Niet-alcoholische steatohepatitis: diagnostiek, pathogenese, behandeling en prognose
Open

Stand van zaken
11-02-2005
P.L.M. Jansen

- Niet-alcoholische steatohepatitis is, samen met hepatitis C, in Nederland de meest voorkomende leverziekte.

- Leververvetting op zich is meestal onschuldig, maar bij 20 van de patiënten gaat het om steatohepatitis. Eenvijfde van deze patiënten krijgt levercirrose en ook hepatocellulair carcinoom kan er het gevolg van zijn.

- Niet-alcoholische steatohepatitis wordt gekarakteriseerd door een macrovesiculaire leververvetting, leverontsteking, verlies van hepatocyten en fibrose.

- De aandoening houdt verband met diabetes mellitus type 2, hypertensie, dyslipoproteïnemie en obesitas.

- Insulineresistentie speelt een belangrijke rol bij de pathogenese van niet-alcoholische steatohepatitis. Geneesmiddelen die insulineresistentie tegengaan, zijn dan ook van therapeutisch belang.

- Geleidelijk gewichtsverlies, een dieet met meervoudig onverzadigde vetzuren en lichaamsbeweging (sportbeoefening) zijn de andere pijlers waar de behandeling van de niet-alcoholische steatohepatitis op stoelt.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:289-94

Niet elke vorm van leververvetting is te wijten aan overmatig alcoholgebruik. Steatose met verhoging van de serumtransaminaseactiviteit komt ook vaak voor bij patiënten met diabetes mellitus type 2, hypertensie, dyslipoproteïnemie en obesitas.1 2 Meestal is leververvetting een onschuldige zaak, maar bij 20 van de patiënten gaat de steatose gepaard met ontsteking, celverval en fibrose.3 In dat geval spreken wij van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). NASH is samen met hepatitis C in Nederland de meest voorkomende leverziekte. Eenvijfde van de patiënten met NASH krijgt uiteindelijk levercirrose.1 Ook een hepatocellulair carcinoom kan het gevolg zijn van een met NASH samenhangende cirrose.4 NASH is een veelvoorkomende aandoening; 80 van de patiënten met type-2-diabetes mellitus en van de personen met centrale obesitas of overgewicht heeft steatosis hepatis en ongeveer 20 van hen heeft NASH. NASH kan ook een beroepsziekte zijn, zoals bij beroepen waarin men veelvuldig aan organische oplosmiddelen wordt blootgesteld.5

In dit artikel bespreek ik diagnostiek, pathogenese, behandeling en prognose van deze aandoening.

diagnostiek van nash

Patiënten met NASH behoren vaak tot de bovenbeschreven risicogroepen. Zij klagen over vermoeidheid of een zwaar gevoel in de bovenbuik en hebben een lichte tot matig verhoogde serumactiviteit van aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) en ?-glutamyltransferase. Een vrij goede maat voor het onderscheid tussen alcoholische en niet-alcoholische steatohepatitis biedt de ASAT/ALAT-verhouding. Bij patiënten met NASH is die verhouding vaak < 1, terwijl bij leverziekte op basis van alcohol de verhouding vaker > 1 is. Een verhouding ? 2 pleit voor een alcoholische leverziekte.6 Omkering van de ASAT/ALAT-verhouding bij patiënten met NASH duidt op progressie van de leverfibrose.7 Ook is er een relatie met de serumijzerwaarde: bij patiënten met NASH bestaat een positieve correlatie tussen een verhoogde ijzerverzadiging en leverfibrose.7 Er lijkt echter geen relatie te zijn met de hemochromatosemutatie C282Y.8 Bij patiënten met NASH leidt het gelijktijdig aanwezig zijn van de C282Y-mutatie wel tot een snellere progressie van de leverfibrose.9

Vaak hebben patiënten met NASH als gevolg van de vetstapeling hepatomegalie. Splenomegalie en trombocytopenie duiden op portale hypertensie en levercirrose. Steatose van de lever wordt vaak bij toeval ontdekt, bijvoorbeeld bij echografie van de lever. Een verhoogde echogeniteit duidt op te veel vet in de lever, maar dit zegt nog niet dat een patiënt ook werkelijk NASH heeft. Voor die diagnose moeten er tenminste ook ontsteking en fibrose zijn. Overigens mist men met echografie de aandoening bij eenderde van de patiënten.10

Men zou graag over een niet-invasieve test voor de diagnose van NASH willen beschikken. Bloedbezinking en C-reactieve proteïne zijn als diagnostische parameters te aspecifiek. Voor een zekere diagnose is een leverbiopsie nodig.

Histopathologie.

De patholoog kan de diagnose stellen bij aanwezigheid van steatose, verval van hepatocyten (ballonvormige degeneratie met apoptose en eosinofiele Mallory-lichaampjes), pericellulaire fibrose en een rondcellig lobulair ontstekingsinfiltraat. Alcoholische leverschade gaat vaker met een segmentkernig ontstekingsinfiltraat gepaard (figuur 1). De steatose, het levercelverval en de pericellulaire fibrose zijn het duidelijkst in zone 3 van de leveracinus, dat wil zeggen in het gebied van de centrale vene.3 Bij patiënten met morbide obesitas kan er een geïsoleerde portale fibrose bestaan, ook als niet alle kenmerken van NASH aanwezig zijn.11 Waarschijnlijk is portale fibrose bij deze patiënten een voorloper van NASH. NASH, steatose en geïsoleerde portale fibrose worden in de literatuur samengevat onder de term ‘nonalcoholic fatty liver disease’. Een diagnostisch algoritme staat in figuur 2: bij aanwijzingen voor niet-alcoholische steatohepatitis zal men bij een verhoogde serum-activiteit van ALAT of eventueel van ASAT eerst echografie van de lever verrichten. De waarde van de echografie is echter beperkt: ook als de uitslag negatief is, heeft men 30 kans dat er toch steatose aanwezig is. Alvorens een leverbiopsie uit te voeren, kan men ervoor kiezen om eerst een behandeling in te stellen. Bij een aantal patiënten zal dit tot normalisatie van de transaminaseactiviteit leiden en kan de lever-biopsie achterwege blijven. Blijft de transaminaseactiviteit desondanks verhoogd, dan is een leverbiopsie geïndiceerd. Bij stollingsstoornissen of bij ernstige obesitas kan men daarbij beter voor de transjugulaire dan voor de percutane route kiezen.

Etiologie.

Als de diagnose ‘NASH’ is gesteld, moet naar de oorzaak worden gezocht. Bijna alle patiënten met NASH zijn insulineresistent. Dit is niet altijd af te lezen aan hun bloedsuikerwaarde. De meest praktische test is met de formule van de ‘homeostasis model assessment of insulin-resistance’: nuchtere insulinewaarde (in mU/l) × nuchtere glucosewaarde (in mmol/l) gedeeld door 22,5. Bij een verhoging van deze waarde is er insulineresistentie; de referentiewaarde is 0,7-2,1; bij NASH is de uitslag > 2.12 Voorts moet men nagaan of er diabetes, dyslipoproteïnemie of obesitas (body mass index > 25 kg/m2) aanwezig is. Het gaat hier om centrale (abdominale) obesitas, want vooral het viscerale vet vormt een belasting voor de lever.13

pathogenese van nash: centrale rol van insulineresistentie

Insulineresistentie, hyperglykemie en hoge insulinespiegels spelen een belangrijke rol bij de pathogenese van NASH (figuur 3). Insuline activeert de lipogenese in de lever en hierdoor wordt glucose preferentieel in vetzuren en triglyceriden omgezet. Vetzuren worden in de mitochondriën en peroxisomen afgebroken door middel van ?-oxidatie. Triglyceriden worden gedeeltelijk afgevoerd via ‘very low-density’-lipoproteïnen (VLDL) of ze worden gestapeld als macrovesiculair vet.15 Als bijproduct van een actieve ?-oxidatie worden reactieve zuurstofradicalen gevormd, die op hun beurt met de triglyceriden reageren en lipideperoxiden vormen.16 Dit leidt tot oxidatieve stress, celbeschadiging en celdood. Het gevolg is een ontstekingsreactie. Dit activeert de collageenvormende zogenaamde ‘stellate’ cellen, met als gevolg leverfibrose, een voorloper van levercirrose.

Tumornecrosisfactor-? (TNF?) is een cytokine dat onder andere in perifeer vetweefsel en geactiveerde Kupffer-cellen wordt gevormd.17 TNF? is in staat om een ontstekingscascade in de lever te activeren en zo tot leverontsteking bij te dragen. Tevens heeft perifeer vetweefsel een endocriene activiteit en produceert het onder andere adiponectine.18 Adiponectine is een hormoon met een leverbeschermende werking. Het verhoogt de insulinegevoeligheid.19 20 Bij NASH is er een tekort aan adiponectine.21

Nog onopgelost is de eventuele bijdrage van de dunne darm aan de pathogenese van NASH. Dysmotiliteit van de dunne darm met bacteriële overgroei zou tot een verhoogd aanbod van endotoxine aan de lever kunnen leiden en dit leidt weer tot activatie van ontsteking (zie figuur 3).22

In de samenhang tussen het lipide- en het koolhydraatmetabolisme speelt de lever een centrale rol. Zoals gezegd, hoge insuline- en glucosespiegels stimuleren in de lever de lipogenese. Ze doen dit door activering van de lipogenese-regulerende zogenaamde sterolregulatoir-elementbindende proteïnen (SREBP’s). Activering van de SREBP’s leidt op zich ook tot insulineresistentie.23 Derhalve is insulineresistentie zowel oorzaak als gevolg van leververvetting en NASH. Een actieve lipogenese leidt tot leververvetting en, door afgifte van triglyceriderijke VLDL’s, tot atherosclerose. Dus niet alleen de lever zelf is het slachtoffer van NASH, maar ook hart en bloedvaten. Een reden te meer om de behandeling van NASH serieus te nemen.

behandeling van nash

Alhoewel de ziekte ‘niet-alcoholische’ steatohepatitis heet, is er bij de patiënten wel vaak sprake van ‘sociaal’ alcoholgebruik. Dit alcoholgebruik mag dan niet de oorzaak van de ziekte zijn, alcohol levert er wel een bijdrage aan en moet dus geheel worden gestopt. Voorts moeten mensen die te dik zijn, afvallen. Caloriebeperkte diëten, verrijkt met meervoudig onverzadigde vetzuren, zijn hiervoor met name geschikt.24 25 Daarnaast is lichaamsbeweging van belang. Bij spierarbeid worden vetzuren vooral in de spieren geoxideerd waardoor de bovenbeschreven cyclus van oxidatie en oxidatieve stress in de lever doorbroken wordt. Lichte tot matig intensieve sportbeoefening (traplopen, wandelen, fietsen) levert derhalve zeker ook een bijdrage aan de behandeling van NASH.

De chirurgische behandeling van morbide obesitas heeft twee kanten. Het kan een effectieve maatregel zijn om af te vallen, maar als dit te snel gebeurt, ontstaat er een sterk verhoogd aanbod van vrije vetzuren aan de lever en dit kan leiden tot een snelle leververvetting en -insufficiëntie. Met name de jejuno-ileale bypassoperaties zijn hierdoor in een slecht daglicht komen te staan. Ook de recentere duodenum-switchoperatie, met omleiding van gal en pancreassap naar het distale ileum, kan leiden tot leververvetting en -insufficiëntie. Vooral patiënten met een reeds bestaande steatohepatitis hebben een verhoogd risico op leverfalen na een dergelijke ingreep.26 27 Een hepatologisch consult is voor hen dus zeker op zijn plaats.

Omdat insulineresistentie een centraal gegeven is bij NASH, is het begrijpelijk dat geneesmiddelen die insulineresistentie bestrijden bij deze ziekte worden toegepast (tabel). Gerandomiseerd onderzoek met rosiglitazon en pioglitazon heeft laten zien dat dit effectieve middelen zijn bij NASH.33 34 Een nadeel echter is de obesitas als bijwerking. Troglitazon is hepatotoxisch gebleken en is uit de handel genomen.45 Dit heeft het enthousiasme voor deze middelen enigszins getemperd. Het effect van metformine is minder duidelijk: bij een muizenmodel had het een duidelijk effect,46 maar bij de mens zijn de resultaten van kleine ongecontroleerde studies minder eenduidig.31 32 In een kleine trial werd een gunstig effect van gemfibrozil gezien.42 Het wachten is echter ook hier op een groter gerandomiseerd onderzoek. Probucol is een hypolipidemisch middel waarvan een positief effect is gerapporteerd in een klein onderzoek.43 De antioxidatieve vitaminen E en C zijn matig effectief gebleken. Het best werkt nog een combinatie van de twee.35-37

Van ursodeoxycholzuur is in een kleine studie ook een positief effect gerapporteerd, bij langere follow-up echter bleken de behandelde patiënten het niet beter gedaan te hebben dan de patiënten die placebo gekregen hadden.39 44 Antibiotica zijn niet werkzaam en van probiotica zijn nog te weinig gegevens bekend.

Hoe effectief zijn deze medicamenteuze behandelingen? Ieder geneesmiddel op zich heeft slechts een matig effect; er zijn geen wondermiddelen. Echter, het totaal van maatregelen dat men kan nemen, zoals een gewichtsreductie van tenminste 10, een systematisch programma van lichaamsbeweging, antihypertensieve medicatie en geneesmiddelen die insulineresistentie tegengaan, kan op den duur wel degelijk effect sorteren.

prognose van nash

Van de patiënten met NASH krijgt 20 uiteindelijk levercirrose.1 Het kan evenwel jaren tot decennia duren voor het zover is. Van belang is te melden dat veel patiënten met een zogenaamde cryptogene levercirrose tevoren waarschijnlijk NASH hebben gehad.47 Anders dan bij de alcoholische levercirrose verdwijnt de steatose bij NASH vaak zodra er levercirrose optreedt. De kenmerken van NASH vindt men dan niet meer terug in de lever. Leverinsufficiëntie of portale hypertensie vormt in principe een indicatie voor levertransplantatie. NASH is zo een van de belangrijkste indicaties voor levertransplantatie geworden.48 49 De prognose na levertransplantatie is goed. De 5-jaarsoverleving is 80. NASH kan echter terugkomen in de getransplanteerde lever.49

conclusie

Niet-alcoholische steatohepatitis is een vaak voorkomen-de leverziekte en de eraan gekoppelde levercirrose vormt in toenemende mate een indicatie tot levertransplantatie. Omdat afvallen en sportbeoefening bij lang niet alle NASH-patiënten een haalbare behandeling vormen, is de aandacht gericht op nieuwe geneesmiddelen die de vervetting, de ontsteking en de fibrose van de lever kunnen voorkomen.

Figuur 1 werd ter beschikking gesteld door prof.dr.F.ten Kate, patholoog, afdeling Pathologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Bugianesi E, Leone N, Vanni E, Marchesini G, Brunello F, Carucci P, et al. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2002;123:134-40.

  2. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Bugianesi E, Lenzi M, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes 2001;50:1844-50.

  3. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 2004;24:3-20.

  4. Shimada M, Hashimoto E, Taniai M, Hasegawa K, Okuda H, Hayashi N, et al. Hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2002;37:154-60.

  5. Cotrim HP, de Freitas LA, Freitas C, Braga L, Sousa R, Carvalho F, et al. Clinical and histopathological features of NASH in workers exposed to chemicals with or without associated metabolic conditions. Liver Int 2004;24:131-5.

  6. Sorbi D, Boynton J, Lindor KD. The ratio of aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase: potential value in differentiating nonalcoholic steatohepatitis from alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol 1999;94:1018-22.

  7. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30:1356-62.

  8. Chitturi S, Weltman M, Farrell GC, McDonald D, Kench J, Liddle C, et al. HFE mutations, hepatic iron, and fibrosis: ethnic-specific association of NASH with C282Y but not with fibrotic severity. Hepatology 2002;36:142-9.

  9. Bonkovsky HL, Jawaid Q, Tortorelli K, LeClair P, Cobb J, Lambrecht RW, et al. Non-alcoholic steatohepatitis and iron: increased prevalence of mutations of the HFE gene in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 1999;31:421-9.

  10. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM, Gramlich T, Ong JP, Hurley M, et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;123:745-50.

  11. Abrams GA, Kunde SS, Lazenby AJ, Clements RH. Portal fibrosis and hepatic steatosis in morbidly obese subjects: a spectrum of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2004;40:475-83.

  12. Perez-Carreras M, del Hoyo P, Martin MA, Rubio JC, Martin A, Castellano G, et al. Defective hepatic mitochondrial respiratory chain in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2003;38:999-1007.

  13. Oldenburg B, Pijl H. Abdominale adipositas: metabole complicaties en gevolgen voor de lever. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:1290-4.

  14. You M, Crabb DW. Recent advances in alcoholic liver disease. II. Minireview: molecular mechanisms of alcoholic fatty liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004;287:G1-6.

  15. Charlton M, Sreekumar R, Rasmussen D, Lindor K, Nair KS. Apolipoprotein synthesis in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2002;35:898-904.

  16. Pessayre D, Mansouri A, Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. V. Mitochondrial dysfunction in steatohepatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002;282:G193-9.

  17. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante jr AW. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003;112:1796-808.

  18. Fliers E, Romijn JA, Sauerwein HP, Kalsbeek A, Kreier F, Buijs RM. Vetweefsel: een geïnnerveerde endocriene klier. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1976-9.

  19. Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Tsuchida A, Yokomizo T, Kita S, et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature 2003;423:762-9.

  20. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, Ito Y, Waki H, Uchida S, et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med 2002;8:1288-95.

  21. Haluzik M, Parizkova J, Haluzik MM. Adiponectin and its role in the obesity-induced insulin resistance and related complications. Physiol Res 2004;53:123-9.

  22. Wigg AJ, Roberts-Thomson IC, Dymock RB, McCarthy PJ, Grose RH, Cummins AG. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut 2001;48:206-11.

  23. Ide T, Shimano H, Yahagi N, Matsuzaka T, Nakakuki M, Yamamoto T, et al. SREBPs suppress IRS-2-mediated insulin signalling in the liver. Nat Cell Biol 2004;6:351-7.

  24. Clarke SD. Polyunsaturated fatty acid regulation of gene transcription: a molecular mechanism to improve the metabolic syndrome. J Nutr 2001;131:1129-32.

  25. Sekiya M, Yahagi N, Matsuzaka T, Najima Y, Nakakuki M, Nagai R, et al. Polyunsaturated fatty acids ameliorate hepatic steatosis in obese mice by SREBP-1 suppression. Hepatology 2003;38:1529-39.

  26. Baltasar A, Serra C, Perez N, Bou R, Bengochea M. Clinical hepatic impairment after the duodenal switch. Obes Surg 2004;14:77-83.

  27. Castillo J, Fabrega E, Escalante CF, Sanjuan JC, Herrera L, Hernanz F, et al. Liver transplantation in a case of steatohepatitis and subacute hepatic failure after biliopancreatic diversion for morbid obesity. Obes Surg 2001;11:640-2.

  28. Palmer M, Schaffner F. Effect of weight reduction on hepatic abnormalities in overweight patients. Gastroenterology 1990;99:1408-13.

  29. Ueno T, Sugawara H, Sujaku K, Hashimoto O, Tsuji R, Tamaki S, et al. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver. J Hepatol 1997;27:103-7.

  30. Harrison SA, Ramrakhiani S, Brunt EM, Anbari MA, Cortese C, Bacon BR. Orlistat in the treatment of NASH: a case series. Am J Gastro-enterol 2003;98:926-30.

  31. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet 2001;358:893-4.

  32. Tiikkainen M, Hakkinen AM, Korsheninnikova E, Nyman T, Makimattila S, Yki-Jarvinen H. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004;53:2169-76.

  33. Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Hepatology 2003;38:1008-17.

  34. Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A, Heller T, et al. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2004;39:188-96.

  35. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, Ward J, Schenker S. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2003;98:2485-90.

  36. Sanyal AJ, Contos MJ, Sargeant C, Stravitz RT, Luketic VA, Sterling RK, et al. A randomized controlled pilot study of pioglitazone and vitamin E versus vitamin E for non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology 2002;36:A382.

  37. Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J Pediatr 2000;136:734-8.

  38. Solga SF, Diehl AM. Non-alcoholic fatty liver disease: lumen-liver interactions and possible role for probiotics. J Hepatol 2003;38:681-7.

  39. Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, Harrison ME, Jorgensen R, Angulo P, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology 2004;39:770-8.

  40. Obinata K, Maruyama T, Hayashi M, Watanabe T, Nittono H. Effect of taurine on the fatty liver of children with simple obesity. Adv Exp Med Biol 1996;403:607-13.

  41. Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgensen RA, Sylvestre PB, Lindor KD. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Am J Gastroenterol 2001;96:2711-7.

  42. Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 1999;31:384.

  43. Merat S, Malekzadeh R, Sohrabi MR, Sotoudeh M, Rakhshani N, Sohrabpour AA, et al. Probucol in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a double-blind randomized controlled study. J Hepatol 2003;38:414-8.

  44. Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, Gossard A, Gores GJ, Ludwig J, et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996;23:1464-7.

  45. Menon KVN, Angulo P, Lindor KD. Severe cholestatic hepatitis from troglitazone in a patient with nonalcoholic steatohepatitis and diabetes mellitus. Am J Gastroenterol 2001;96:1631-4.

  46. Lin HZ, Yang SQ, Chuckaree C, Kuhajda F, Ronnet G, Diehl AM. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice. Nat Med 2000;6:998-1003.

  47. Clark JM, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA 2003;289:3000-4.

  48. Sanjeevi A, Lyden E, Sunderman B, Weseman R, Ashwathnarayan R, Mukherjee S. Outcomes of liver transplantation for cryptogenic cirrhosis: a single-center study of 71 patients. Transplant Proc 2003;35:2977-80.

  49. Contos MJ, Cales W, Sterling RK, Luketic VA, Shiffman ML, Mills AS, et al. Development of nonalcoholic fatty liver disease after orthotopic liver transplantation for cryptogenic cirrhosis. Liver Transpl 2001;7:363-73.