Olaparib, een nieuw oncolyticum

Achtergrond en het waarom van de studie

Tussen de 2,5% en 5% van de patiënten met een mammacarcinoom heeft een mutatie in het BRCA1- of BRCA2-gen. Recent werd olaparib geregistreerd als monotherapie voor patiënten met een BRCA1/2-gemuteerd ovariumcarcinoom. Het werkingsmechanisme van dit oncolyticum is nieuw. Olaparib is een remmer van het enzym poly-ADP-ribose-polymerase (PARP). PARP-eiwitten dragen bij aan het herstel van enkelstrengsbreuken in het DNA, waardoor cellen kunnen overleven. BRCA-1/2-gemuteerde cellen hebben een beperkt vermogen om dubbelstrengs-DNA-breuken foutloos te herstellen. Door PARP-remming ontbreekt in deze cellen ook een tweede functioneel DNA-herstelmechanisme. De gelijktijdige uitval van deze 2 herstelmechanismen zorgt er uiteindelijk voor dat de cellen doodgaan, zogenoemde ‘synthetische letaliteit’.1

In diverse niet-gerandomiseerde studies bij patiënten met een BRCA1/2-mutatie heeft behandeling met olaparib geleid tot een stabiele ziekte of tot partiële of complete respons en langere progressievrije overleving.2 Preklinische studies hebben uitgewezen dat de combinatie van platinumbevattende chemotherapie en olaparib een additieve en mogelijk ook synergistische werking heeft bij BRCA1- en -2-mutaties. Er is echter nog geen bewijs dat de combinatie van een platinumhoudend chemotherapeuticum met olaparib ook superieur is aan de huidige standaardtherapie voor gevorderd BRCA1/2-gemuteerd mamacarcinoom.

Vraagstelling

Leiden 2 cycli van carboplatine en olaparib, gevolgd door olaparib monotherapie, tot een superieure progressievrije overleving in vergelijking met standaardmonotherapie met capecitabine bij patiënten met een gevorderd Her2-negatief BRCA1/2-gemuteerd mamacarcinoom?

Opzet van het onderzoek

De REVIVAL-studie bestaat uit 2 delen. Het 1e deel, dat geheel in het Antoni van Leeuwenhoek wordt uitgevoerd, heeft als doel de maximaal tolereerbare dosis (MTD) te bepalen. Hierna zal een multicentrische gerandomiseerde fase II-studie starten waarbij patiënten gerandomiseerd worden tussen 2 cycli carboplatine/olaparib gevolgd door olaparib monotherapie, en monotherapie met capecitabine. De primaire uitkomstmaat is de progressievrije overleving. Er worden 110 patiënten geïncludeerd. Patiënten die voor gevorderde ziekte al chemotherapie kregen, worden geëxcludeerd. Hormonale therapie in de gevorderde setting is wel toegestaan. De behandeling zal worden gecontinueerd tot er progressie van ziekte of hooggradige toxiciteit ontstaat. Ook patiënten in de controlearm krijgen uiteindelijk toegang tot olaparib.

Te verwachten resultaten en implementatie

De hypothese is dat behandeling met olaparib leidt tot een verbetering van de progressievrije overleving met 75%. Daarnaast is de verwachting dat de behandeling veilig is en dat de bijwerkingen acceptabel zijn. Bij bewezen effectiviteit en acceptabele toxiciteit is het doel van de studie een registratie – bij voorkeur wereldwijd – van olaparib als therapie voor BRCA1/2-gemuteerde mammacarcinomen. Het fase II-deel van de REVIVAL-studie zal naar verwachting starten in het eerste kwartaal van 2016. Centra kunnen zich aanmelden via revival@nki.nl.