Niet-cirrotische portale hypertensie
Open

zeldzame oorzaak van hoge gastro-intestinale bloedingen.
Klinische les
22-03-2010
Jeoffrey N.L. Schouten, Joanne Verheij en Harry L.A. Janssen

Dames en Heren,

Portale hypertensie is het gevolg van een veneuze obstructie van de hepatische bloedflow. Deze obstructie kan leiden tot splenomegalie en collateraalvorming waaronder varices in de tractus digestivus.1 Afhankelijk van het niveau van de veneuze obstructie spreekt men van prehepatische, intrahepatische of posthepatische portale hypertensie. In de Westerse wereld is levercirrose de frequentste oorzaak van portale hypertensie; het gaat daarbij om intrahepatische portale hypertensie.2

Bij een patiënt met portale hypertensie zonder levercirrose en met doorgankelijke V. portae hepatis en hepatische venen spreekt men van niet-cirrotische portale hypertensie (NCPH); ook daarbij gaat het om intrahepatische portale hypertensie. Chronische schistosomiasis is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak van NCPH. De schistosomen houden zich op in de mesenteriale venen en de eieren komen terecht in de kleine levervenulen waar ze een obstruerende ontsteking veroorzaken.

Alcoholisch leverlijden, auto-immune hepatitis, niet-alcoholische leververvetting (‘non alcoholic fatty liver disease’) en metabole leverziekten kunnen bij afwezigheid van levercirrose eveneens leiden tot niet-cirrotische portale hypertensie.

Indien er geen oorzaak voor de portale hypertensie aanwezig is, kan men spreken van ‘idiopathische portale hypertensie’. In India is bij 25% van de patiënten met bloedingen uit slokdarmvarices deze idiopathische portale hypertensie aanwezig.3

NCPH is bij Westerse artsen een weinig bekende aandoening. Vaak wordt bij deze patiënten dan ook ten onrechte de diagnose ‘levercirrose’ gesteld. Het is belangrijk om de juiste diagnose te stellen omdat bij patiënten met NCHP de prognose en de behandeling duidelijk anders zijn dan bij patiënten met levercirrose.

In deze les beschrijven wij enkele typische ziektegeschiedenissen van patiënten met NCPH. In de nabespreking gaan wij dieper in op de klinische, diagnostische en prognostische verschillen tussen patiënten met NCPH en met levercirrose.

Patiënt A betreft een 57-jarige man met blanco voorgeschiedenis die zich presenteerde op de Spoedeisende Hulp vanwege hematemesis. Er was geen abdominale pijn aanwezig. Patiënt gebruikte geen medicatie. Gezien de hemodynamisch instabiele toestand werd gastroscopie uitgevoerd waarbij bloedende slokdarmvarices werden vastgesteld, die werden behandeld met endoscopische bandligatie. Bij klinisch onderzoek werden geen kenmerken van chronisch leverlijden vastgesteld, dat wil zeggen met name geen spider naevi, gynaecomastie of palmair erytheem. Ook anamnestisch waren er geen risicofactoren voor leverlijden.

Laboratoriumonderzoek toonde een ongestoorde leverfunctie (bilirubine, albumine en protrombinetijd) en daarnaast niet-afwijkende waarden voor ferritine, transferrinesaturatie en α1-antitrypsine. Verder was er een lichte stijging van de uitslagen van de cholestatische levertesten: γ-glutamyltransferase (γGT): 245 U/l (referentiewaarde: < 45); alkalische fosfatase (AF): 184 U/l (referentiewaarde: < 125) en was er een opvallende trombopenie (34 × 109/l). Screenend onderzoek op auto-immune en virale hepatitis gaf negatieve uitslagen.

Echografisch onderzoek van het abdomen toonde een onregelmatig leveroppervlak, ongestoorde levervasculatuur en splenomegalie (dikte: 18 cm). Gezien het vermoeden van levercirrose werd een leverbiopsie uitgevoerd. Pathologisch onderzoek van het leverbiopt toonde geringe fibrose, flebosclerosis en circulatiestoornissen ter hoogte van de portale velden (gedilateerde sinusoïden, flebosclerose en wijde para-portale vaten) (figuur 1). Deze histopathologische bevindingen passen bij NCPH en niet bij levercirrose.

Twee weken na de rubberbandligatie van de slokdarmvarices deed zich een nieuwe bloeding voor. Deze kon endoscopisch niet behandeld worden. Gezien de hemodynamische instabiliteit en de afwezigheid van verdere endoscopische opties werd met spoed een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS) geplaatst. Tot op heden, 4 jaar later, deden er zich geen nieuwe bloedingen meer voor.

Patiënt B betreft een 53-jarige man die sinds 25 jaar bekend is met de ziekte van Crohn, waarvoor hij in de eerste periode een ileocaecale resectie onderging. Ongeveer 8 jaar na de ingreep kreeg hij last van fistelvorming en werd hij met azathioprine behandeld, gedurende circa 7 jaar. Deze medicatie werd gestopt omdat trombopenie ontstond. Sinds 9 jaar wordt patiënt succesvol behandeld met infliximab.

Vijf jaar geleden presenteerde hij zich op de Spoedeisende Hulp vanwege hematemesis. Gastroscopisch onderzoek toonde bloedende slokdarmvarices waarvoor behandeling met endoscopische rubberbandligatie plaatsvond. Laboratoriumonderzoek toonde naast ongestoorde leverfunctie-uitslagen een matige trombopenie (83 × 109/l). Echografisch onderzoek van het abdomen bracht een splenomegalie en een onregelmatige leveroppervlak aan het licht. Er was geen ascitesvocht aanwezig. De V. portae en de hepatische venen toonden een ongestoord flowpatroon. Gezien het vermoeden van levercirrose (vanwege het onregelmatige leveroppervlak) als oorzaak van portale hypertensie werd een leverbiopsie uitgevoerd. Histopathologisch onderzoek van het leverbiopt toonde nodulaire transformatie zonder aanwezigheid van fibrose, een beeld van nodulaire regeneratieve hyperplasie (figuur 2); dat past bij NCPH. De slokdarmvarices werden behandeld met endoscopische bandligatie. Patiënt wordt sinds 5 jaar poliklinisch gevolgd. Er deden zich tot op heden geen nieuwe bloedingen meer voor.

Patiënt C betreft een 43-jarige hiv-positieve vrouw, die sinds verschillende jaren behandeld wordt met krachtige antiretrovirale therapie (HAART) in de vorm van atazanavir, didanosine, lamivudine en quinapril. Onder deze behandeling had patiënte een niet-afwijkend CD4-celaantal en een plasma-hiv-RNA-hoeveelheid onder de detectiegrens. Omdat zij misselijk was en braakte, werd gastroscopie uitgevoerd. Dit onderzoek bracht slokdarmvarices graad 2 aan het licht. Echografisch onderzoek van het abdomen toonde splenomegalie, verbrede V. portae (12 mm diameter), hobbelig leveroppervlak en een toegenomen periportale fibrose (figuur 3). Er was geen accumulatie van ascitesvocht. De V. portae en de hepatische venen toonden een normaal flowpatroon.

Laboratoriumonderzoek toonde ongestoorde leverfunctietesten en licht gestoorde parenchymateuze levertesten (aspartaataminotransferase (ASAT): 69 U/l (referentiewaarde: < 45); alanineaminotransferase (ALAT): 60 U/l (referentiewaarde: < 50)). Patiënte dronk geen alcohol, gebruikte geen drugs en had geen kenmerken van het metabool syndroom. Etiologisch onderzoek op antimitochondriale antistoffen (AMA), antigladdespier-antistoffen (sma), antinucleaire antistoffen (ANA), ijzersaturatie, immuunglobulinen (kwantitatief) en ceruloplasmine toonde verder geen etiologische aanknopingspunten.

Gezien de onduidelijke oorzaak van het leverlijden en het vermoeden van levercirrose werd leverbiopsie uitgevoerd. Histopathologisch onderzoek van het leverbiopt toonde geringe periportale fibrose en de aanwezigheid van para-portale vaten passend bij NCPH. Op basis van het histopathologisch beeld kon de diagnose ‘levercirrose’ verworpen worden. Onder preventieve behandeling met niet-selectieve β-blokkers deden er zich tot op heden geen bloedingen voor. De behandeling met didanosine werd gestaakt.

Beschouwing

Bovenstaande ziektegeschiedenissen beschrijven het klinische verloop bij 3 patiënten met niet-cirrotische portale hypertensie. Deze diagnose is een uitsluitingsdiagnose (diagnose per exclusionem). Prehepatische portale hypertensie (V. portaetrombose), posthepatische portale hypertensie (budd-chiarisyndroom) en andere oorzaken van intrahepatische portale hypertensie (tabel) dienen uitgesloten te worden alvorens deze diagnose gesteld kan worden.

Etiologie en pathogenese De pathogenese van NCPH blijft een onderwerp van discussie. Vermoedelijk verschilt deze tussen Oosterse en Westerse patiënten. In India en Japan is NCPH een zeer frequent voorkomende aandoening, in tegenstelling tot de Westerse wereld. Sarin et al. beschreven deze aandoening als ‘idiopatische portale hypertensie’ aangezien er bij deze patiënten geen oorzaak voor de aanwezige portale hypertensie aangetoond kon worden. Gezien de hoge prevalentie van idiopatische portale hypertensie in armere bevolkingsklassen wordt er aangenomen dat bij Oosterse patiënten de recidiverende infecties tijdens de kinderleeftijd aan de basis liggen van dit ziektebeeld, maar zonder dat duidelijk is hoe deze infecties de lever precies verstoren.

Als verklaring voor het ontstaan van NCPH in de Westerse populatie worden verschillende theorieën aangehaald. De theorie van obstructieve portale vasculopathie vindt momenteel de meeste aanhang.4 Volgens deze theorie zijn microtrombi ter hoogte van de portale venulen verantwoordelijk voor de regeneratieve veranderingen. De nodulaire afwijkingen, die bij histologisch onderzoek waargenomen kunnen worden bij patiënten met NCPH, ontstaan vermoedelijk door obstructie van deze kleine portale venulen wat aanleiding geeft tot atrofie van de hepatocyten die minder bloedvoorziening krijgen en hyperplasie van de nog voldoende geoxygeneerde hepatocyten (zie figuur 2). Activatie van de hepatische stercellen (‘stellate cells’) door de verhoogde concentratie van trombine zou een verklaring kunnen zijn voor de aanwezigheid van periportale fibrose.4 De aanwezigheid van stolsels ter hoogte van de grote tot middelgrote portatakken bij histopathologisch onderzoek en de verhoogde incidentie van trombofilie bij patiënten met NCPH ondersteunen deze theorie.5

NCPH wordt beschreven in associatie rciatie met metvaakan INCIPH gesteltauto-immuunziekten (sclerodermie, SLE),6 hematologische aandoeningen (lymfomen), medicatiegebruik (azathioprine, didanosine)7 en hiv-infectie.8,9 Gezien het frequente voorkomen van NCPH bij patiënten met auto-immune ziekten wordt door sommige Westerse auteurs aangenomen dat dit ziektebeeld een auto-immune basis heeft.6 Mallet et al. beschreven in 2007 voor de eerste maal het voorkomen van NCPH bij 8 hiv-patiënten.10 Sindsdien werd deze associatie door verschillende auteurs beschreven.8,11 Risicofactoren voor het ontstaan van deze zeldzame vorm van portale hypertensie in deze patiëntenpopulatie zijn inname van didanosine, homosexuele contacten en de aanwezigheid van trombofiele factoren.

Klinische presentatie Bij 70% van de patiënten met NCPH wordt de diagnose gesteld naar aanleiding van klinische tekenen van portale hypertensie (splenomegalie en portosystemische collateralen) of complicaties hiervan (bloeding uit slokdarmvarices). Zoals bij andere oorzaken van presinuoïdale portale hypertensie (onder andere V. portatrombose) komt ascites zelden voor bij deze patiënten. Uitzonderlijk wordt NCPH gediagnosticeerd naar aanleiding van gestoorde levertesten; meestal gaat het dan om minimaal gestegen uitslagen van cholestatische testen. Het laboratoriumonderzoek bij NCPH-patiënten toont daarnaast vaak een pancytopenie (door sequestratie van bloedcellen in de vergrote milt). De intacte leverfunctie (ongestoorde uitslagen van bilirubine, albumine en stollingstesten) onderscheidt NCPH-patiënten van patiënten met gedecompenseerde levercirrose.

Diagnose: echografisch onderzoek van het abdomen Het echografisch onderzoek van het abdomen speelt een cruciale rol in het diagnosticeren van portale hypertensie door het aantonen van splenomegalie of portosystemische collateralen. Daarnaast heeft dit onderzoek een belangrijke plaats in het opsporen van de oorzaak van de portale hypertensie. Met behulp van het doppleronderzoek kunnen een V. portatrombose en een occlusie van de hepatische venen (oorzaken van prehepatische en posthepatische portale hypertensie) op een eenvoudige en snelle wijze opgespoord worden. Ook bij de diagnostiek van levercirrose neemt de echografie een belangrijke plaats in. De aanwezigheid van een hobbelig leveroppervlakte, een heterogeen leverparenchym en een hypertrofische lobus caudatus ondersteunen deze diagnose. Mislijdend is echter dat ook bij patiënten met NCPH een hobbelig leveroppervlak voorkomt wat de differentiële diagnose met levercirrose bemoeilijkt. Bij twijfel moet steeds een leverbiopsie overwogen worden. Aangezien ernstige fibrose per definitie afwezig is bij patiënten met NCPH, worden bij een fibroscanmeting lage waarden (< 10 kPa) verkregen, in tegenstelling tot de hoge waarden (> 17 kPa) bij patiënten met levercirrose (zie uitlegkader).

Diagnose: histologisch onderzoek van het leverbiopt Het histopathologisch onderzoek speelt een essentiële rol in het aantonen van de oorzaak van portale hypertensie. De leverbiopsie is nog steeds de gouden standaard in de diagnostiek van levercirrose. Indien er bij histopathologisch onderzoek geen chronische leverziekte als oorzaak voor de portale hypertensie aangetoond kan worden, al dan niet in combinatie met levercirrose, dient de patholoog op zoek te gaan naar kenmerken van NCPH. Deze histopathologische kenmerken worden onderverdeeld in afwijkingen ter hoogte van de portale velden en afwijkingen van het leverparenchym. Voorbeelden van afwijkingen ter hoogte van de portale velden zijn vernauwde lumina, intimafibrose en mediahyperplasie (‘arterialisatie’) van portale venen; een toegenomen aantal dunwandige vaatstructuren; de aanwezigheid van para-portale shuntvaten en periportale fibrose (zie figuur 1). Deze histopathologische kenmerken zijn subtiel, maar indien aanwezig ondersteunen ze de diagnose ‘NCPH’.

Voorbeelden van leverparenchymafwijkingen zijn nodulaire regeneratieve hyperplasie (afwisselend atrofie en hyperplasie van hepatocyten zonder fibrose) en incomplete septale fibrose (aanwezigheid van fijne fibreuze en incomplete septa, blind eindigend in het leverparenchym, waarbij ook vaak een afwijkende afstand tussen portale velden en centraalvenen evenals hypoplastische portaalvelden worden gezien) (zie figuur 2). Verder kan er sinusoïdale dilatatie, perisinusoïdale fibrose, en fibrose/obliteratie van de centraalvenen worden gevonden.5,13-16 Klassiek werden de histopathologische afwijkingen bij NCPH-patiënten onderverdeeld in nodulair regeneratieve hyperplasie, partiële nodulaire transformatie en incomplete septale cirrose.5,13-16 Aangezien deze afwijkingen simultaan voorkomen wordt momenteel aangenomen dat deze pathologische entiteiten verschillende stadia vertegenwoordigen van eenzelfde aandoening.17,18

Prognose Patiënten met NCPH hebben, in vergelijking met patiënten met cirrotische portale hypertensie, een zeer goede prognose. In tegenstelling tot de hoge mortaliteit door varicesbloedingen bij patiënten met levercirrose (20%), overlijden NCPH-patiënten niet aan de gevolgen van acute gastro-intestinale bloedingen.4,19 De bewaarde leverfunctie bij NCPH-patiënten speelt hierin een cruciale rol. De langetermijnoverleving van deze patiënten wordt bepaald door de geassocieerde aandoeningen, zoals nierinsufficiëntie en hematologische maligniteiten. Sporadisch komen er bij patiënten met NCPH toch ernstige leverfunctiestoornissen of hepatische encefalopathie voor. In deze zeldzame situaties dient levertransplantatie overwogen te worden.17,20

NCPH-patiënten hebben geen verhoogd risico op de ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom, zoals patiënten met levercirrose.

Behandeling Een acute slokdarmvaricesbloeding bij patiënten met NCPH wordt, vergelijkbaar met een varicesbloeding bij een levercirrosepatiënt, behandeld met rubberbandligatie. Deze endoscopische behandeling is bij de meeste patiënten voldoende, slechts zelden is het nodig om een TIPS te plaatsen. Vanwege de ongestoorde leverfunctie bij NCPH-patiënten, wordt hepatische encefalopathie na de TIPS-plaatsing zelden waargenomen. De vroegere voorkeur voor chirurgische shunting bij therapieresistente bloedingen is momenteel grotendeels verlaten.

Primaire profylaxe van varicesbloedingen bestaat uit het toedienen van niet-selectieve β-blokkers. Secundaire preventie bestaat uit endoscopische bandligatie in combinatie met niet-selectieve β-blokkers. Behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze verband houden met NCPH, zoals azathioprine en didanosine, dient uiteraard gestopt te worden. In uitzonderlijke situaties dient men levertransplantatie te overwegen.

Dames en Heren, als een patiënt zich presenteert met aanwijzingen voor portale hypertensie, dient u allereerst levercirrose en trombose van de aan- en afvoerende levervaten uit te sluiten. Indien deze ziektebeelden niet aanwezig zijn dient men NCPH te overwegen. Een ongestoorde leverfunctie en de afwezigheid van onderliggende leverziekten onderscheiden patiënten met NCPH van patiënten met levercirrose. Meestal dient een leverbiopsie uitgevoerd te worden om levercirrose uit te sluiten, aangezien echografisch onderzoek van de lever misleidend kan zijn. De aanwezigheid van nodulaire regeneratieve hyperplasie, incomplete septale cirrose of para-portale shuntvaten bij histolopathologisch onderzoek ondersteunen de diagnose ‘NCPH’.

De meeste NCHP-patiënten presenteren zich met een hoge gastro-intestinale bloeding; dat was ook het geval bij 2 van de 3 besproken casussen (A en B). Bij 1 patiënt (A) kon de bloeding niet onder controle gebracht worden met rubberbandligatie en diende een TIPS geplaatst te worden. Bij de derde patiënt (C) werden de slokdarmvarices bij toeval gastroscopisch vastgesteld.

Deze casussen illustreren eveneens dat men bij patiënten met portale hypertensie en een hiv-infectie of onder behandeling met azathioprine aan NCPH moet denken. Een correcte diagnose is belangrijk aangezien het klinische verloop en de prognose bij patiënten met deze aandoening duidelijk verschillen van die bij patiënten met levercirrose.

Uitleg

  • Slokdarmvarices Graad 1: kleine, recht verlopende varices; graad 2: grotere, gekronkeld verlopende varices over minder dan een derde deel van de omtrek van het slokdarmlumen; graad 3: grote, sterk gewonden varices die meer dan een derde van de omtrek van het slokdarmlumen beslaan.

  • Fibroscanmeting Er wordt een schokgolfje in de lever opgewekt door een probe op de buikwand ter hoogte van de lever en de voortgeleiding daarvan wordt met echografie gemeten. Versnelde voortgeleiding wijst op toegenomen elasticiteit en daarmee op fibrose of verlittekening. De elasticiteit wordt uitgedrukt in kPa.

Leerpunten

  • Levercirrose is de frequentste oorzaak van portale hypertensie, maar niet de enige.

  • Bij niet-cirrotische portale hypertensie (NCPH) heeft de patiënt portale hypertensie bij doorgankelijke V. portae en hepatische venen, bij afwezigheid van chronische leverziekten en levercirrose. De waarschijnlijkste oorzaak is obstructie van portale venulen door microtrombi.

  • NCHP-patiënten hebben geen leverfunctiestoornissen.

  • Pathologisch onderzoek van de leverbiopten van deze patiënten toont een diversiteit aan afwijkingen: nodulaire regeneratieve hyperplasie, incomplete septale cirrose en para-portale shuntvaten.

  • NCHP komt ook voor bij bepaalde medicatie (onder andere azathioprine) en bij bepaalde chronische ziekten (onder andere hiv-infectie).

  • NCHP-patiënten hebben een veel betere prognose dan patiënten met cirrotische portale hypertensie.

Literatuur

  1. Hillaire S, Valla D, Lebrec D. Noncirrhotic portal hypertension. Clin Liver Dis 1997;1:223-40, xiii.

  2. Sanyal AJ, Bosch J, Blei A, Arroyo V. Portal hypertension and its complications. Gastroenterology. 2008;134:1715-28.

  3. Sarin SK, Aggarwal SR. Idiopathic portal hypertension. Digestion. 1998;59:420-3.

  4. Hillaire S, Bonte E, Denninger MH, Casadevall N, Cadranel JF, Lebrec D, Valla D, Degott C. Idiopathic non-cirrhotic intrahepatic portal hypertension in the West: a re-evaluation in 28 patients. Gut. 2002;51:275-80.

  5. Wanless IR. Micronodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver: a report of 64 cases among 2,500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules. Hepatology. 1990;11:787-97.

  6. Umeyama K, Yui S, Fukamizu A, Yoshikawa K, Yamashita T. Idiopathic portal hypertension associated with progressive systemic sclerosis. Am J Gastroenterol. 1982;77:645-8.

  7. Vernier-Massouille G, Cosnes J, Lemann M, Marteau P, Reinisch W, Laharie D, Cadiot G, Bouhnik Y, De Vos M, Boureille A, Duclos B, Seksik P, Mary JY, Colombel JF. Nodular regenerative hyperplasia in patients with inflammatory bowel disease treated with azathioprine. Gut. 2007;56:1404-9.

  8. Mallet VO, Bralet MP, Pol S. Response to Schiano et al. Hepatoportal sclerosis as a cause of noncirrhotic portal hypertension in patients with HIV. Am J Gastroenterol. 2008;103:808-9.

  9. Schiano TD, Kotler DP, Ferran E, Fiel MI. Hepatoportal sclerosis as a cause of noncirrhotic portal hypertension in patients with HIV. Am J Gastroenterol. 2007;102:2536-40.

  10. Mallet V, Blanchard P, Verkarre V, Vallet-Pichard A, Fontaine H, Lascoux-Combe C, Pol S. Nodular regenerative hyperplasia is a new cause of chronic liver disease in HIV-infected patients. Aids. 2007;21:187-92.

  11. Maida I, Garcia-Gasco P, Sotgiu G, Rios MJ, Vispo ME, Martin-Carbonero L, Barreiro P, Mura MS, Babudieri S, Albertos S, Garcia-Samaniego J, Soriano V. Antiretroviral-associated portal hypertension: a new clinical condition? Prevalence, predictors and outcome. Antivir Ther. 2008;13:103-7.

  12. Matsutani S, Maruyama H, Akiike T, Kobayashi S, Yoshizumi H, Okugawa H, Fukuzawa T, Kimura K, Saisho H. Study of portal vein thrombosis in patients with idiopathic portal hypertension in Japan. Liver Int. 2005;25:978-83.

  13. Ludwig J, Hashimoto E, Obata H, Baldus WP. Idiopathic portal hypertension; a histopathological study of 26 Japanese cases. Histopathology. 1993;22:227-34.

  14. Nakanuma Y, Hoso M, Sasaki M, Terada T, Katayanagi K, Nonomura A, Kurumaya H, Harada A, Obata H. Histopathology of the liver in non-cirrhotic portal hypertension of unknown aetiology. Histopathology. 1996;28:195-204.

  15. Sciot R, Staessen D, Van Damme B, Van Steenbergen W, Fevery J, De Groote J, Desmet VJ. Incomplete septal cirrhosis: histopathological aspects. Histopathology 1988;13:593-603.

  16. Wanless IR. Nodular regenerative hyperplasia, dysplasia, and hepatocellular carcinoma. Am J Gastroenterol. 1996;91:836-7.

  17. Ibarrola C, Colina F. Clinicopathological features of nine cases of non-cirrhotic portal hypertension: current definitions and criteria are inadequate. Histopathology. 2003;42:251-64.

  18. Roskams T, Baptista A, Bianchi L, Burt A, Callea F, Denk H, De Groote J, Desmet V, Hubscher S, Ishak K, MacSween R, Portmann B, Poulson H, Scheuer P, Terracciano L, Thaler H. Histopathology of portal hypertension: a practical guideline. Histopathology. 2003;42:2-13.

  19. D’Amico G, De Franchis R. Upper digestive bleeding in cirrhosis. Post-therapeutic outcome and prognostic indicators. Hepatology. 2003;38:599-612.

  20. Krasinskas AM, Eghtesad B, Kamath PS, Demetris AJ, Abraham SC. Liver transplantation for severe intrahepatic noncirrhotic portal hypertension. Liver Transpl. 2005;11:627-34; discussion: 610-1.