Darmkankerscreening en testperikelen

Het bevolkingsonderzoek darmkanker blijft nog steeds meer deelnemers trekken dan oorspronkelijk verondersteld. We rapporteerden in februari al uitgebreid over dit nieuwe bevolkingsonderzoek (NTvG. 2015;159:A8844 en C2471). Twee nieuwe ontwikkelingen: onlangs verscheen de evaluatie van het hele eerste jaar én er komt een onderzoek naar verschillende ontlastingtests en afkappunten. De Gezondheidsraad (GR) enerzijds, en VWS, ZonMw en de onderzoekers anderzijds, hebben opvallend verschillende meningen over dat laatste onderwerp.

Opbrengst in het eerste jaar

In heel 2014 stuurde 71,3% van de ruim 700.000 uitgenodigden het poeppakketje terug. In totaal hadden 40.842 mensen 

(7,8%) een positieve iFOBT-uitslag; de oudste cohorten hadden het hoogste percentage positieve tests. Halverwege 2014 werd de testdrempel verhoogd omdat er veel meer positieve testuitslagen waren dan verwacht, deels omdat de oudste cohorten (75- en 76-jarigen) het eerst werden opgeroepen. De uitsplitsing in hoge en lage afkapwaarden is daarom interessant (tabel 1). Het percentage positieve uitslagen is bij het lage afkappunt begrijpelijkerwijs flink hoger. Het GR-rapport uit 2009 ging uit van 6,4% positieven bij een afkapwaarde van 88 ng/ml. De geobserveerde waarde bij het hoge afkappunt in de tweede helft van 2014 kwam dus overeen met dat eerder geformuleerde afkappunt.

Bijna iedereen met een afwijkende iFBOT komt op een intakegesprek en krijgt meestal het advies een coloscopie te laten doen. Van de 33.054 mensen met dat advies ondergingen er 31.500 (95,3%) een scopie en bij een deel moet dat nog gebeuren. Bij 2483 deelnemers werd er darmkanker opgespoord (7,8%) en bij 12.030 (37,9%) een of meerdere ‘advanced’ adenomen. De verschuiving van de afkapwaarde had uiteraard ook consequenties voor de detectierate van kanker en advanced adenomen. Met een hoger afkappunt hoef je minder scopieën te doen, maar detecteer je ook minder (tabel 2).

Testconflicten

Ruim voor het gedoe met de afkapwaarde deed ZonMw in januari 2014 een oproep om onderzoekvoorstellen in te dienen om de huidige test (FOB Gold) te vergelijken met de test waarmee al het proefonderzoek was gedaan (OC-sensor). Er was destijds al het nodige te doen over de aanbesteding en de keuze voor de FOB Gold-test. Een consortium van Erasmus MC en AMC diende 11 maart 2014 een aanvraag in om de beide tests te vergelijken bij 20.000 deelnemers in de regio Zuid-West, uitgaande van het oorspronkelijke afkappunt van 88 ng/ml. Het voorstel werd door externe referenten beoordeeld en door ZonMw op 28 mei 2014 voorlopig goedgekeurd.

Vergelijking

Het consortium vroeg op 11 juni 2014 aan VWS een vergunning volgens de Wet op het Bevolkingsonderzoek. Omdat het onderzoek naar de 2 tests in het kader van het bevolkingsonderzoek plaatsvindt, moet de minister de Gezondheidsraad om advies vragen. Dat deed ze op 15 juli 2014. Precies 9 maanden later, op 15 april 2015 publiceerde de GR zijn advies. Een vergelijking van de tests is prima, zo concludeerde de GR, maar het idee om de oorspronkelijke afkapwaarden te gebruiken vindt de raad niet gewenst. In het onderzoek moet volgens de GR de nieuwe, hoge afkapwaarde gebruikt worden, omdat anders de nut-risicoverhouding voor deelnemers aan het onderzoek niet gelijk is aan dat van de deelnemers aan de algehele screening. Bovendien werd bij de verhoging van de afkapwaarde de oorspronkelijke door de GR gewenste nut-risicoverhouding bereikt. Ook vindt de raad een deelonderzoek naar de deelnamegraad van beide tests wetenschappelijk niet zinvol.

De minister nam op 4 juni 2015 een besluit: ‘Ik heb uw advies grotendeels opgevolgd.’ Dat is echter een eufemisme. Alleen op een aantal kleine punten, zoals de steekproefgrootte, krijgt de GR van de minister gelijk. VWS wil nadrukkelijk wél dat het lage afkappunt gebruikt wordt en wil bovendien ook het tweede deel van het onderzoek, de RCT naar mogelijk verschil in deelname aan beide tests, geheel uit laten voeren. Er komt een vergunning voor de uitvoering per 1 juni 2015.

VWS versus GR

Over het algemeen volgt VWS de adviezen van de GR op. Dat ze dat in dit geval niet doen is opmerkelijk, maar VWS laat weten ‘dat de Gezondheidsraad adviseert op basis van de stand van de wetenschap en dat binnen het ministerie dit advies beleidsmatig wordt gewogen om tot een standpunt te komen. Daarbij is het mogelijk dat op onderdelen wordt afgeweken van een advies.’ De GR meldt desgevraagd dat ‘de Commissie Bevolkingsonderzoek haar advies op wetenschappelijke gronden binnen het ethische en juridische kader heeft gegeven. Maar wetenschappelijk advies geven betekent ook, dat de minister daar in haar besluitvorming van af kan wijken.’ De GR heeft volgens zijn woordvoerder destijds ook niet gekozen voor het laagste afkappunt van de OC-sensor (50 ng/ml) maar voor 75 ng/ml, omdat dat de beste nut-risicoverhouding had. ‘De commissie heeft zich nu dus wat dat betreft consistent gehouden aan het advies uit 2009 en consequent vastgehouden aan de verhouding tussen terecht- en fout-positieven.’

Ruim een jaar nadat het onderzoek van start had moeten gaan, valt op 30 juli 2015 de brief van ZonMw met de toekenning van de subsidie (557.691,00 euro) op de mat van de indieners. Het vergelijkende onderzoek is nu in de voorbereidingsfase en zal volgens de onderzoekers eind dit jaar of begin 2016 in de regio Zuid-West-Nederland van start gaan.

Laag afkappunt en groter interval

Vanwege de opmerkelijke verschillen tussen de onderzoekers, ZonMw, het rapport van de GR en het uiteindelijke besluit vroegen we de spelers om een toelichting.

Ernst Kuipers

‘De WBO-commissie van de Gezondheidsraad is kortzichtig en uiterst langzaam’, zegt Ernst Kuipers, bestuursvoorzitter van het Erasmus MC, mdl-arts en een van de geestelijk vaders van het bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Hij heeft zich geërgerd aan de aanpak van de GR en is blij dat VWS het oorspronkelijke voorstel heeft overgenomen. Hij legt uit: ‘Je moet een onderscheid maken tussen de opstartfase van een bevolkingsonderzoek en de ‘steady state’-fase. De keuze voor een specifieke afkapwaarde van een iFOBT wordt bepaald door de coloscopiecapaciteit, de omvang van de doelpopulatie, het opkomstpercentage en het screeningsinterval. De opbrengst in de eerste ronde beïnvloedt de opbrengst in de latere ronden en het screeningsinterval. Bij hoge opkomst en een lage afkapwaarde vang je in de eerste ronde al veel weg. Volgens eerder modelonderzoek en onze pilotstudies geeft een lage afkapwaarde (50 ng/ml) bij elke screeningsstrategie – hoe je ook varieert in leeftijdsgrenzen voor screening, screeningsinterval, scopiecapaciteit, et cetera – in een compleet uitgerold bevolkingsonderzoek steeds de beste ‘return on investment’, beter dan andere afkapwaarden. We zijn nu bezig met een opstartfase en dat is een fase waarin ook rekening moet worden gehouden met andere parameters, namelijk het creëren van behandelcapaciteit in ziekenhuizen en het opvangen van mensen die voor het eerst gescreend worden en daarmee een hogere prevalentie van afwijkingen hebben. We liepen daar vorig jaar op vast en moesten aanpassingen doen. De beste strategie was toen het verhogen van de afkapwaarde in deze fase, maar dat is straks niet de beste benadering in een steady state van de screening.’ Hij vervolgt: ‘Ik vind het kortzichtig dat de GR alleen maar naar een afkapwaarde wil kijken. Dan zouden we straks niets aan de studieresultaten hebben als we in een steady state van het bevolkingsonderzoek belanden. Je mist dan de noodzakelijke informatie voor afwegingen met betrekking tot het weer verlagen van het afkappunt en verlengen van het screeningsinterval.’

Kuipers is blij dat de minister goed naar de informatie van de onderzoekers heeft gekeken. ‘De spagaat zit bij het ministerie. Die vraagt ZonMw om onderzoek, ZonMw zet uit en beoordeelt, en de GR doet de hele vraag dan weer over. De GR gaat daarmee op de stoel zitten van de subsidiegever en gaat zelfs de berekeningen overdoen. Ze hebben ons bijvoorbeeld gevraagd welk statistiekprogramma we hebben gebruikt, zodat ze dat konden aanschaffen om de powerberekening over te doen. Ik vind dat ze hun werk niet goed doen. Ze zijn te traag, hebben te weinig focus, en laten na om deskundige expertise in te roepen. Bovendien werd verzuimd, ondanks herhaald aanbod, om de onderzoekers en ZonMw te laten toelichten waarom gekozen is voor de voorliggende opzet van de call en de studie. Daarbij zijn de tijdslijnen verschrikkelijk lang. Ze hadden ons gewoon om informatie kunnen vragen en naar het oordeel van ZonMw en de referenten kunnen kijken.’

Het is volgens Kuipers overigens niet de eerste keer dat de WBO-commissie van de GR extreem langzaam werkt en dat VWS een advies niet overneemt. Ook bij onderdelen van de proefonderzoeken was dat volgens hem al het geval.

De Gezondheidsraad

‘De Gezondheidsraad heeft als wettelijke taak scherp zicht te houden op het belang van onderzoeksvoorstellen en programma’s voor de volksgezondheid, met een afweging van nut en risico voor de deelnemers als essentiële toetsingsgrond’, zo reageert de GR-woordvoerder op de kritiek van Kuipers. ‘Onze adviezen over aspecten van het bevolkingsonderzoek naar darmkanker zijn dus ook steeds op dat belang gericht. Wij begrijpen dat deze toetsende taak voor onderzoekers wel eens frustrerend kan zijn: die willen zaken vooral wetenschappelijk verder uitpluizen en vinden bemoeienis van externe beoordelaars en de extra tijd die daarmee gemoeid is meestal maar hinderlijk. Toch leert de ervaring dat deze evaluaties de plannen van onderzoekers vaak wezenlijk verbeteren en dus niet alleen in het belang zijn van de volksgezondheid maar ook van hun eigen wetenschappelijke werk. Ook bij het onderzoek van Kuipers was dit het geval: zowel de primaire uitkomstmaat als de gehanteerde analysemethode diende volgens de Gezondheidsraad te worden aangepast. Over een en ander heeft de raad meermalen met de onderzoekers van gedachten moeten wisselen en daardoor heeft de procedure maanden langer geduurd.’

ZonMw

ZonMw is in overleg met de GR over de algemene werkwijze rond evaluatie van bevolkingsonderzoeken en wil daar nu verder geen mededelingen over doen. Mieke ter Vaarwerk van ZonMw zegt over dit specifieke geval: ‘We zijn blij met het besluit van VWS om op onderdelen het GR-advies naast zich neer te leggen, vooral met het besluit om de oorspronkelijke afkapwaarden van de tests te handhaven. Het verhoogt de impact van het onderzoek en de bruikbaarheid van de resultaten. Met de lagere afkapwaarden zie je immers ook hoeveel darmafwijkingen je mist met de huidige verhoogde grens. Die informatie zou verloren zijn gegaan als de minister het GR-advies had gevolgd. Bovendien bestaat de kans dat het RIVM in de toekomst de grens weer verlaagt. In dat geval kan het onderzoek zonder problemen worden voortgezet zonder dat er een “gatenkaas” ontstaat. Nu kan het effect van de beide tests in het bevolkingsonderzoek goed gemonitord worden. En dat is precies waarvoor dit onderzoek bedoeld is.’

Tot slot

De kritiek van alle betrokkenen op elkaar en op de trage procedures is van belang vanwege de al her en der geuite voornemens om bevolkingsonderzoeken sneller in te voeren. Hoe die rollen beter worden afgebakend en hoe procedures, met behoud van wetenschappelijke degelijkheid, sneller gevolgd kunnen worden, kon niemand ons nog vertellen. Wordt vervolgd dus.