Nieuwe niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen (NSAID's) met minder bijwerkingen, en vrij verkrijgbare laaggedoseerde preparaten
Open

05-08-1998
G.N.J. Tytgat

Drie nieuwe ontwikkelingen betreffende therapie met niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen (NSAID's) zijn: de ontdekking van twee iso-enzymen van cyclo-oxygenase (COX-1 en -2), de ontdekking van NO-NSAID's en het zonder recept beschikbaar komen van laaggedoseerde NSAID's.

COX-1-producten hebben een voornamelijk fysiologisch regulerende en protectieve werking, terwijl COX-2-producten als inflammatoire agentia werken.

De eerste klinische resultaten met selectieve COX-2-inhibitoren leken bemoedigend wat betreft gastro-intestinale bijwerkingen. Recente dierexperimentele gegevens wijzen er echter op dat ontstekingsremming met COX-2-antagonisten vermoedelijk alleen optreedt wanneer hoge doses worden gebruikt, waardoor echter ook COX-1 wordt geantagoneerd.

Wellicht ook veelbelovend is de ontwikkeling van NSAID's waaraan een stikstofmono-oxide gekoppeld is, de zogenaamde NO-NSAID's. Deze middelen zouden de microcirculatie kunnen beschermen door lokale vrijmaking van NO. Ervaring met deze producten in de praktijk ontbreekt echter nog vrijwel geheel.

Laaggedoseerde NSAID's zijn nu zonder recept verkrijgbaar. Voorzover bekend is het risico van deze NSAID's gering vanwege deze lage dosis. Toch verdient het aanbeveling de bekende risicogroepen in het oog te houden: ouderen, patiënten met een gastro-intestinaal ulcus in de voorgeschiedenis of met comorbiditeit, patiënten die reeds NSAID's of anticoagulantia gebruiken.

Zie ook het artikel op bl. 1762.

Het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen (NSAID's) blijft stijgen. Dit wordt onder andere verklaard door toenemende vergrijzing van de bevolking en de daarmee gepaard gaande toename van de klachten door bijvoorbeeld osteoartrose, en door de overduidelijke pijnstillende en ontstekingsremmende kwaliteiten van deze farmaca. In Nederland maakt naar schatting 2 van de populatie dagelijks gebruik van NSAID's op recept en wellicht eenzelfde percentage gebruikt ze als zelfmedicatie. Regelmatig of intermitterend gebruik resulteert in een belangrijke verbetering van de levenskwaliteit. Naar inschatting van de meeste artsen wegen de klinische voordelen van de NSAID's op tegen de onmiskenbare nadelen en gevaren ervan, zoals de vorming van ulcera, vooral in maag en duodenum, maar ook in dunne en dikke darm, met het risico van bloeding en perforatie.

In dit artikel geef ik een overzicht van drie recente ontwikkelingen op het gebied van NSAID-therapie:

de ontdekking dat twee iso-enzymen, te weten cyclo-oxygenase-1 en -2 (COX-1 en -2), een rol spelen in de vorming van de prostanoïden (prostaglandinen, prostacycline en tromboxaan);

de ontdekking dat de toxiciteit van NSAID's verminderd kan worden door verandering van de NSAID-moleculen, namelijk de zogenaamde stikstofmonoxide-NSAID's;

de toenemende beschikbaarheid en het toenemend gebruik van laaggedoseerde NSAID's zonder dat daarvoor medische prescriptie noodzakelijk is (zogenaamd ‘over the counter’(OTC)-gebruik). Ook bespreek ik de mucosaschade door NSAID's in standaarddosering.

cyclo-oxygenase-1 en -2

Al geruime tijd is bekend dat de ernst van de gastro-intestinale neveneffecten van de diverse NSAID's verschillen. De verklaring voor dit fenomeen werd duidelijk toen men ontdekte dat er twee iso-enzymen bestaan in de cyclo-oxygenaseroute die leidt tot prostaglandinevorming (schematisch samengevat in de figuur). Prostaglandinen gegenereerd via COX-1 hebben voornamelijk een regulerende en beschermende werking, terwijl de via COX-2 gegenereerde producten voornamelijk in gebieden van ontsteking vóórkomen en diverse ontstekingsreacties mediëren; ze zijn onder meer betrokken bij de vorming van oedeem en het opwekken van pijn.

NSAID's die hoofdzakelijk COX-1 afremmen, waardoor preferentieel de productie van beschermende prostaglandinen afgeremd wordt, geven een hogere kans op gastro-intestinale schade dan NSAID's die preferentieel het COX-2-iso-enzym afremmen. Zoals gezegd, leidt COX-2 tot de ontsteking-gemedieerde prostaglandi-nen. Mucosabeschermende prostaglandinen oefenen hun werking uit onder andere door reductie van de zuursecretie, toename van de productie van mucus en bicarbonaat, en door verbetering van de doorbloeding.

Gastro-intestinale schade kan in theorie op meerdere wijzen voorkómen of verminderd worden:

Door gebruik te maken van min of meer selectieve COX-2-remmers kan de productie van protectieve prostaglandinen min of meer intact blijven, waardoor de natuurlijke weerstand van het slijmvlies bewaard blijft.

Door modificatie van de NSAID-molecule kan men trachten de balans tussen schadelijke en beschermende effecten te herstellen.

Schade kan eveneens beperkt worden door enerzijds de prostaglandinebalans in de weefsels te herstellen via toediening van protectieve prostaglandinen (bijvoorbeeld misoprostol) of anderzijds door de zuur-peptische agressieve eigenschappen van maagsap af te remmen via onderdrukken van de zuurproductie in de maag.1 2

Beperking van mucosaschade kan eveneens bereikt worden door bij voorkeur laag- in plaats van hooggedoseerde NSAID's te gebruiken en combinaties van verschillende NSAID's slechts met de nodige terughoudendheid voor te schrijven. Het zo laag mogelijk doseren gebeurt in principe bij toepassing als pijnstiller van de zonder recept verkrijgbare NSAID's. Bij de meeste NSAID's neemt de schade toe met stijgende dosis. Volgens onderzoeksgegevens lijkt echter bij verhoging van de dosis naproxen en diclofenac het risico nauwelijks toe te nemen.3 Indien verder onderzoek dit bevestigt, is dit een belangrijk gegeven, omdat dan wellicht minder snel naar risicovollere NSAID's hoeft te worden uitgeweken. Beide producten, naproxen en diclofenac, worden naast ibuprofen en indometacine aanbevolen in de standaard ‘Reumatoïde artritis’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap.4

Schade kan eveneens beperkt worden door rekening te houden met het patiëntenprofiel, door bijvoorbeeld NSAID's te vermijden bij patiënten met nierfunctiestoornissen in de anamnese, door verlaging van de dosis bij bejaarden, en door omzichtigheid bij toediening bij patiënten met ulcusziekte in de voorgeschiedenis.

Deze opsomming van risicofactoren is gebaseerd op een eerder uitgevoerde meta-analyse (tabel 1).

Theoretisch kan dus verwacht worden dat min of meer specifieke COX-2-remmers minder gastro-intestinale schade zullen veroorzaken. Een uitgebreide reeks selectieve COX-2-inhibitoren werd inmiddels gesynthetiseerd.67 Inderdaad blijken COX-2-remmers, zoals nabumeton en meloxicam, minder gastro-intestinale schade toe te brengen,8 evenals NSAID's met een relatief gunstige COX-2/COX-1-ratio, zoals naproxen (tabel 2). Hoewel dus aanvankelijk de selectieve COX-2-remmers inderdaad minder schadelijk leken, tonen recente onderzoeken dat de balans tussen COX-2 (schadelijk) en COX-1 (beschermend) toch complexer is.16 Immers, in de randen van ulcera geïnduceerd bij dieren wordt veel COX-2 tot expressie gebracht, als onderdeel van het genezingsproces. Antagoneren van deze COX-2-activiteit tijdens de herstelfase van ulcusziekte zou, theoretisch althans, de genezingsfase kunnen verlengen. Recente onderzoeken hebben inderdaad aangetoond dat selectieve COX-2-inhibitie de genezing van experimentele maagulcera kan vertragen.17 18 Of analoge vertraging ook bij de mens optreedt, is onbekend. Ook lijken er in vivo omstandigheden voor te komen waarbij de ontstekingsreactie voornamelijk door COX-1- en niet door COX-2-producten gemedieerd wordt.19 Tenslotte zouden zeer recente onderzoeken erop wijzen dat significante ontstekingsremmende effecten alleen worden waargenomen bij NSAID-doseringen waarbij ook COX-1-inhibitie voorkomt.20 Producten die gegenereerd worden via COX-1 zouden een belangrijke bijdrage leveren aan het ontstekingsproces. De hoge verwachtingen die men had na het ontdekken van de COX-1/ COX-2-balans worden hierdoor wellicht niet waargemaakt.

no-nsaid's

Verstoring van de microcirculatie is één van de opvallendste neveneffecten van de NSAID's. Stikstofmonoxide (NO) is een belangrijke factor, die mede bijdraagt aan de integriteit van de microcirculatie. NO-NSAID's zijn middelen die NO af kunnen splitsen van hun NSAID-molecule, waardoor de microcirculatie in de weefsels wordt geactiveerd en waardoor tenminste de schadelijke vasculaire invloeden van het NSAID zelf worden geantagoneerd. Dierexperimentele en humane onderzoeken hebben inderdaad aangetoond dat NO-NSAID's tegen de nadelige NSAID-effecten beschermen.21-23 Deze hoopvolle resultaten geven steun aan de hypothese dat veel van de toxiciteit van NSAID's het gevolg is van verstoring van de microcirculatie, die geantagoneerd kan worden door lokaal vrijmaken van NO. Het belang van de integriteit van de microcirculatie wordt verder ondersteund door de waarneming dat NSAID's bevorderen dat neutrofiele granulocyten zich hechten aan het maagendotheel; een hechting die wordt gevolgd door ulceratie. Als men experimenteel deze interactie onderbreekt, bijvoorbeeld door antilichamen tegen celadhesiemoleculen of door depletie van neutrofielen, voorkomt dit in vivo het ontstaan van experimentele NSAID-ulcera. Ook activering van de microcirculatie door NO remt de schadelijke invloed van NSAID's op de vaatwand.

mucosaschade door nsaid's in standaarddosering

De potentiële mucosabeschadigende werking van NSAID's werd in diverse meta-analysen bevestigd. Over de grootteorde van de schadelijke nevenwerkingen en de relatieve risico's van de diverse producten bestaat globaal eenstemmigheid (tabel 3). Ernstige gastro-intestinale toxiciteit blijft relatief zeldzaam en zou volgens een schatting 1 complicatie veroorzaken per 10.000 prescripties of 1 complicatie per 10.000 patiëntenmaanden NSAID-gebruik.7 Het risico voor ernstige complicaties (ulcus, bloeding, perforatie) is afhankelijk van het soort NSAID (zie tabel 2) en van de dosis.11 Vele complicaties komen voor tijdens de eerste periode van gebruik. Bekende risicofactoren zijn ulcus in de voorgeschiedenis, leeftijd boven de 60 jaar, gelijktijdige behandeling met anticoagulantia en corticosteroïden, en behandeling met combinaties van NSAID's.

Adaptieve cytoprotectie.

In vele onderzoeken is aangetoond dat lage doses acetylsalicylzuur of NSAID's of andere lokale irritantia in staat zijn de mucosa te beschermen tegen hogere doses van deze mucosa-beschadigende producten. Dit fenomeen werd genoemd: adaptieve cytoprotectie. Vermoedelijk worden bij de initiële lichte irritatie diverse groeifactoren vrijgemaakt en geactiveerd, zoals epidermale groeifactor (EGF) en transformerende groeifactor ? (TGF-?), waardoor het slijmvlies beschermd wordt tegen sterkere noxen.1725 26 Het fenomeen van de adaptatie, waarbij de slijmvliesschade geleidelijk aan verdwijnt bij blijvend NSAID-gebruik, is ten dele afhankelijk van de farmacokinetiek van het gebruikte NSAID. Maagadaptatie bij de mens is vrijwel volledig voor acetylsalicylzuur, diclofenac en indometacine, die alle een relatief korte halfwaardetijd hebben. 18 Voor piroxicam, met een lange halfwaardetijd van 45 h, treedt geen adaptatie op.

laaggedoseerde nsaid's verkrijgbaar zonder recept

Het lag in de lijn der verwachtingen dat op basis van de sterke ontstekingsremmende en analgetische eigenschappen er ook NSAID's voor gebruik zonder recept ter beschikking zouden komen. In diverse landen zijn, naast acetylsalicylzuur, ibuprofen, naproxen en ketoprofen vrij verkrijgbaar.27 In Nederland zijn ibuprofen en sinds kort naproxen(natrium) (220 mg/tablet) zonder recept verkrijgbaar. Voor dit gebruik wordt meestal een lage dosering aanbevolen (bijvoorbeeld naproxen(natrium) 220 mg 1 dd, 2 dd of maximaal 3 dd). Het indicatiegebied voor laaggedoseerde NSAID's betreft voornamelijk incidentele hoofd-, tand-, spier- en gewrichtspijn, spit, menstruatiepijn, sportletsels, en pijn en koorts bij verkoudheid, bij griep en na vaccinatie.

In hoeverre dit NSAID-gebruik tot nevenwerkingen leidt, is grotendeels onbekend. Aangetoond werd dat lage doses naproxen bij 90 van de vrijwilligers geringe mucosaschade induceerden, die na verloop van 7 dagen weer verdween als gevolg van adaptieve cytoprotectie, ondanks continuering van de therapie.28 In een prospectief onderzoek bij 421 patiënten met een bloeding proximaal in de tractus digestivus voornamelijk door ulcera, gebruikte 14 prescriptie-NSAID's en 9 NSAID's zonder recept.29 Patiënten boven de 60 jaar hadden meestal NSAID's op prescriptiebasis gebruikt, patiënten onder de 60 jaar meestal vrij verkrijgbare. Gebruik van NSAID's en acetylsalicylzuur kwam vooral voor bij bloeding door ulcera (66), oesofagitis (62) en slijmvliesscheurtjes van het Mallory-Weiss-type in de cardia (56).29

De weinige onderzoeken die zijn uitgevoerd in het kader van postmarketingsurveillance, betreffen voornamelijk ibuprofen. Deze tonen aan dat de zonder recept verkrijgbare NSAID's in enkelvoudige dosis geen ander spectrum van neveneffecten laten zien dan placebo of paracetamol. Aangezien de kans op slijmvliesschade duidelijk toeneemt met de dosis, kan verwacht worden dat de laaggedoseerde vrij verkrijgbare NSAID's zullen samengaan met een in verhouding laag risico van mucosaschade. Dit wordt bevestigd door een recente meta-analyse betreffende gebruik van naproxen/ibuprofen/ paracetamol/placebo.30 De onderzoekers analyseerden 48 gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde klinische trials over vrij verkrijgbare naproxen/naproxen(natrium). Van de met naproxen en placebo behandelde patiënten rapporteerde 83 geen nevenwerkingen. Bij de overigen waren de nevenwerkingen na naproxen vergelijkbaar met die van placebo: hoofdpijn (respectievelijk 4,8 versus 6,4), misselijkheid (3,4 versus 3,1), slaperigheid (2,7 versus 1,9).30

In een ander onderzoek werden de effecten van verschillende vrij verkrijgbare preparaten bestudeerd, die in totaal gedurende 6513 patiëntjaren waren gebruikt (G.Singh, schriftelijke mededeling, 1998). Het relatieve risico voor ernstige bijwerkingen was voor paracetamol 1,5, voor acetylsalicylzuur 3,5, voor ibuprofen 4,2 en voor naprosine 2,3. Deze cijfers zijn beduidend lager dan de gebruikelijke relatieve risico's (zie tabel 1) voor deze producten, maar zeker niet verwaarloosbaar.

Het eventuele risico van vrij verkrijgbare NSAID's, hoe gering dit ook mag zijn wanneer ze in lage dosis worden ingenomen, dient te worden afgewogen tegen en vergeleken met de risico's verbonden aan paracetamolgebruik. Paracetamol wordt in therapeutische doseringen in het algemeen goed verdragen. Bij zeer hoge doseringen kunnen leverbeschadigingen optreden. In diverse landen is paracetamol de belangrijkste doodsoorzaak bij personen die overlijden door ernstige hepatotoxiciteit bij suïcidepogingen. Ook in de gebruikelijke lagere doseringen zou leverschade mogelijk zijn.31-33 In een recent Amerikaans onderzoek hadden sommige patiënten met leverschade ten hoogste 4 g paracetamol ingenomen, een dosis die vaak als veilig wordt beschouwd.33

Algemene maatregelen en adviezen.

Het is belangrijk dat de drogist die verantwoordelijk is voor de niet-prescriptieverkoop van NSAID's op de hoogte is van de werking van NSAID's, de koper juist informeert en terughoudendheid betracht in geval van verhoogd risico op bijwerkingen. Steeds dient ernaar gestreefd te worden dat de patiënt zo weinig mogelijk van het medicament gebruikt, juist voldoende voor snelle verlichting van pijn of ontstekingsverschijnselen.

De medicatie wordt het beste ingenomen met de maaltijden. Wanneer dyspeptische bezwaren (maagklachten) ontstaan na inname van een vrij verkrijgbare NSAID, dient men onmiddellijk de medicatie te staken en de huisarts te consulteren, zeker bij aanhouden van de klachten. Donker-zwarte verkleuring van de ontlasting en (of) opgeven van bloed zijn alarmsymptomen die nopen tot onmiddellijk consulteren van de huisarts.

Combineren van vrij verkrijgbare NSAID's met acetylsalicylzuur of andere NSAID's is onverstandig en gecontraïndiceerd: combinatie van NSAID's is medisch gezien zinloos en geeft een hogere kans op bijwerkingen. Over de combinatie van NSAID's en paracetamol zijn weinig exacte gegevens bekend. Combinatie van niet-prescriptie-NSAID's met anticoagulantia is eveneens gecontraïndiceerd. Personen met peptisch-ulcusziekte in de voorgeschiedenis dienen eerst de huisarts te raadplegen. In de regel is uiterste omzichtigheid geboden. Hoewel voorafgaande eradicatie van Helicobacter pylori-infectie, zeker bij ulcusziekte in de anamnese, het risico van NSAID-gebonden ulcera lijkt te verminderen,34 blijft het raadzaam bij eerdere ulcusaandoening of eerdere schade door NSAID's uiterste omzichtigheid te betrachten.

Literatuur

  1. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepañski L, Walker DG,Barkun A, Swannell AJ, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcersassociated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med1998;338:727-34.

  2. Yeomans ND, Tulassay Z, Juhász L, Rácz I,Howard JM, Rensburg CJ van, et al. A comparison of omeprazole with ranitidinefor ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med1998;338:719-26.

  3. Garcia Rodriguez LA, Jick H. Risk of uppergastrointestinal bleeding and perforation associated with individualnon-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:769-72.

  4. Schuurman W, Alphen-Jager JM van, Bosch WJHM van den,Lagro HAHM, Willems D, Romeijnders ACM, et al. NHG-standaard Reumatoïdeartritis. Huisarts Wet 1994;37:248-59.

  5. Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for seriousgastrointestinal complications related to use of nonsteroidalanti-inflammatory drugs. A meta-analysis. Ann Intern Med1991;115:787-96.

  6. Donnelly MT, Hawkey CJ. COX-II inhibitors a newgeneration of safer NSAIDs? Aliment Pharmacol Ther 1997;11:227-36.

  7. Hawkey CJ, Cullen DJE, Greenwood DC, Wilson JV, Logan RFA.Prescribing of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in general practice:determinants and consequences. Aliment Pharmacol Ther1997;11:293-8.

  8. Distel M, Mueller C, Bluhmki E. Global analysis ofgastrointestinal safety of a new NSAID, Meloxicam. Inflammopharmacology1996;4:71-81.

  9. Hayllar J, Bjarnason I. NSAIDs, Cox-2 inhibitors, and thegut. Lancet 1995;346:521-2.

  10. Laporte JR, Carne X, Vidal X, Moreno V, Juan J. Uppergastrointestinal bleeding in relation to previous use of analgesics andnon-steroidal anti-inflammatory drugs. Catalan Countries Study on UpperGastrointestinal Bleeding. Lancet 1991;337:85-9.

  11. Henry D, Lim LLY, Garcia Rodriguez LAG, Perez Gutthann S,Carson JL, Griffin M, et al. Variability in risk of gastrointestinalcomplications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: resultsof a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312:563-6.

  12. Langman MJS, Weil J, Wainwright P, Lawson DH, Rawlins MD,Logan RFA, et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individualnon-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:1075-8.

  13. Pairet M, Engelhardt G. Distinct isoforms (Cox-1 andCox-2) of cyclooxygenase: possible physiological and therapeuticimplications. Fundam Clin Pharmacol 1996;10:1-17.

  14. Mitchell JA, Akarasereenont P, Thiemermann C, Flower RJ,Vane JR. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors ofconstitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad Sci USA1993;90:11693-7.

  15. MacDonald TM, Morant SV, Robinson GC, Shield MJ,McGilchrist MM, Murray FE, et al. Association of upper gastrointestinaltoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure:cohort study. BMJ 1997;315:1333-7.

  16. Flower RJ. New directions in cyclooxygenase research andtheir implications for NSAID-gastropathy. Ital J Gastroenterol 1996;28 Suppl4:23-7.

  17. Lipscomb GR, Wallis N, Armstrong G, Goodman MJ, Rees WDW.Gastric mucosal adaptation to etodolac and naproxen. Aliment Pharmacol Ther1995;9:379-85.

  18. Reuter BK, Asfaha S, Buret A, Sharkey KA, Wallace JL.Exacerbation of inflammation-associated colonic injury in rat throughinhibition of cyclooxygenase-2. J Clin Invest 1996;98:2076-85.

  19. Wallace JL. GI-safe NSAIDs: are they for real? JGastroenterol Hepatol 1997;12 Suppl:A144.

  20. Wallace JL, Bak A, McKnight W, Asfaha S, Sharkey KA,MacNaughton WK. Cyclooxygenase-1 contributes to inflammatory responses inrats and mice: implications for GI toxicity. Gastroenterology terperse.

  21. Davies NM, Røseth AG, Appleyard CB, McKnight W,Del Soldato P, Calignano A, et al. NO-naproxen vs naproxen: ulcerogenic,analgesic and anti-inflammatory effects. Aliment Pharmacol Ther1997;11:69-79.

  22. Somasundaram S, Rafi S, Jacob M, Sigthorsson G, Mahmud T,Sherwood R, et al. Intestinal tolerability of nitroxybutyl-flurbiprofen inrats. Gut 1997;40:608-13.

  23. Wallace JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs andgastroenteropathy: the second hundred years. Gastroenterology1997;112:1000-6.

  24. Koch M, Dezi A, Ferrario F, Capurso I. Prevention ofnonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury.A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Arch Intern Med1996;156:2321-32.

  25. Kelly SM, Jenner JR, Dickinson RJ, Hunter JO. Increasedgastric juice epidermal growth factor after non-steroidal anti-inflammatorydrug ingestion. Gut 1994;35:611-4.

  26. Polk jr WH, Dempsey PJ, Russell WE, Brown PI, BeauchampRD, Barnard JA, et al. Increased production of transforming growth factoralpha following acute gastric injury. Gastroenterology 1992;102:1467-74.

  27. Nonprescription NSAIDs: efficacy and safety. MedicalSciences Bulletin 1996.

  28. Sarosiek J, Marcinkiewicz M, Parolisi S, Peura DA.Prostaglandin E2 content in residual gastric juice reflects endoscopic damageto the gastric mucosa after naproxen sodium administration. Am JGastroenterol 1996;91:873-8.

  29. Wilcox CM, Shalek KA, Cotsonis G. Striking prevalence ofover-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drug use in patients withupper gastrointestinal hemorrhage. Arch Intern Med 1994; 154:42-6.

  30. DeArmond B, Francisco CA, Lin JS, Huang FY, Halladay S,Bartziek RD, et al. Safety profile of over-the-counter naproxen sodium. ClinTher 1995;17:587-601.

  31. Whitcomb DC, Block GD. Association of acetaminophenhepatotoxicity with fasting and ethanol use. JAMA 1994;272:1845-50.

  32. Makin AJ, Wendon J, Williams R. A 7-year experience ofsevere acetaminophen-induced hepatotoxicity (1987-1993). Gastroenterology1995;109:1907-16.

  33. Schiodt FV, Rochling FA, Casey DL, Lee WM. Acetaminophentoxicity in an urban county hospital. N Engl J Med 1997;337:1112-7.

  34. Chan FKL, Sung JJY, Chung SCS, To KF, Yung MY, Leung VKS,et al. Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori beforenon-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers. Lancet1997;350:975-9.