Oestrogenen
Open

Farmacotherapie
14-01-1987
R.E. Lappöhn en D.H. Bogchelman
Zie ook het artikel op bl. 48.

Oestrogenen komen in de natuur meestal voor als (van cholesterol afgeleide) steroïden. Het zijn stoffen die de vrouwelijke secundaire geslachtskenmerken ontwikkelen en in stand houden. Ook een groot aantal nietsteroïde verbindingen heeft oestrogene eigenschappen. Voor dit overzicht beperken wij ons tot de klassieke steroïde oestrogenen en tot de synthetische verbindingen die in de kliniek worden toegepast.

VORMING VAN OESTROGENEN

De voornaamste oestrogenen zijn estradiol, estron en estriol. Het biologisch belangrijkste hormoon, estradiol, wordt in de granulosa van rijpende follikels gevormd uit het precursorandrogeen testosteron dat gemaakt wordt in de theca interna van de follikels. Beide processen staan onder controle van hormonen uit de hypofyse: luteïniserend hormoon (LH) stimuleert de theca-cellen, follikelstimulerend hormoon (FSH) induceert in de granulosacellen het benodigde aromatiserende enzymsysteem. Mét de cyclisch optredende follikelgroei, de ovulatie en de vorming van het corpus luteum varieert de concentratie van estradiol in het plasma. Het biologische effect van deze variaties wordt beperkt, doordat estradiol in het bloed voor 40 gebonden is aan geslachtshormoon bindend globuline (GHBG) en aan albumine. De schommelingen in de plasmaconcentratie worden door deze eiwitbinding ‘gebufferd’. Estron ontstaat door oxydatie van estradiol, een proces dat in de lever, de circulatie en de doelcellen plaatsvindt. In vet en spierweefsel kan estron ook direct uit androsteendion worden gevormd. Estriol ontstaat in de lever door hydratie van estron.

In de zwangerschap worden grote hoeveelheden oestrogenen in de placenta gevormd. De benodigde androgene precursors worden door de foetale bijnieren geleverd; de placenta kan deze in onvoldoende mate synthetiseren. Een belangrijke omzetting van oestrogenen is de hydroxylatie op het tweede C-atoom van het steroïdskelet. Er ontstaan catecholoestrogenen, die zwak oestrogene eigenschappen hebben. Ze remmen de extraneuronale ‘turnover’ van catecholaminen en de aanmaak van dopamine.

FARMACOLOGISCHE WERKZAAMHEID

Endogene of exogene oestrogenen hebben een mitogene en celactiviteit verhogende invloed op de genitalia van de vrouw en op de mammae (tabel 1). Zij beïnvloeden de hormoonafgifte in de hypofyse, hetgeen bij de vrouw bijdraagt tot het ontstaan van de ovariële cyclus. Bij de man toegediende (exogene) oestrogenen geven een afgenomen activiteit in de geslachtsorganen en een verminderde biologische beschikbaarheid van androgenen. Het cytoplasma van de primaire doelcellen bevat specifieke oestrogeenreceptoren. Na binding met oestrogeen worden deze naar de kern overgebracht en activeren daar het genoom (het DNA) tot produktie van (m)RNA. Dit is een relatief langzaam proces, dat uiteindelijk leidt tot de synthese van eiwitten.

De mate van binding aan het receptoreiwit en de tijdsduur waarin het oestrogeen-receptorcomplex het DNA activeert bepalen de grootte van het oestrogeeneffect. In vergelijking met estradiol is de receptorbinding van het synthetische ethinylestradiol (EE) en vooral de binding van het complex aan DNA zeer krachtig: er ontstaat een krachtig oestrogeen effect. Hetzelfde geldt voor mestranol en quinestrol; deze stoffen worden pas actief na omzetting in de lever tot EE. Ook niet-steroïde oestrogenen kunnen een lange bindingstijd hebben. Hun affiniteit voor het receptoreiwit is echter in het algemeen geringer dan dat van EE: het oestrogeeneffect is minder sterk. Bij estriol is de receptorbinding en binding aan DNA van zeer korte duur. Het oestrogeeneffect ten opzichte van estradiol is gering. Herhaalde toediening kan echter sterkere stimulatie ten gevolge hebben. Estron neemt een tussenpositie in tussen estradiol en estriol.

Vooral in de lever vindt niet-genomische, snelle beïnvloeding van de celactiviteit plaats. Waarschijnlijk spelen hierbij modificaties van de celmembranen een rol. Typisch zijn stimulatie van de eiwitsynthese en een vertraagd actief transport van galcomponenten naar de galgangen (met als gevolg intrahepatische cholestase en pruritus gestationis); het vermogen van de lever om sulfobroomftaleïne uit te scheiden wordt geremd. Deze metabolische effecten zijn met hun implicaties voor gezondheid en ziekte weergegeven in tabel 2. Sommige metabolische effecten zijn zo belangrijk, dat ze tot de hoofdeigenschappen van oestrogenen worden gerekend, ook al hebben de cellen van de doelorganen geen receptoren. Tabel 3 geeft ze weer; alleen de beïnvloeding van botweefsel heeft klinische toepassing gevonden.

Toediening van oestrogenen per os leidt tot een sterkere stimulatie van de celactiviteit in de lever (zie tabel 2) dan van de primaire doelorganen. Dit klinisch belangrijke fenomeen (complicaties zoals trombose, hypertensie en cholelithiasis worden erdoor veroorzaakt) wordt verklaard door het ‘first pass’-effect, waarbij een groot percentage van de geresorbeerde oestrogenen in de lever achterblijft. De concentratie van uit het maag-darmkanaal geresorbeerde oestrogenen in de V. portae is immers ten opzichte van de perifere circulatie vijf maal zo hoog.

Ethinylestradiol (EE) activeert de oestrogeen-afhankelijke leverfunctie bijzonder sterk.1 Slechts 40 van het per os toegediende hormoon wordt in de circulatie teruggevonden, wat zou duiden op een first pass-effect van 60. Bij niet-orale toediening zou het effect niet moeten optreden. Vaginaal of oraal toegediend, blijkt echter dat EE langs beide wegen in gelijke mate hepatisch en niet-hepatisch effectief is.2 Bovendien wordt per os toegediend EE al in de maag geresorbeerd, waardoor het direct in de grote circulatie komt.3 De beste verklaring voor de sterke invloed op de levercellen is dan ook een zeer sterke opname van EE uit het bloed in de leversinussen.4 Een sterke receptor- en DNA-binding ten gevolge van de 17?-ethinylgroep, waarvoor de lever (evenmin als de overige doelcellen) geen metaboliserend enzym heeft, levert dan het metabolische effect op.

Ook voor geconjugeerde oestrogenen en voor estradiol(esters) kon het first pass-effect niet duidelijk worden aangetoond, hoewel ook deze stoffen sterkere hepatische dan niet-hepatische effecten tonen. De leveractivatie kan worden verklaard door de sterke opname, maar vooral doordat geconjugeerde oestrogenen en estradiol(esters) onafhankelijk van de toedieningsweg pas na deconjugatie in de lever hun biologische activiteit verkrijgen. Het per os toegediende estradiol wordt in het maag-darmkanaal omgezet tot inactieve oestrogeenconjugaten, voornamelijk estronsulfaat.5 Daaruit wordt tijdens passage door de lever estron vrijgemaakt. Dit leidt tot een toename van de estronestradiolverhouding in het bloed en verklaart waarom relatief hoge doses estradiol per os nodig zijn om een toename van het estradiolgehalte in het plasma te krijgen. Het parenteraal toegediende estradiol heeft, althans voor twee belangrijke maatstaven, GHBG- en high density lipoproteins(HDL2)-gehalte, geen aantoonbaar first pass-effect.6

METABOLISME EN INTERACTIES

Metabolisme.

Oestrogene steroïden worden na hydratie in de lever geconjugeerd en als sulfaten of glucuroniden uitgescheiden in de urine. Daarnaast is er een belangrijke excretie van deze conjugaten met de gal. In het darmlumen worden zij gedeconjugeerd en na hernieuwde conjugatie door darmflora geresorbeerd, om via de V. portae de lever opnieuw te bereiken. Deze entero-hepatische kringloop draagt bij tot de relatief hoge concentratie van oestrogenen in de lever. Afsluiting van de galwegen of darmsterilisatie met antibiotica (ampicilline, neomycine) leiden tot opheffen van de kringloop en tot sterk verhoogde uitscheiding van oestrogenen in de urine c.q. de faeces, met verminderde oestrogene activiteit als gevolg.

Interacties.

Het resultaat van een behandeling met oestrogenen wordt ook verminderd bij gebruik van stoffen die de inactiverende functie van de lever stimuleren, zoals barbituraten, difenylhydantoïne en rifampicine. Ook pyrazolinonverbindingen en griseofulvine verminderen de werkzaamheid van oestrogeen, zodat er in die gevallen hoger gedoseerd moet worden.

OESTROGENEN EN KANKER

Oestrogenen remmen de activiteit van specifieke subgroepen van thymocyten.7 Verminderde cellulaire afweer, mede op basis daarvan, kan bij patiënten met kanker toename van tumorgroei veroorzaken. In dierproeven kan bij oestrogenen-tekort activatie van het immuunsysteem en suppressie van tumorgroei optreden.

Carcinogeniteit van oestrogenen is bij de mens niet vastgesteld. Continue oestrogene stimulatie is zeker een risicofactor voor het ontstaan van carcinoom, maar is niet meer dan een co-carcinogene factor bij het ontstaan van carcinomen in doelorganen zoals endometrium en mammae. De voorzichtigheid gebiedt derhalve om continue oestrogene stimulatie te vermijden en toediening van hogere doses oestrogeen altijd te doen volgen door een voldoende lange periode van toediening van progestativa. Continue endogene stimulatie door oestrogenen verdient een vergelijkbare (cyclische) behandeling. Men zou de afwijkingen die ontstaan na intra-uteriene expositie aan synthetische oestrogenen (diëthylstilbestrol, DES) kunnen opvatten als een carcinogeen effect. Echter door de lange latentietijd tot het optreden van carcinoom is het waarschijnlijker dat er sprake is van een teratogeen effect van krachtig werkende oestrogenen, waarbij de ontstane afwijkingen bij gepredisponeerde patiënten een locus minoris resistentiae voor carcinoom vormen.

INDICATIES VOOR THERAPIE

De (esters van de) natuurlijke oestrogenen worden vrijwel uitsluitend gebruikt ter substitutie van de primair of secundair uitgevallen ovariumfunctie. Ovariële inactiviteit als gevolg van onvoldoende stimulatie door gonadotropinen valt hier onder wanneer er sprake is van hypogonadisme. Bij veel vrouwen bij wie de ovaria niet functioneren, is de perifere produktie van oestrogenen (bijv. in vetweefsel) uit androgene precursors zo groot, dat substitutie overbodig is. Een sterke aanwijzing daarvoor wordt verkregen, wanneer een korte kuur met progestativa resulteert in een onttrekkingsbloeding.

Het ontbreken van pyknotische kernen in het plaveiselepitheel van de vagina is, mits er geen ontsteking is, een teken van oestrogeentekort. Het vinden van een atrofische uterus is echter een beter criterium om dit vast te stellen en suppletie te beginnen.

Climacteriële klachten, met name de ‘opvliegers’, worden doeltreffend bestreden met oestrogeensubstitutie. Dat hiervoor vaak hogere doses nodig zijn, komt vooral door het gebruik van orale tabletten.

Met de substitutie worden katabole effecten, zoals atrofie van de geslachtsorganen, van de mammae, en ook verlies van botmassa c.q. het niet bereiken van de maximale botdichtheid tegengegaan. Deze effecten worden reeds met lage doses bereikt. Ook verlies van botmassa blijkt daadwerkelijk geremd te worden wanneer de oestrogeenconcentraties in het bloed even hoog zijn als in de vroege follikelfase van de cyclus.8

Hoge doses zijn nodig als men indirecte effecten van oestrogenen wil benutten, zoals bij de beïnvloeding van de lengtegroei van het meisje in de prepuberteit, maar ook bij toepassing als interceptivum (‘morning after’ pil).

Hoge doses oestrogenen met verlengde werkingsduur worden ook toegepast bij de man voor behandeling van prostaatcarcinoom. Hetzelfde geldt voor de behandeling met oestrogene stoffen die – sporadisch – wordt toegepast bij ten minste vijf jaar na de menopauze ontdekt mammacarcinoom.

Oestrogenen kunnen ook, in vrij hoge doses, voor diagnostische doeleinden worden gebruikt: als adjuvans bij colposcopisch onderzoek van de cervix uteri, ten einde inspectie van de overgang tussen ecto- en endocervicaal epitheel te vergemakkelijken; als middel om spermatozoënmigratie in ‘optimaal’ cervixslijm te bestuderen, en om te differentiëren tussen uteriene en andere vormen van amenorroe.

Tenslotte worden vrij hoge doses estriol vaginaal toegepast ter behandeling van atrofie van de vaginawand en eventueel van de blaaswand. Ook voor het niet steroïde oestrogeen diënestrol geldt deze indicatie.

CONTRA-INDICATIES

Absolute contra-indicaties voor het toedienen van oestrogenen zijn af te leiden uit tabellen 1, 2 en 3. Het zijn vooral tumoren die tijdens hun oestrogeen-gevoelige fase onder een oestrogene stimulus kunnen gaan groeien: mamma- en endometriumcarcinoom, prolactinoom van de hypofyse, en waarschijnlijk ook melanomen. Ook trombo-embolische accidenten in de hersenen zijn absolute contra-indicaties, evenals de zeldzame congenitale stoornissen in de conjugatie van galcomponenten in de lever.

Relatieve contra-indicaties worden gevormd door afwijkingen waarvan het beloop benigne is, maar die door oestrogeentoediening kunnen verergeren: matige en ernstige hypertensie, gestoorde leverfunctie, endometriosis, myomatosis uteri en trombose of embolie in de anamnese.

DE KEUZE VAN EEN PREPARAAT

De in Nederland verkrijgbare oestrogeenpreparaten zijn verzameld in tabel 4.9 Een goede keuze is moeilijk, zeker wanneer het om orale preparaten gaat. De niet-steroïde oestrogenen worden sinds hun aangetoonde teratogene effecten op de tractus urogenitalis niet meer gebruikt.

Toediening per os. Ethinylestradiol is veruit het goedkoopste preparaat, maar heeft als belangrijk nadeel dat het de voor complicaties van oestrogenen belangrijke levereffecten (zie tabel 2) in uitzonderlijk sterke mate heeft. Een tweede nadeel is het grote verschil én de hoge dosis in de standaardtabletten: 0,05 en zelfs 1 mg per tablet, die voor de indicatie substitutie 10 c.q. 200 maal te hoog is. Zelfs lage doseringen zijn echter gezien de levereffecten minder geschikt voor langdurige substitutietherapie.

Mestranol wordt nog op zeer beperkte schaal toegepast in orale contraceptiva, maar heeft evenals quinestrol (dat alleen wordt gebruikt bij de behandeling van prostaatcarcinoom) het nadeel, dat in de lever een extra stap nodig is om de stof te activeren tot ethinylestradiol.

Estradiolvaleraat heeft geen bijzondere voordelen boven de geconjugeerde (equine) oestrogenen. De laatste hebben een nadeel: zij bevatten de niet humane oestrogenen equiline en equilenine, die weliswaar een matige affiniteit voor de oestrogeenreceptor hebben, maar zeer lang in de kern van doelcellen worden geretineerd. Ze oefenen dus ook in de lever een overmatig en ongewenst oestrogeen effect uit.

– Intramusculaire toediening: over de reeds lang bestaande esters van estradiol voor i.m. injectie is betrekkelijk weinig bekend. Het is aannemelijk dat ook zij pas biologisch actief worden na deconjugatie in de lever. Een duidelijk nadeel van de injicieerbare oestrogenen is óf de noodzaak van frequente injectie óf hun lange werkingsduur. Cyclische toediening van progestativa is noodzakelijk om in het laatste geval voortdurende oestrogene stimulatie van endometrium te vermijden.

– Intraveneuze toediening: geconjugeerde equine oestrogenen kunnen als enig preparaat ook intraveneus worden toegediend. Zij kunnen worden toegepast voor het snel couperen van bloedverlies uit de uterus bij patiënten die geen orale of intramusculaire therapie verdragen, bijv. wegens een behandeling met cytostatica.

Estriol en estriol-succinaat per os kunnen een gunstig effect op opvliegers hebben, mits toegediend in relatief hoge doses. Wanneer het echter in één dosis wordt ingenomen, is het niet in staat om atrofie van de geslachtsorganen te voorkomen. De uitzondering is colpitis senilis, die dan ook de primaire indicatie is.

CONCLUSIE

Op grond van bovenstaande overwegingen komen wij tot de volgende aanbevelingen.

Voor langdurige substitutietherapie, ook in de postmenopauze, lijkt de parenterale toediening van estradiol de beste manier om, met vermijding van het first pass-effect in de lever, werkzame estradiolconcentraties in het bloed te verkrijgen. Implantatietabletten zijn nu nog de enig mogelijke toedieningsvorm, die wellicht te weinig wordt toegepast. Een nadeel is de onzekere resorptie vanuit de implantatieplaats, zeker wanneer daar littekenweefsel en veel lichaamsvet (waarin oestrogeen zeer sterk oplosbaar is) aanwezig is. Andere toedieningsvormen van estradiol, zoals de estradiolpleisters, zijn in Nederland op korte termijn te verwachten.

Voor langdurige substitutietherapie met orale preparaten is op dit moment estradiolvaleraat in een dosering van 1 à 2 mg dd de minst slechte keus, ook voor de preventie van postmenopauzale osteoporose bij risicogroepen.8

Voor de behandeling van climacteriële klachten blijven geconjugeerde oestrogenen (0,625 à 1,25 mg dd) bruikbaar, mits de duur van de toediening beperkt blijft tot enkele jaren.

Estriol in vaginale tabletten is een goede keus voor behandeling van atrofische vaginitis en wellicht ook als adjuvans bij de therapie van incontinentia urinae bij de vrouw in de postmenopauze. Estriol of estriolsuccinaat in orale tabletten is duurder. Ethinylestradiol in hoge doses (tussen 0,05 en 1 mg) dient te worden gereserveerd voor de beperkte indicaties, waar gedurende korte tijd (bij vrouwen hoogstens een jaar) een grote dosis oestrogeen noodzakelijk wordt geacht: interceptie (‘morning after’ pil), groeiremming bij het meisje, behandeling van prostaatcarcinoom en diagnostisch onderzoek.

Bij alle vormen van oestrogeentherapie, met uitzondering van de behandeling met estriol(esters) dient de oestrogene stimulatie periodiek te worden gecoupeerd door toediening van progestativa. Het optreden van onttrekkingsbloedingen is daarbij een aanwijzing dat daadwerkelijk stimulatie is opgetreden, maar het ontbreken ervan wil niet zeggen dat de oestrogeendosering onvoldoende was.

Literatuur

  1. Mashchak A, Lobo RA, Duzono-Takano R. Comparison ofpharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am J ObstetGynecol 1982; 144: 511-8.

  2. Goebelsmann U, Mashchak A, Mishell DR. Comparison ofhepatic impact of oral and vaginal administration of ethinyl estradiol. Am JObstet Gynecol 1985; 151: 868-77.

  3. Helton ED, Goldzieher JW. The pharmacokinetics of ethinylestrogens. Contraception 1977; 15: 255-84.

  4. Steingold KA, Cefalu W, Pardridge W, Judd HL, Chaudhuri G.Enhanced hepatic extraction of estrogens used in replacement therapy. J ClinEndocrinol Metab 1986; 62: 761-6.

  5. Englund DE, Johansson EDB. Pharmacokinetic andpharmacodynamic studies to estradiol valerianate administered orally topostmenopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand (Suppl) 1977; 65:27-31.

  6. Fåhraeus L, Wellentin L. High density lipoproteinsubfractions during oral and cutaneous administration of 17β-estradiolto menopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56: 797-801.

  7. Grossman CJ. Regulation of the immune system by sexsteroids. Endocr Rev 1984; 5: 435-55.

  8. Bijvoet OLM. Consensus osteoporose.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:584-90.

  9. Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: Ziekenfondsraad,1986.