Nocardiose: een verraderlijke gegeneraliseerde infectieziekte
Open

Klinische les
25-03-1993
R.A. de Man, C. Hilvering, H.J.M. Groen en A.H.M.M. Balk

Dames en Heren,

De volgende casus maken duidelijk dat het klinisch spectrum van een Nocardia-infectie verloopt van asymptomatisch tot levensbedreigend, waarbij het snel stellen van de diagnose en het instellen van de juiste behandeling essentieel zijn.

Patiënt A is een 46-jarige, voorheen gezonde, vrouw, bij wie begin 1991 de diagnose ‘pemphigus’ werd gesteld. Patiënte startte medicatie bestaande uit 120 mg prednison en 150 mg azathioprine. De behandeling werd gecompliceerd door diabetes mellitus en een steroïd-psychose. De lichaamstemperatuur steeg 8 weken na aanvang van de therapie tot 39°C; er was sprake van produktief hoesten en met de ademhaling verband houdende pijn links op de thorax. Fysisch-diagnostisch werd links een toename van de hoeveelheid pleuravocht waargenomen. De thoraxröntgenfoto liet pleuravocht en intrapulmonale nodulaire afwijkingen links zien. Uit het sputum en het pleuravocht werd Nocardia asteroides gekweekt; een gevoeligheid voor antibiotica werd niet bepaald. Patiënte werd behandeld met co-trimoxazol 3 dd 1600 mg; 320 mg (trimethoprim; sulfamethoxazol) intraveneus.

Omdat patiënte na 7 dagen intraveneuze therapie niet opknapte en de intrapulmonale en pleurale afwijkingen op de thoraxfoto toenamen, werd een ribresectie verricht om het empyeem te draineren. Peroperatief werden alle pleurale adhesies losgemaakt, postoperatief werd de pleuraholte gespoeld. Desondanks bleef patiënte een temperatuur boven de 38°C houden met toenemende leukocytose. Ook het beeld op de thoraxfoto verbeterde niet. Dat er geen intrathoracaal, nog niet gedraineerd abces bestond, werd vastgesteld door middel van een computertomogram (CT-scan) van de thorax. Dat er geen abces op afstand bestond, werd vastgesteld met een CT-scan van de schedel, echografie van de buik en botscintigrafie. Ook bij lumbaalpunctie werden geen afwijkingen gevonden. De thoraxdrain, welke 14 dagen na de thoracotomie verwijderd werd, liet aan de tip nog steeds groei van N. asteroides zien. Bij resistentiebepaling van dit isolaat in combinatie met het eerste isolaat bleken beide stammen ongevoelig voor co-trimoxazol en tetracyclinen. Patiënte werd vervolgens in totaal 3 weken met amikacine in combinatie met ciprofloxacine intraveneus behandeld. Binnen 7 dagen was zij zonder koorts en de leukocytose verdween. Op de thoraxfoto persisteerden echter afwijkingen, vooral in het linker onderveld. De toediening van ciprofloxacine werd in een dosering van 2 dd 750 mg per os gecontinueerd tot 1 jaar na starten van de therapie.

Patiënt B, een in 1917 geboren man, maakte in 1924 tuberculose door. Sinds zijn 14e jaar klaagde hij over produktief hoesten en veel sputumproduktie; tevens waren er recidiverende sinusitis. Er bestond een chronische obstructieve longaandoening, later ontstonden ook bronchiëctasieën. In 1942, 1958, 1986 en 1990 vonden meerdere opnamen plaats in verband met bloed ophoesten of wegens dyspnoe en toename van de sputumproduktie. Sedert 1990 gebruikte hij 0,75 l O2min gedurende 16 h per dag; daarnaast gebruikte hij prednison 1 dd 10 mg, acetazolamide 2 maal per week 250 mg en nifedipine ‘retard’ 2 dd 20 mg. Sputumkweken lieten in 1987 en 1988 voor het eerst groei van Nocardia zien (nadere determinatie werd niet uitgevoerd); specifieke antibiotische therapie werd niet ingesteld.

Meerdere kweken in 1989 en 1990 lieten geen Nocardia meer zien. In 1991 werd echter N. brasiliensis uit het sputum geïsoleerd. Een langdurige behandeling met co-trimoxazol 2 dd 800 mg; 160 mg (trimethoprim; sulfamethoxazol) werd gestart. Hierop voelde patiënt zich minder benauwd en verbeterde het geforceerde expiratoire volume in 1 s (FEV1) van 0,70 l (23 van de voorspelde waarde) naar 0,90 l (30). De thoraxfoto liet bij aanvang van de behandeling een grove honingraatstructuur zien, met geringe fijnvlekkige afwijkingen over beide midden- en ondervelden; deze fijnvlekkige tekening verdween bij de co-trimoxazol-therapie. De gasgehalten in arterieel bloed (met 0,5 l O2) toonden een geringe verbetering (vóór therapie was de pH 7,32, de Pco2 7,3 kPa, de Po2 8,0 kPa, het standaard-bicarbonaatgehalte 27,1 mmoll, het base-overschot 1 en de O2-saturatie 88; tijdens therapie was de pH 7,38, de Pco2 6,2 kPa, de Po2 8,2 kPa, het standaard-bicarbonaatgehalte 27,1 mmoll, het base-overschot 2 en de O2-saturatie 90). Na 9 maanden moest de toediening van co-trimoxazol gestaakt worden in verband met toenemende nierinsufficiëntie. Sputumkweken die daarna uitgevoerd werden, lieten geen groei van Nocardia meer zien.

Patiënt C, een 50-jarige man, onderging eind 1987 een harttransplantatie wegens een eindstadium van decompensatio cordis bij een cardiomyopathie met dilatatie. Gedurende de eerste week na de operatie bestond de immunosuppressieve therapie uit toediening van corticosteroïden, azathioprine en monoklonale antilichamen tegen de CD3-receptor; daarna kreeg patiënt als onderhoudsmedicatie ciclosporine en prednison. Bij evaluatie 4 weken na de transplantatie had patiënt geen enkele klacht, ook geen sputumproduktie of temperatuurverhoging. Wel waren er op de thoraxfoto een kleine verdichting rechts boven het diafragma en een geringe hoeveelheid pleuravocht links zichtbaar. In verband met een afstotingsreactie, gevonden in een routinematig genomen endomyocardbiopt, werd patiënt gedurende 3 opeenvolgende dagen behandeld met 1 g methylprednisolon intraveneus.

De thoraxfoto en de CT-scan lieten 6 weken na transplantatie beiderzijds basaal in de longen progressieve infiltratieve afwijkingen zien. Op dat moment had de patiënt nog steeds geen klachten. De kweek van het bij bronchoalveolaire lavage verkregen materiaal liet een geringe groei zien van Serratia; het Ziehl-Neelsen (ZN)-preparaat en de tuberculosekweek van het spoelsel waren negatief. Er werd 2 maanden na de transplantatie een open longbiopsie verricht. In het preparaat werd een granulomateuze ontsteking met centrale necrose gezien. Het ZN-preparaat liet zuurvaste staafjes zien, deels intracellulair gelegen (meer dan 10 per gezichtsveld bij een vergroting van 40x). Patiënt werd behandeld met isoniazide 300 mg, rifampicine 600 mg, pyrazinamide 2 g en pyridoxine 50 mg per dag met als diagnose: reactivering van eerder doorgemaakte tuberculose onder immunosuppressieve therapie. De Mantoux-reactie was pre-en postoperatief negatief.

Tijdens behandeling met tuberculostatica ontstonden klinisch wisselende temperatuurverhoging en ook sputumproduktie. Het ZN-preparaat van het sputum was 3 maanden na transplantatie positief (1 volgens de scoring van Bronkhorst); op de thoraxfoto was geen verbetering te zien. Deze combinatie van gegevens in samenhang met een definitief negatieve tuberculosekweekuitslag van het peroperatief verkregen longweefsel leidde tot revisie van het excisiebiopt: er werden in de ZN-kleuring multipele korrelige tot staafvormige micro-organismen gezien compatibel met Nocardia. Patiënt werd aansluitend gedurende 1 jaar behandeld met co-trimoxazol, waarop zijn temperatuur normaal werd. Ook het beeld op de thoraxfoto verbeterde snel. In het rechter onderveld persisteerden echter 2 nodulaire afwijkingen, waarschijnlijk als rest van de doorgemaakte Nocardia-infectie. Na het staken van de therapie vond geen reactivering van de infectie meer plaats.

De veearts Nocard, werkzaam op Guadeloupe, beschreef voor het eerst in 1888 een ziekte bij koeien, die wij nu kennen als nocardiose.1 Het klinisch beeld bij runderen bestond uit mastitis, pleuritis en pneumonie in combinatie met fistels. Onder de naam ‘pseudotuberculose’ werd de aandoening bij de mens voor het eerst beschreven door Eppinger.2 Tot het genus Nocardia behoren N. asteroides, N. brasiliensis en N. caviae. Het is een ubiquitaire, zwak zuurvaste aërobe bacterie die in kweek vertakkend groeit. De bacterie groeit in vitro langzaam (3-7 dagen) op bloed- of Sabouraud-agar; het is essentieel de kweken voldoende lang aan te houden, hetgeen alleen bij een specifieke vraag naar Nocardia aan de bacterioloog zal gebeuren. Penicillinasevorming door de bacterie is mogelijk. De diagnostiek bestaat in het aantonen van de bacterie in aangedaan weefsel en vaak is hiervoor dan ook een punctie of weefselbiopsie noodzakelijk. Bloedkweken zijn zelden positief. Betrouwbaar serologisch onderzoek is niet mogelijk.

De toegangsweg voor N. asteroides is meestal de long en voor N. brasiliensis de huid, vaak na voorgaand trauma. Het belangrijkste afweermechanisme in de long wordt gevormd door de alveolaire macrofagen. In vitro kunnen bacteriële celwandbestanddelen de macrofaagfunctie zodanig beïnvloeden, dat de bacterie in de macrofaag overleeft. Na klinische infectie ontstaat acute necrose met abcesformatie; in de long uit zich dit vaak door kleine noduli met centrale necrose en perifeer een acuut inflammatoir exsudaat.3 Tevens kunnen bloedvaten aangedaan worden, waarna metastatische abcesvorming kan optreden.

KLINISCHE VERSCHIJNING

De infectie kan voorkomen bij een volledig gezonde gastheer, maar meestal heeft de patiënt een onderliggende chronische ziekte (hematologische maligniteit, auto-immuunziekte, levercirrose, pemphigus, HIV-infectie, alveolaire proteïnose), gebruikt hij corticosteroïden of cytostatica of heeft hij een orgaantransplantaat ontvangen en immunosuppressieve therapie gebruikt. Dat deze diagnosegroepen elkaar vaak overlappen, illustreren de ziektegeschiedenissen van patiënt A en C. Het is onduidelijk of de isolatie van een Nocardia uit sputum altijd infectie betekent of dat de bacterie zich als saprofyt kan gedragen (patiënt B). Frazier et al. beschrijven enkele oude patiënten met een normaal beeld op de thoraxfoto en positieve sputumkweken, bij wie Nocardia zonder behandeling uit het sputum verdween.4

Wat betreft de plaats wordt de infectie verdeeld in een gelokaliseerde vorm en een gedissemineerde vorm (infectie in twee niet aangrenzende organen of in het centraal zenuwstelsel); als aparte entiteiten worden een vorm van de huid en subcutane infecties met N. brasiliensis onderscheiden (mycetoma of Madoeravoet). De infectie kan in praktisch ieder orgaan voorkomen. Wat de frequentie van voorkomen betreft: de long en pleura zijn bij circa 30 aangedaan; 30 heeft bij presentatie een gedissemineerde vorm. In volgorde van afnemende frequentie zijn infecties van de volgende organen beschreven: long en pleura, huid, zenuwstelsel, nier, lever, hart, milt, darm, pancreas, bijnier, bot.4-8

Differentiaaldiagnostisch zijn de belangrijkste overwegingen: longtuberculose, gegeneraliseerde mycose, actinomycose of een uiting van de onderliggende ziekte (bijvoorbeeld nodulaire longafwijkingen bij de ziekte van Hodgkin). Een sterk vermoeden van een Nocardia-infectie moet er zijn bij alle holte-vormende longziekten, zeker indien er met fistelvorming gepaard gaande uitbreiding naar de pleura of de thoraxwand is. Ook bij pulmonale afwijkingen in combinatie met een abces op afstand (bijvoorbeeld een hersenabces) moet men bedacht zijn op de mogelijkheid van een Nocardia-infectie. Het beeld op de thoraxfoto is niet specifiek voor nocardiose en wordt mede beïnvloed door de onderliggende aandoening.910

THERAPIE EN PROGNOSE

In het pre-sulfonamiden-tijdperk werd de sterfte door Nocardia-infecties geschat op 75;5 de sterfte na de introductie van de sulfonamiden bedraagt 37.11 De grote sterfte wordt mede verklaard door de combinatie van de infectie met de onderliggende aandoening, de vaak late diagnose en de behandeling als actinomycose (Nocardia is echter niet gevoelig voor penicilline). Een slechte prognose hebben patiënten met een korte anamnese (minder dan 3 weken klachten) bij presentatie, patiënten met een pulmonale infectie die zijn behandeld met corticosteroïden en patiënten met de ziekte van Cushing.35 Er is geen goed vergelijkend onderzoek gedaan naar de effectiefste antibiotische therapie. De standaardbehandeling bestaat in toediening van sulfonamiden in een dosering van 4-8 g per dag gericht op piek-serumspiegels van 100-150 mgl gedurende ten minste 6 maanden. Zekerheidshalve wordt aanbevolen om bij diepe weefselinfecties de antibiotische therapie gedurende 1 jaar te continueren; er is echter geen vergelijkend onderzoek gedaan naar het belang hiervan. Een opvlammen van de infectie na vroegtijdig staken van de therapie blijft steeds mogelijk. Hoewel de sulfonamiden in de regel effectief zijn, illustreert de ziektegeschiedenis van patiënt A dat het achterwege laten van een gevoeligheidsbepaling voor het gebruikte antibioticum tot een belangrijke vertraging in de behandeling kan leiden. De antibiotische therapie moet in principe altijd vergezeld gaan van een adequate chirurgische drainage of excisie van necrotisch weefsel. Co-trimoxazol in een dosering van 4 dd 800 mg; 160 mg (trimethoprim; sulfamethoxazol) is ook effectief. Als middel van tweede keus geldt minocycline. Verder zijn succesvolle behandelingen beschreven met amikacine bevattende combinaties, onder meer met cefalosporinen (cefuroxim), co-trimoxazol en imipenem. Daarnaast is succes beschreven met de combinatie ciprofloxacine-minocycline.11-14 Indien de toestand van een patiënt echter niet snel verandert na drainage en behandeling met een sulfapreparaat (patiënt A), moet een gevoeligheidsspectrum bepaald worden omdat resistentie tegen zowel co-trimoxazol als minocycline beschreven.1516 Een alternatieve verklaring voor persisterende koorts en leukocytose blijft steeds een nog niet gedetecteerd abces op afstand van de primaire infectie.

Dames en Heren, alleen bij een sterk klinisch vermoeden zal de diagnose ‘Nocardia-infectie’ snel gesteld worden. De ernst van deze gegeneraliseerde-infectieziekte rechtvaardigt agressieve diagnostiek en langdurige antibiotische behandeling.

Literatuur

  1. Nocard E. Note sur la maladie des boeufs de la Guadeloupeconnue sous le nom de farcin. Ann Inst Pasteur (Par) 1888; 2: 293.

  2. Eppinger H. Ueber eine neue pathogene Cladothrix und einedurch sie hervorgerufene Pseudotuberculosis (Cladothrichica). Beitr Path Anat1891; 9: 287.

  3. Presant CA, Wiernik PH, Serpick AA. Factors affectingsurvival in nocardiosis. Am Rev Respir Dis 1973; 108: 1444-8.

  4. Frazier AR, Rosenow EC, Roberts GD. Nocardiosis, a reviewof 25 cases occurring during 24 months. Mayo Clin Proc 1975; 50:657-63.

  5. Murray JF, Finegold SM, Froman S, Will DW. The changingspectrum of nocardiosis. Am Rev Respir Dis 1961; 83: 315-30.

  6. Curry WA. Human nocardiosis, a clinical review withselected case reports. Arch Intern Med 1980; 140: 818-26.

  7. Rosett W, Hodges GR. Recent experiences with Nocardialinfections. Am J Med Sci 1978; 276: 279-85.

  8. Simpson GL, Stinson EB, Egger MJ, Remington JS. Nocardialinfections in the immune compromised host: a detailed study in a definedpopulation. Rev Infect Dis 1981; 3: 492-507.

  9. Kramer MR, Uttamchandani RB. The radiologic appearance ofpulmonary nocardiosis associated with AIDS. Chest 1990; 98: 382-5.

  10. Raby N, Forbes G, Williams R. Nocardia infections inpatients with liver transplants or chronic liver disease: radiologicfindings. Radiology 1990; 174: 713-6.

  11. Smego Jr RA, Moeller MB, Gallis H.Trimethoprim-sulfamethoxazole therapy for Nocardia infections. Arch InternMed 1983; 143: 711-8.

  12. Wallace RJ, Septimus EJ, Williams TW, et al. Use oftrimethoprim-sulfamethoxazole for treatment of infections due to Nocardia.Rev Infect Dis 1982; 4: 315-23.

  13. Goldstein FW, Hautefort B, Acar JF. Amikacin-containingregimens for treatment of nocardiosis in immunocompromized patients. Eur JClin Microbiol 1987; 6: 198-200.

  14. Bath PM, Pettingale KW, Wade J. Treatment of multiplesubcutaneous Nocardia asteroides abcesses with ciprofloxacin and doxycycline.Postgrad Med J 1989; 65: 190-1.

  15. Gutmann L, Goldstein FW, Kitzis MD, Hautefort B, DarmonC, Acar JF. Susceptibility of Nocardia asteroides to 46 antibiotics,including 22 beta-lactams. Antimicrob Agents Chemother 1983; 23:248-51.

  16. Stamm AM, McFall DW, Dismukes WE. Failure of sulfonamidesand trimethoprim in the treatment of nocardiosis. Arch Intern Med 1983; 143:383-5.