Onbegrepen acute of chronische somatische of psychiatrische klachten: mogelijk porfyrie
Open

Klinische les
12-08-1998
A.V.M.B. Schattenberg en B.E. de Pauw

Dames en Heren,

Acute intermitterende porfyrie is een stofwisselingsziekte die ontstaat door een genetisch bepaalde partiële deficiëntie van het enzym porfobilinogeen-deaminase, dat betrokken is bij de vorming van haem. In de figuur is de biosynthese van haem weergegeven.1 Acute intermitterende porfyrie is één van de 4 vormen van acute porfyrie. Afhankelijk van het specifieke enzymdefect zijn nog 3 andere vormen van acute porfyrie te onderscheiden: porfyrie door deficiëntie van ?-aminolevulinezuur (ALA)-dehydratase (ook wel ALA-D-deficiëntieporfyrie, porfyrie van Doss of plumboporfyrie genoemd), hereditaire coproporfyrie en porphyria variegata. 2

Ten gevolge van het specifieke enzymdefect treedt bij de acute porfyrieën een tekort aan haem op en vindt accumulatie plaats van porfyrinen en voorstadia daarvan proximaal van het enzymdefect in de biochemische syntheseketen. Deze accumulatie wordt versterkt door het wegvallen van de negatieve terugkoppeling van haem op het enzym ALA-synthase, dat de snelheid van de haemsynthese bepaalt (zie de figuur).

De klachten, die meestal acuut en recidiverend optreden, zijn neurogeen.3 Het symptomencomplex bestaat uit de trias van autonome neuropathie, perifere neuropathie en stoornissen in het centrale zenuwstelsel. Door de autonome neuropathie ontstaat buikpijn, die vaak gepaard gaat met misselijkheid, braken, obstipatie, hypertensie en tachycardie. De perifere neuropathie veroorzaakt rugpijn en pijn in de extremiteiten en kan tot parese en paralyse leiden. Afwijkingen ten gevolge van het disfunctioneren van het centrale zenuwstelsel kunnen zich uiten in de vorm van epileptische insulten en coma en een uitgebreid scala van neuropsychiatrische ziektebeelden. Naast deze trias van neurogene klachten vindt men bij porphyria variegata en bij hereditaire coproporfyrie vaak nog een andere klacht, namelijk dat de huid overgevoelig is voor licht.

De klinische manifestaties van acute porfyrie kunnen variëren van atypische, acute of chronische somatische en (of) psychiatrische klachten tot het klassieke beeld van recidiverende aanvallen van hevige (buik)pijn. Ook bij patiënten met het klassieke beeld van een acute intermitterende porfyrie wordt de diagnose soms pas in een later stadium gesteld, hetgeen moge blijken uit de hier volgende ziektegeschiedenis.

Patiënt A, een vrouw, kreeg op 35-jarige leeftijd plotseling hevige, continue buikpijn die uitstraalde naar de rug. De pijn ging gepaard met braken en onrust. Zij had geen koorts. Zij was nooit ernstig ziek geweest en in de familie kwamen geen bijzondere ziekten voor. Toen zij 20 jaar was, vond een appendectomie zonder complicaties plaats. De diagnose ‘flegmoneuze appendicitis’ werd door de patholoog bevestigd. Op 32-jarige leeftijd beviel patiënte van haar eerste dochter en op 33-jarige leeftijd van haar tweede. Opvallend was dat zij na de tweede partus, die zonder complicaties verliep, langdurig moe bleef en atypische gewrichtspijnen had. Zij gebruikte met uitzondering van een oraal anticonceptivum geen medicijnen en evenmin overmatig alcohol. Bij onderzoek vonden de internist en de gynaecoloog de buik soepel en niet geprikkeld. Oriënterend laboratoriumonderzoek, echografisch onderzoek van de buik en vaginaal echoscopisch onderzoek brachten geen afwijkingen aan het licht. De pijn verminderde niet na behandeling met paracetamol, scopolaminebutyl en diclofenac. Vier dagen na het ontstaan van de klachten had patiënte een onttrekkingsbloeding. Op dat moment consulteerde zij de gastro-enteroloog, die een levendige peristaltiek en drukpijn over de onderbuik rechts vond. Ter plaatse waren darmlissen palpabel en op een buikoverzichtsfoto werd een atypische wekedelenconfiguratie gezien die zich projecteerde op het rechter os ilii. De bevindingen bij echografisch onderzoek deden sterk denken aan fecesimpactie. Eén dag later verdween de buikpijn spontaan en volledig. De coloninloopfoto die 2 weken later gemaakt werd, was volledig normaal.

Twee maanden na de eerste aanval kreeg patiënte weer hevige buik- en rugpijn. Ook nu werden door de internist, de gastro-enteroloog en de gynaecoloog geen afwijkingen gevonden. Op een buikoverzichtsfoto, gemaakt terwijl patiënte stond, was veel lucht zichtbaar ter hoogte van de flexuren met een distensie van het colon. Omdat hij een ileus vermoedde, verrichtte de chirurg een laparoscopie, waarbij hij in de onderbuik adhesies aan de buikwand zag, een uitgezet colon en enkele uitgezette dunnedarmlissen. Aansluitend vonden laparotomie en adhesiolyse plaats. Postoperatief had patiënte, die nicomorfine parenteraal kreeg, minder pijn. Enige dagen nadat zij uit het ziekenhuis was ontslagen werd zij weer opgenomen met hevige buik- en rugklachten. Toen viel het op dat de urine van patiënte donkergekleurd was en werd de diagnose ‘acute porfyrie’ overwogen. Patiënte kreeg morfinomimetica parenteraal en glucose 10 intraveneus. De pijn bleef onveranderd hevig. Inmiddels bleek de concentratie van ?-aminolevulinezuur in de urine sterk verhoogd tot 81 ?mol per mmol creatinine (normaal < 3) en ook de hoeveelheid porfobilinogeen was sterk toegenomen: tot 95 ?mol per mmol creatinine (normaal < 2). Patiënte werd behandeld met hemine 250 mg per dag intraveneus gedurende 3 dagen. Vierentwintig uur na de eerste toediening van hemine waren alle klachten verdwenen. Later bleek de activiteit van het enzym porfobilinogeen-deaminase in de erytrocyten verminderd tot 53 pmol/mg eiwit/h (normaal > 64), hetgeen past bij de diagnose ‘acute intermitterende porfyrie’ (informatie van dr.F.W.M.de Rooij, biochemicus, afdeling Interne Geneeskunde II, Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt). De voor deze patiënte specifieke genmutatie was nog niet bekend toen dit artikel geschreven werd. Dit gendefect kan opgespoord worden met behulp van moleculair-biologische technieken, in het bijzonder met DNA-sequentieanalyse.

Patiënte staakte het gebruik van het orale contraceptivum. De aanvallen bleven echter maandelijks recidiveren en traden steeds enkele dagen voor de te verwachten menstruatie op. Patiënte kreeg iedere maand hemine 250 mg intraveneus gedurende 3 achtereenvolgende dagen. Onderdrukking van de ovariële cyclus gedurende 6 maanden door middel van het maandelijks subcutaan toegediende depotpreparaat busereline (een synthetisch analogon van het hypothalamushormoon luteïniserend-hormoon-‘releasing’ hormoon (LHRH)) had geen effect op het aantal pijnaanvallen en verminderde slechts in geringe mate de ernst ervan. De toediening van busereline werd daarop gestaakt.

Nu gebruikt patiënte profylactisch 1 maal per week hemine 250 mg. Zij dient zich dit zelf toe via een Port-A-Cath-katheter. Post aut propter deze profylaxe heeft zij geen ernstige en invaliderende pijnaanvallen meer. Zij blijft echter vermoeid en houdt continu gewrichtsklachten. Enige dagen voor de te verwachten menstruatie wordt de urine nog steeds donker van kleur en krijgt zij weer pijn in rug, buik en ledematen die gepaard gaat met een toename van de vermoeidheid en de gewrichtsklachten. De klachten verminderen dan na toediening van hemine op 3 achtereenvolgende dagen.

Acute intermitterende porfyrie is een autosomaal dominant erfelijke ziekte. Het gen dat codeert voor het enzym porfobilinogeen-deaminase ligt op het 11e chromosoom.4 In de meeste Europese landen werd de prevalentie van het gendefect geschat op 1 tot 2 per 10.000 inwoners.1 Mutaties in dit gen blijken echter veel frequenter voor te komen: bij screening van Finse bloeddonors werd bij 1 op 500 een afwijkend gen gevonden,5 en in Frankrijk rapporteerde men bij gezonde bloeddonors een prevalentie van het gendefect van tenminste 1 op 1675.6

Minder dan 10 van de dragers krijgt echter ooit een aanval van klachten.1 De eerste aanval treedt zelden op voor de puberteit of na het 50e levensjaar. De aanvallen komen vaker voor bij vrouwen dan bij mannen; ze ontstaan bij vrouwen meestal tussen het 20e en 30e levensjaar en bij mannen tussen het 30e en 40e. De frequentie van aanvallen kan wisselen van slechts één aanval tot frequent en periodiek voorkomende aanvallen met in sommige gevallen nauwelijks klachtenvrije perioden ertussen. Ook de ernst van de aanvallen vertoont sterke variaties: sommige patiënten hebben slechts geringe klachten, anderen kunnen zeer ernstige en levensbedreigende aanvallen hebben. Aanvallen kunnen uitgelokt worden door het gebruik van medicamenten (inclusief orale contraceptiva), door zwangerschap, alcoholgebruik, infecties en gewichtsverlies. Bij vrouwen kunnen de aanvallen enige dagen voor de te verwachten menstruatie optreden, waarschijnlijk door de stijging van de spiegels van progesteron en de metabolieten daarvan tijdens de luteale fase.7

Dragers van het gendefect die geen symptomen hebben en patiënten met acute intermitterende porfyrie dienen geen medicamenten te gebruiken waarvan bekend is dat ze een aanval kunnen provoceren.8 Alcohol mag niet gebruikt worden. Zware lichamelijke inspanning en vermagering moeten worden voorkomen (daarbij neemt de activiteit van het enzym ALA-synthase toe).2 Infecties dienen adequaat behandeld te worden.

De hier beschreven patiënte is de probandus van een grote familie. Opvallend is de discrepantie tussen de ernst van de klachten en het ontbreken van objectiveerbare afwijkingen bij lichamelijk onderzoek. De donkere urine die patiënte produceert rondom de aanvallen is echter typisch. Door oxidatie van voorlopers van de haemsynthese die in overmaat in de urine worden uitgescheiden ontstaat een typische donkerbruine tot purperachtige kleur (porfyrie, van het Griekse porfur?, dat ‘purperkleur’ betekent). Toen de diagnose gesteld werd, had patiënte verhoogde concentraties van ?-aminolevulinezuur en porfobilinogeen in de urine. Vroeger werd de Watson-Schwartz-test gebruikt voor het aantonen van porfobilinogeen. Deze test kan uitgevoerd worden binnen enkele minuten, doch is obsoleet door de relatief geringe specificiteit en de geringe sensitiviteit. Wordt bij een patiënt de diagnose ‘acute porfyrie’ overwogen en is snelle diagnostiek geïndiceerd, dan kan gebruikgemaakt worden van de ‘Bio-Rad Porphyria’-tests (Bio-Rad Laboratories BV, Veenendaal). Met behulp van deze kolommen kan men binnen één uur ?-aminolevulinezuur en porfobilinogeen kwantitatief bepalen. Het gebruik van deze kolommen kan onnodige chirurgische interventie voorkomen.

De pathogenese van de neuropathie bij porfyrie is nog steeds niet duidelijk. Mogelijk ontstaan de klachten door een toename in het zenuwstelsel van de hoeveelheid ?-aminolevulinezuur en porfobilinogeen of van hun producten. Een andere mogelijke oorzaak is het tekort aan essentiële substraten, cofactoren of haem.9 10

Patiënten met acute porfyrie hebben een meer dan 60 maal zo grote kans op primair levercelcarcinoom.11 Door auto-oxidatie van het ?-aminolevulinezuur ontstaan reactieve zuurstofradicalen, die vanwege het tekort aan haem onvoldoende afgebroken worden (haem vormt namelijk het skelet van belangrijke antioxidatieve enzymen).12

Het middel van eerste keuze voor de behandeling van een aanval van acute intermitterende porfyrie is hemine.13 14 Dit preparaat heeft minder bijwerkingen dan het vroeger gebruikte hematine, dat tromboflebitis en stollingsstoornissen veroorzaakt. Het preparaat wordt als arginine toegediend, intraveneus. Het corrigeert als haemverbinding het absolute tekort aan haem en bovendien remt het de toegenomen activiteit van het enzym ALA-synthase via de negatieve feedback (zie de figuur). Indien geen hemine beschikbaar is, kan men bij milde aanvallen een grote hoeveelheid glucose (tot 500 g per dag) toedienen. Ook glucose remt namelijk het ALA-synthase. Aangezien de meeste patiënten tijdens een aanval braken, moet de glucose intraveneus gegeven worden. Het therapeutische effect van glucose op een aanval is echter niet voorspelbaar en varieert van nihil tot goed.15 Daarom is zeker bij ernstiger aanvallen glucose niet geïndiceerd, aangezien voortduren van een aanval kan leiden tot irreversibele zenuwbeschadiging.

De pijn moet tijdens een aanval behandeld worden met opiaten, parenteraal toegediend. Misselijkheid, braken en neuropsychiatrische afwijkingen worden behandeld met chloorpromazine of andere fenothiazinen. Hypertensie en (of) tachycardie worden bestreden met ?-blokkers. Epileptische insulten kunnen primair ontstaan, of ten gevolge van hyponatriëmie, of als teken van hypertensieve encefalopathie. Naast correctie van de natriumconcentratie en van de bloeddruk is medicamenteuze behandeling mogelijk, waarbij clonazepam het eerstaangewezen middel is.

Bij de hier beschreven patiënte bleven de klachten recidiveren, ook nadat bekende provocerende oorzaken waren weggenomen. Effectieve onderdrukking van fluctuaties in de spiegels van de endogene geslachtshormonen door middel van het langwerkende analogon van het LHRH,7 had geen duidelijk effect en verminderde de kwaliteit van leven nog verder door bijwerkingen. Inmiddels lijkt profylactische toediening van hemine 1 maal per week,16 bij haar niet de frequentie, maar wel de ernst van de aanvallen te onderdrukken. Mogelijk is in de toekomst een gunstig effect te verwachten van gelijktijdige toediening van een hemoxygenaseremmer. Hierdoor wordt de door hemine geïnduceerde biochemische remissie verlengd.17

Patiënten met intermitterende porfyrie zouden behandeld kunnen worden met het enzym porfobilinogeen-deaminase. Dit enzym is echter nog niet beschikbaar voor intraveneuze toepassing. Theoretisch biedt gentherapie een mogelijkheid om te corrigeren voor het partieel defecte gen.

Dames en Heren, acute intermitterende porfyrie kan een ernstige, invaliderende en levensbedreigende ziekte zijn. Deze aandoening komt waarschijnlijk veel frequenter voor dan algemeen aangenomen wordt. Als de diagnose al gesteld wordt, gebeurt dit vaak pas laat, nadat de patiënt uitgebreid invasief onderzoek inclusief laparotomie heeft ondergaan. De huisarts, de internist, de gastro-enteroloog, de gynaecoloog, de neuroloog en de psychiater moeten acute porfyrie in de differentiaaldiagnose van een onbegrepen ziektebeeld opnemen. Denkt men aan acute intermitterende porfyrie, dan kan de bepaling van het ?-aminolevulinezuur en het porfobilinogeen in de urine tot de diagnose leiden. Hierdoor kan operatief ingrijpen voorkomen worden en kan de patiënt adequaat behandeld worden.

Voor het bepalen van de activiteit van het enzym porfobilinogeen-deaminase danken wij dr.F.W.M.de Rooij, biochemicus van het Porfyrie Onderzoekscentrum, laboratorium Inwendige Geneeskunde II, L455, Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, Dr. Molewaterplein 40, 3015 GR Rotterdam. Via dit centrum kan tevens de uitermate informatieve brochure ‘Gastro-intestinal, neurologic and psychiatric manifestations of acute porphyria’ aangevraagd worden.

Literatuur

  1. Kauppinen R, Mustajoki P. Prognosis of acute porphyria:occurrence of acute attacks, precipitating factors, and associated diseases.Medicine (Baltimore) 1992;71:1-13.

  2. Moore MR, McColl KE, Rimington C, Goldberg A. Disorders ofporphyrin metabolism. Topics in hematology. 1st ed. New York: PlenumPublishing Corporation, 1987.

  3. Bonkowsky HL, Schady W. Neurologic manifestations of acuteporphyria. Semin Liver Dis 1982;2:108-24.

  4. Namba H, Narahara K, Tsuji K, Yokoyama Y, Seino Y.Assignment of human porphobilinogen deaminase to 11q24.1-11q24.2 by in situhybridization and gene dosage studies. Cytogenet Cell Genet 1991;57:105-8.

  5. Mustajoki P, Kauppinen R, Lannfelt L, Lilius L, KoistinenJ. Frequency of low erythrocyte porphobilinogen deaminase activity inFinland. J Intern Med 1992;231:389-95.

  6. Nordmann Y, Puy H, Da Silva V, Simonin S, Robreau AM,Bonaiti C, et al. Acute intermittent porphyria: prevalence of mutations inthe porphobilinogen deaminase gene in blood donors in France. J Intern Med1997;242:213-7.

  7. Anderson KE. LHRH analogues for hormonal manipulation inacute intermittent porphyria. Semin Hematol 1989;26:10-5.

  8. Wilson JHP, Siersema PD. Geneesmiddelen en acute porfyrie.Geneesmiddelen Bulletin 1990;9:35-40.

  9. Bissell DM. The porphyrias. In: Rosenberg RN, editor. Themolecular and genetic basis of neurological disease. Stoneham:Butterworth-Heinemann, 1993:309-21.

  10. Bont A, Steck AJ, Meyer UA. Die akuten hepatischenPorphyrien und ihre neurologischen Syndrome. Schweiz Med Wochenschr1996;126:6-14.

  11. Kauppinen R, Mustajoki P. Acute hepatic porphyria andhepatocellular carcinoma. Br J Cancer 1988;57:117-20.

  12. Andersson C, Bjersing L, Lithner F. The epidemiology ofhepatocellular carcinoma in patients with acute intermittent porphyria. JIntern Med 1996;240:195-201.

  13. Mustajoki P, Nordmann Y. Early administration of hemearginate for acute porphyric attacks. Arch Intern Med1993;153:2004-8.

  14. Kauppinen R, Timonen K, Mustajoki P. Treatment of theporphyrias. Ann Med 1994;26:31-8.

  15. Robert TL, Varella L, Meguid MM. Nutrition management ofacute intermittent porphyria. Nutrition 1994;10:551-5.

  16. Lamon JM, Frykholm BC, Bennett M, Tschudy DP. Preventionof acute porphyric attacks by intravenous haematin. Lancet 1978;ii:492-4.

  17. Dover SB, Moore MR, Fitzsimmons EJ, Graham A, McColl KE.Tin protoporphyrin prolongs the biochemical remission produced by hemearginate in acute hepatic porphyria. Gastroenterology 1993;105:500-6.