster’-hoofdpijn, die vroeger onvoldoende baat hadden van andere medicaties (inclusief zuurstof en ergotamine), maar momenteel effectief behandeld kunnen worden met s.c. injecties van sumatriptan.

DE COMMISSIE VERGOEDINGSLIMIETEN GENEESMIDDELEN EN MIGRAINE

Voor zover bekend zijn niet alle medische specialismen binnen de CVG vertegenwoordigd, terwijl de CVG wel geacht wordt over alle medische indicatiegebieden te adviseren. Op zich is dit geen bezwaar, mits er bij specifieke problemen een beroep wordt gedaan op externe deskundigen. Zo lijkt het ons onontbeerlijk dat er inzake sumatriptan advies was ingewonnen bij neurologen. Wij betreuren dat dit niet gebeurd is.

DE PRIJS

Sumatriptan is per dosis een duur middel en men kan zich afvragen of de waargenomen verschillen in klinische effectiviteit en bijwerkingen het prijsverschil ten opzichte van ergotamine en dihydroergotamine rechtvaardigen. Dit dient onzes inziens onderzocht te worden in een kosten-effectiviteitsanalyse, waarbij op jaarbasis de geschatte kosten vergeleken zouden kunnen worden met de besparingen in sociaal-economisch opzicht.19 Een probleem hierbij zal zijn dat sommige migrainepatiënten 2-5 doses sumatriptan nodig hebben om een aanval volledig te onderdrukken, terwijl anderen aan 1 dosis voldoende hebben, en dat sommige patiënten met cluster-hoofdpijn langdurig dagelijks sumatriptan nodig hebben.17 Een mogelijke oplossing hiervoor is om een eenheidsbedrag per aanval of per patiënt per jaar vast te stellen, ongeacht het aantal benodigde doses. Uiteraard dienen de totale onkosten voor de gemeenschap beperkt te worden. Er zou hierbij gedacht kunnen worden aan een systeem, zoals dat in Frankrijk gehanteerd wordt, waarbij afspraken gemaakt worden over de maximale totale onkosten per jaar.

CONCLUSIES

– Ergotamine en dihydroergotamine zijn belastende, potentieel gevaarlijke, moeilijk voor te schrijven en matig effectieve middelen; tot voor kort was er echter geen reëel alternatief.

– De verklaring van het ministerie van WVC dat dihydroergotamine en ergotamine ‘goed werkende en veilige alternatieven voor sumatriptan’ zijn, is onjuist en niet gebaseerd op wetenschappelijk aangetoonde feiten.

– Het aanmoedigen van patiënten tot gebruik van ergotamine is medisch onjuist.

– Clustering in het GVS van de injectievorm van sumatriptan met 2 niet meer te verkrijgen middelen is onlogisch.

– Sumatriptan is een beter middel tegen migraine en cluster-hoofdpijn dan ergotamine en dihydroergotamine. Het is echter nog geen perfect middel.

– Het binnen de regels van het GVS aantonen dat sumatriptan beter is dan ergotamine en dihydroergotamine, vereist een onmogelijk uit te voeren, uiterst omvangrijk en voor patiënten zeer belastend onderzoek. De voor Nederland meest representatieve vergelijking met ergotamine-zetpillen is binnen de criteria van het GVS niet mogelijk, hetgeen een onvolkomenheid is van het systeem.

– De discussie die in Nederland gevoerd wordt of sumatriptan beter is dan ergotamine of dihydroergotamine, is uniek in de wereld. De discussie dient, net als in andere landen, rechtstreeks te gaan over hoe de kosten van migrainebehandeling met sumatriptan in de hand gehouden kunnen worden.

Wij danken L.J.M.M.Mulder, neuroloog, Ikazia Ziekenhuis, Rotterdam, prof.dr.P.R.Saxena, farmacoloog, Rotterdam, drs.J.A.T.C.M.van Huijgevoort, apotheker, Noordwijk, en W.H.Visser, arts-onderzoeker, afdeling Neurologie, Academisch Ziekenhuis Leiden, voor de vele nuttige discussies en suggesties bij het voorbereiden en schrijven van dit commentaar.

Literatuur

  1. Ferrari MD, Mulder LJMM. Alleen ergotamine helpt nog maar.Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135:1209-11.

  2. Ferrari MD. Sumatriptan bij migraine en‘cluster’-hoofdpijn. NedTijdschr Geneeskd 1991; 135: 1573-5.

  3. Eulenberg A. 1883 Subcutane Injectionen von Ergotism– (tanret): Ergotinum citricum solutum (Gehre). Dtsch Med Wochenschr1883; 9: 637.

  4. Horton BT, Peters GA, Blumenthal LS. A new product in thetreatment of migraine: a preliminary report. Mayo Clin Proc 1945; 20:241-8.

  5. Thrush D. Does ergotamine work for migraine? In: Warlow C,Garfield J, eds. Dilemmas in the management of the neurological patient.Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984: 106-14.

  6. Perrin VL. Clinical pharmacokinetics of ergotaminc inmigraine and cluster headache. Clin Pharmacokinet 1985; 10: 334-53.

  7. Callaham M, Raskin N. A controlled study ofdihydroergotamine in the treatment of acute migraine headache. Headache 1986;26: 168-71.

  8. Mather PJ, Silberstein SD, Schulman EA, McFadden HopkinsM. The treatment of cluster headache with repetitive intravenousdihydroergotamine. Headache 1991; 31: 525-32.

  9. Saadah HA. Abortive headache therapy with intramusculardihydroergotamine. Headache 1992; 32: 18-20.

  10. Klapper JA, Stanton J. Clinical experience with patientadministered subcutaneous dihydroergotamine mesylate in refractory headaches.Headache 1992; 32: 21-3.

  11. Kangasniemi P, Kaaja R. Ketoprofen and ergotamine inacute migraine. J Intern Med 1992; 231: 551-4.

  12. Hakkarainen H, Vapaatalo H, Gothoni G, Parantainen J.Tolfenamic acid is as effective as ergotamine during migraine attacks. Lancet1979; ii: 326-7.

  13. The Multinational Oral Sumatriptan and CafergotComparative Study Group. A randomized, double-blind comparison of sumatriptanand cafergot in the acute treatment of migraine. Eur Neurol 1991; 31:314-22.

  14. Scott AK. Dihydroergotamine: a review of its use in thetreatment of migraine and other headaches. Clin Neuropharmacol 1992; 15:289-96.

  15. Centrale Medisch Pharmaceutische Commissie van deZiekenfondsraad. Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: Ziekenfondsraad,1992: 290.

  16. Galer BS, Lipton RB, Solomon S, Newman LC, Spierings ELH.Myocardial ischemia related to ergot alkaloids: a case report and literaturereview. Headache 1991; 31: 446-51.

  17. Ferrari MD, Haan J, Visser WH, Saxena PR, Bax WA, MulderLJMM. Sumatriptan in de klinische praktijk.Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137:850-5.

  18. Dechant KL, Dechant SP. Sumatriptan. A review of itspharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the acute treatmentof migraine and cluster headache. Drug 1992; 43: 776-98.

  19. Anonymus. Sumatriptan, serotonin, migraine and money(Editorial). Lancet 1992; 339: 151-2.