Nieuwe inzichten in de acute behandeling van het herseninfarct

Almelo, augustus 1991,

In het artikel van Limburg et al. wordt een belangrijk punt aan de orde gesteld, nl. dat van het ‘therapeutisch venster’: die periode waarin althans een deel van het ischemische hersenweefsel (weefsel in de ischemische halfschaduw of ‘penumbra’) weliswaar niet meer functioneert, maar nog wel levensvatbaar blijft (1991;1392-6). De tijd dat dit therapeutische venster bestaat, wordt door meerdere factoren (ernst en duur van de ischemie, tot stand komen van collaterale circulatie e.d.) bepaald. Uit onderzoek naar de hemodynamische en metabole gevolgen van hersenischemie is gebleken dat tot 24 h na de hersenischemie nog neuronale metabole activiteit kan worden gemeten.12 Welke interventiestrategie ook wordt toegepast, het tijdstip waarop wordt aangevangen, dient in ieder geval binnen dit tijdvenster te liggen.

Limburg et al. noemen calciumantagonisten als een ‘parenchymateuze’ therapie, maar hoewel de resultaten van 8 klinische evaluaties reeds bekend zijn,3-10 memoreren zij slechts 2 klinische trials met nimodipine.38 Inderdaad zijn de resultaten van deze onderzoekingen niet onverdeeld gunstig, maar juist in het licht van het ‘tijdvenster’ toch meer dan veelbelovend. Hoewel Koudstaal een gezamenlijke analyse van 5 klinische evaluaties met nimodipine aanhaalt,11kan zijn conclusie dat de sterfte gunstig wordt beïnvloed door vermindering van de pulmonale complicaties niet in die publikatie worden gelezen (1991;1389-92). Deze conclusie is waarschijnlijk gebaseerd op een resultaat van een ander onderzoek.3 Verder wordt een veel belangrijkere conclusie niet genoemd: er is een eclatante verbetering tijdens de behandeling met nimodipine, mits die binnen 12 h wordt gestart, een conclusie die wordt onderstreept door een zelfde resultaat van een groot Amerikaans onderzoek.7 Ook de negatieve bevindingen van het door Limburg et al. geciteerde Britse onderzoek bevestigen het tijdvenster: bij de helft van de patiënten werd de behandeling pas na 28 h aangevangen.8

Nieuwe inzichten in de acute behandeling van het herseninfarct zijn moeizaam tot stand gekomen. De juiste klinimetrische methoden om innovatieve interventiestrategieën te evalueren, komen al even moeizaam tot stand en vergen enorme inspanningen. Het zou echter te betreuren zijn wanneer de positieve bevindingen van deze klinische onderzoekingen niet – zorgvuldig – zouden worden benadrukt, bevindingen overigens die voor de patiënt in de acute fase van een herseninfarct meer zijn dan een vage hoop.

Amsterdam, augustus 1991,

Hoewel wij met collega Gelmers optimistisch zijn betreffende de kans dat er een therapie ontwikkeld zal worden die de schade na het acute herseninfarct beperkt, menen wij dat de beschikbare onderzoeksgegevens nog geen klinische relevante werking van calciumantagonisten (waaronder nimodipine) aangetoond hebben. Het door Gelmers aangehaalde Amerikaanse onderzoek is nog niet gepubliceerd in een gerefereerd tijdschrift.1 In het genoemde verslag wordt alleen een beschouwing gegeven zonder de onderzoeksresultaten. De eindconclusie van de auteur is: ‘It might be anticipated that a benificial effect for nimodipine could be shown if the drug were given early enough after stroke’.

Wat betreft de gezamenlijke analyse van 5 trials met nimodipine het volgende.2 In de resultaten wordt vermeld dat er 112 patiënten binnen 24 h behandeld werden en dat er een significant verschil in uitkomst was tussen de nimodipine- en de placebogroep (‘p = 0,0141’). De lezer wordt niet geïnformeerd over de gegevens waarop deze significantie berust en de toegepaste statistische methode. Van de 5 in deze analyse betrokken trials zijn er 3 als artikel gepubliceerd,3-5 en 2 in de vorm van ‘abstracts’.67 Mogelijk hebben de auteurs inzicht gekregen in alle gegevens van de verschillende onderzoeken. Bij de meeste gaat het bij de vraag of nimodipine effectief is als het binnen 12 h wordt toegediend waarschijnlijk om een post hoc (subgroep)analyse. In één onderzoek echter was dit expliciet de onderzoeksvraag.4 In dit onderzoek was de Mathew-score 4 weken na het infarct statistisch significant hoger in de nimodipine- dan in de placebogroep. Een ‘blinde’ beoordeling van de eindtoestand van de patiënten in ‘goed’, ‘matig’ of ‘slecht’ leverde echter geen statistisch significant verschil op. Een getal op de gebruikte-Mathew schaal is een optelsom van neurologische stoornissen en beperkingen. Om te weten of er klinisch belangrijk effect was, zou de lezer graag geïnformeerd worden over de toestand van de patiënt met betrekking tot beperkingen en handicaps.

Gezien de tot nog toe gepubliceerde onderzoeksresultaten en de nog onvolledige resultaten van het Amerikaanse onderzoek zouden wij van calciumantagonisten kunnen zeggen dat effect op beperking van de cerebrale schade bij vroege toediening niet uitgesloten kan worden. Verder onderzoek met zeer vroege toediening van het middel zal moeten uitwijzen of een dergelijk effect werkelijk bestaat.

Velp, augustus 1991,

Met belangstelling las ik de artikelen van Koudstaal (1991;1389-92) en Limburg et al. (1991;1392-6). Hoewel de conclusies van de auteurs erg overeenkomen, blijft er een verschil bestaan. In een voortreffelijk geïllustreerd artikel in Scientific American wijzen auteurs op de celdood en de behandeling daarvan met dextromethorfan.1 Dit probleem en deze wijze van behandelen worden door Koudstaal en Limburg et al. niet genoemd. Kunnen zij hier hun visie op geven?

Rotterdam, augustus 1991,

Het overzichtsartikel van Zivin en Choi in Scientific American, waarnaar door collega Leering wordt verwezen, is inderdaad zeer de moeite van het lezen waard. In dit artikel wordt door de auteurs uitgebreid ingegaan op de rol van glutamaat dat uit irreversibel beschadigde hersencellen vrijkomt en een zeer schadelijke uitwerking heeft op omliggende, nog intacte, neuronen. Een van de mogelijkheden om de binding van glutamaat aan receptoren, met name aan de N-methyl-D-aspartaat-receptor, tegen te gaan, is het geven van een glutamaatantagonist. Een voorbeeld hiervan is dextromethorfan, dat sinds vele jaren bekendheid geniet als anti-hoestpreparaat.1 Met dit middel zijn in diverse dierexperimenten veelbelovende resultaten verkregen.23 De eerste onderzoeken bij de mens worden nu uitgevoerd. Over de effectiviteit en de veiligheid is op dit moment dan ook nog geen uitspraak mogelijk.

Amsterdam, augustus 1991,

Collega Leering wijst op de potentiële mogelijkheden om hersenweefsel tegen de gevolgen van ischemie te beschermen met dextromethorfan. Dit is één van de veelbelovende non-competitieve N-methyl-D-aspartaat-receptor (NMDA)-antagonisten waaraan wij in ons artikel gerefereerd hebben. De eerste klinische onderzoekingen met dit middel in doseringen die bij ischemie werkzaam zouden kunnen zijn, moeten echter nog plaatsvinden.