Neurologische of psychiatrische symptomen bij patiënten met lupus erythematodes disseminatus (SLE): terminologische problemen, pathogenese, diagnostiek en therapie
Open

Stand van zaken
18-02-2006
M. Vermeulen en T.W.J. Huizinga

- De nomenclatuur van de American College of Rheumatology leidt tot misverstanden in multidisciplinair overleg over patiënten met lupus erythematodes disseminatus (SLE) die tevens neurologische of psychiatrische symptomen hebben.

- De als neuropsychiatrische syndromen benoemde afwijkingen zijn zelden syndromen en de symptomen zijn zelden neuropsychiatrisch.

- Het is beter om bij SLE-patiënten allereerst na te gaan of er neurologische of psychiatrische symptomen zijn, en als die er zijn, is de eerste vraag wat de oorzaak is.

- Daarbij dient men vasculitis van de hersenvaten als verklaring alleen te overwegen als ischemische afwijkingen in de hersenen zijn aangetoond, andere oorzaken van cerebrale ischemie bij SLE onwaarschijnlijk zijn en het klinische beeld past bij vasculitis van de hersenvaten.

- Tot de andere oorzaken van cerebrale ischemie behoren: antifosfolipideantilichamen, atherosclerose, klepafwijkingen en trombotische trombocytopenische purpura.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:367-72

Zie ook het artikel op bl. 387.

Als specialisten vanuit meerdere disciplines betrokken zijn bij de behandeling van een patiënt met lupus erythematodes disseminatus (SLE) die tevens neurologische of psychiatrische symptomen heeft, is spraakverwarring niet ongewoon. Een ander probleem is dat men veelal denkt aan vasculitis in het zenuwstelsel als oorzaak van de genoemde symptomen. Dit artikel gaat over beide problemen.

symptomen bij sle

In de literatuur worden neurologische of psychiatrische symptomen bij SLE ‘neuropsychiatrische syndromen’ genoemd. De tabel laat de neuropsychiatrische syndromen zien volgens de nomenclatuur van het American College of Rheumatology.1 Deze syndromen worden meestal aangeduid met de afkorting ‘NPSLE’, die staat voor ‘neuropsychiatric syndromes of systemic lupus erythematosus’. Hier begint onmiddellijk de verwarring, want neurologen en psychiaters verstaan onder neuropsychiatrie iets anders dan internisten en reumatologen. Neurologen en psychiaters definiëren neuropsychiatrische symptomen meestal als psychiatrische verschijnselen die voorkomen bij neurologische ziekten – bijvoorbeeld hallucinaties bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Kijken we naar de tabel, dan zien we direct dat internisten en reumatologen met neuropsychiatrische symptomen iets anders bedoelen, en wel neurologische of psychiatrische verschijnselen zonder meer.

Bovendien valt op dat het vaak niet om syndromen gaat. Er worden in de tabel symptomen genoemd (hoofdpijn), maar ook ziekten (myasthenia gravis) en zelfs een verzameling van ziekten (cerebrovasculaire ziekte). De discussie zal moeilijk worden als een reumatoloog vraagt of een neuropsychiatrisch syndroom bij een SLE-patiënt aanwezig is, terwijl de neuroloog een aandoening van het perifere zenuwstelsel heeft vastgesteld, bijvoorbeeld een plexopathie. Die aandoening lijkt volgens de neuroloog in het geheel niet op een neuropsychiatrisch syndroom. En wat te denken van een patiënt met SLE bij wie zich een cerebrale veneuze-sinustrombose heeft ontwikkeld? Volgens de tabel behoort deze aandoening niet tot de NPSLE. Cerebrale veneuze trombose komt zeker voor bij SLE en patiënten met deze trombose kunnen meer dan één van de syndromen uit de lijst van NPSLE hebben. Zij hebben vaak last van hoofdpijn, epileptische aanvallen, acute verwardheid en cognitieve functiestoornissen. Bewegingsstoornissen komen ook voor bij sinustrombose en een patiënt met deze aandoening heeft per definitie een cerebrovasculaire ziekte.

Jennekens en Kater hebben een uitgebreid literatuuronderzoek verricht naar afwijkingen in het centrale zenuwstelsel bij SLE.2 Zij vergeleken hun bevindingen met gegevens uit de literatuur, waaronder de nomenclatuur volgens het American College of Rheumatology. Zij concludeerden dat de items van gepubliceerde classificaties niet tot dezelfde interpretatiedomeinen behoorden en dat van een aantal items de samenhang met SLE zelfs onzeker was. Fins onderzoek liet zien dat met deze nomenclatuur patiënten met neurologische en psychiatrische symptomen bij SLE niet te onderscheiden zijn van andere patiënten en zelfs niet van de niet-zieke bevolking.3

Bij SLE kunnen op allerlei plaatsen in het zenuwstelsel afwijkingen ontstaan en daardoor zijn ook allerlei symptomen mogelijk. Veel belangrijker dan de vraag of bepaalde symptomen wel of niet voorkomen bij SLE is de vraag naar de oorzaak van neurologische of psychiatrische symptomen bij een patiënt met SLE. Om die oorzaak te kunnen achterhalen moet men kennis bezitten van het ontstaan en de pathogenese van SLE en van neurologische en psychiatrische symptomen bij SLE. Voor de praktijk is de nomenclatuur onbruikbaar, maar dat wil niet zeggen dat ze ook voor onderzoek ongeschikt is. Als hoofdpijn, myasthenia gravis of angststoornissen in onderzoek altijd volgens dezelfde criteria worden vastgesteld, heeft dat alleen maar voordelen.

pathogenese van de symptomen bij sle; meestal geen vasculitis

Werd eertijds na het vaststellen van neurologische en psychiatrische symptomen bij een patiënt met SLE vooral gedacht aan vasculitis in de hersenen,4 thans weten we dat deze symptomen meestal niet met veranderingen van de hersenvaten van doen hebben; en als het bij SLE om vaatafwijkingen in de hersenen gaat, is zeer zelden vasculitis de oorzaak.5 6 In de literatuur van 1966-1999 werden 65 beschrijvingen gevonden van histopathologisch onderzoek van het zenuwstelsel bij patiënten met SLE.7 Bij 20 patiënten werden tekenen van infectie gevonden, bij 10 micro-infarcten en trombo-embolieën, en bij 10 patiënten waren er aanwijzingen voor vasculitis. Vasculitis komt dus voor. In de frequentie hiervan geven deze beschrijvingen ons echter weinig inzicht, maar vasculitis van hersenvaten lijkt zeldzaam.

Van de neurologische en psychiatrische verschijnselen bij SLE komen cognitieve functiestoornissen, stemmingsstoornissen en hoofdpijn het frequentst voor.8 Bij cognitieve functiestoornissen gaat het om stoornissen in de aandacht, de concentratie, het geheugen en de woordvinding. Bij CT en MRI van de hersenen worden bij deze patiënten meestal geen specifieke afwijkingen vastgesteld. Bij de pathogenese van deze stoornissen spelen antilichamen soms een rol.

Autoantistoffen.

Dat autoantistoffen bij een SLE-patiënt afwijkingen in het zenuwstelsel kunnen doen ontstaan, werd aangetoond bij baby’s die deze antistoffen van hun moeder hadden gekregen.9 Ook bleek dat anti-DNA-antilichamen een kruisreactie kunnen aangaan met een glutamaatreceptor.10 Deze antilichamen zijn geïsoleerd uit de liquor van SLE-patiënten en vervolgens geïnjecteerd bij proefdieren. Bij muizen veroorzaakten deze antilichamen afwijkingen in het leren, zoals bleek uit tests waarin men deze muizen in doolhoven liet lopen. Hoe deze kruisreagerende antilichamen neurologische en psychiatrische symptomen doen ontstaan en hoe ze de bloed-hersenbarrière passeren, is nog onduidelijk.

Wel is duidelijk geworden dat bij SLE verlies dan wel disfunctie van neuronen kan ontstaan zonder ischemie. Dit verlies van neuronen is bij patiënten kwantitatief weer te geven met de zogenaamde transfer-MRI.11 Met deze techniek wordt een extra puls toegediend, waarna protonen aan macromoleculen binden. Deze binding is reversibel; er wordt gemeten hoe snel de protonen weer loslaten, waaruit kan worden afgeleid hoe de samenstelling van macromoleculen in het zenuwstelsel is. De diagnostische waarde van deze kwantitatieve MRI-maat bij SLE is nog niet duidelijk.11

Ischemische veranderingen of oedeem.

Als bij onderzoek naar de oorzaak van neurologische of psychiatrische symptomen bij SLE duidelijke afwijkingen worden gevonden bij CT of MRI gaat het meestal om ischemische veranderingen of oedeem.12 13 Dit bleek uit onderzoek waarin 32 patiënten met SLE en neurologische of psychiatrische symptomen werden gevolgd. Bij opname hadden 5 van deze 32 patiënten niet-afwijkende MRI-scans; bij de overige 27 patiënten werden afwijkingen gezien. Van de 5 patiënten bij wie de MRI-bevindingen aanvankelijk niet-afwijkend waren, had 1 na 2 jaar een afwijkende scan, terwijl bij 9 van de 27 patiënten met een afwijkende scan inmiddels de afwijkingen gedeeltelijk verdwenen waren; 2 patiënten hadden scans die helemaal geen afwijkingen meer lieten zien.14 Bij sommige patiënten waren de afwijkingen duidelijk infarcten, bij andere paste het beeld meer bij oedeem.

Dergelijke scanveranderingen bij SLE-patiënten gaan vaak samen met de aanwezigheid van antifosfolipideantilichamen. Deze antilichamen beïnvloeden niet alleen het endotheel van vooral de kleinere vaten, maar grijpen ook aan op het stollingssysteem, zodat uitgebreide trombusvorming in de hersenvaten het gevolg kan zijn.15

Deze gegevens hebben geleid tot verandering van de therapeutische aanpak. Omdat eertijds vooral werd gedacht aan vasculitis als oorzaak van de ischemische afwijkingen, werden corticosteroïden in hoge doseringen voorgeschreven, niet zelden in combinatie met cyclofosfamide. Vanwege de nieuwe inzichten in de pathogenese en de grotere ervaring met het volgen van deze patiënten in de tijd, wordt immunosuppressieve behandeling minder vaak toegepast.

Antifosfolipidesyndroom.

Bij patiënten met aanwijzingen voor cerebrale ischemie en antifosfolipideantilichamen, dat wil zeggen lupusanticoagulans of anticardiolipineantistoffen, is het secundaire antifosfolipidesyndroom een belangrijke differentiaaldiagnostische overweging. De diagnose ‘antifosfolipidesyndroom’ kan alleen worden gesteld als er een voorgeschiedenis is van geobjectiveerde trombose, recidiverende miskramen, foetale dood of premature geboorte en als er bij herhaling positieve uitslagen voor antifosfolipideantilichamen zijn gevonden. Bij SLE-patiënten met neurologische of psychiatrische symptomen is het van belang dat men trombose objectiveert om te kunnen spreken van het antifosfolipidesyndroom.

Vanzelfsprekend zal men bij het vinden van herseninfarcten bij SLE-patiënten moeten nagaan of het om een arterieel dan wel een veneus infarct gaat, omdat dat gevolgen heeft voor de behandeling. Patiënten met cerebrale ischemie en antifosfolipideantilichamen kunnen worden behandeld door middel van antistollingstherapie met vitamine K-antagonisten of met plaatjesremmers. In een grote gerandomiseerde trial waarin de behandeling met vitamine K-antagonisten en die met plaatjesremmers met elkaar werden vergeleken bij patiënten met ‘gewone’ herseninfarcten, werd geen verschil in effect tussen deze behandelingen gevonden.16 Een groot aantal patiënten had antifosfolipideantilichamen en ook bij deze patiënten had behandeling met vitamine K-antagonisten geen voordelen boven behandeling met plaatjesremmers.17

Het is zeer de vraag of deze resultaten ook gelden voor SLE-patiënten met antifosfolipideantilichamen. Sommige artsen menen van wel en kiezen in eerste instantie voor de veiliger therapie met plaatjesremmers; of zij beginnen met vitamine K-antagonisten en gaan dan snel over op plaatjesremmers. Zoals al is opgemerkt moet men nagaan of het gaat om een veneus infarct met al dan niet antifosfolipideantilichamen, of om een arterieel infarct. Bij veneuze infarcten wordt altijd begonnen met nadroparine en overweegt men trombolyse of trombosuctie, afhankelijk van de toestand van de patiënt.18

Klepaandoeningen.

Afwijkingen van hartkleppen kunnen leiden tot cerebrale ischemie door trombo-embolieën. Onder de zogenaamde libman-sacks-endocarditis die beschreven is bij SLE-patiënten werd aanvankelijk een aandoening van alle 4 de hartkleppen verstaan, maar later werd duidelijk dat ook geïsoleerde afwijkingen van de mitralis- of de aortaklep voorkwamen, met of zonder antifosfolipideantilichamen.

Trombotische trombocytopenische purpura.

Een andere oorzaak van cerebrale ischemie bij SLE is het ziektebeeld van de trombotische trombocytopenische purpura.

Atherosclerose.

Bij patiënten met antifosfolipideantilichamen kan versnelde atherosclerose optreden.19 Dit betekent dat aan deze mogelijkheid moet worden gedacht bij patiënten met symptomen van SLE in de voorgeschiedenis die zich presenteren met de bekende verschijnselen van een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) of een herseninfarct, zeker als er geen aanwijzingen zijn voor ziekteactiviteit van de SLE. Het beleid is dan zoals bij patiënten zonder SLE, dat wil zeggen dat ook zal worden nagegaan of er een indicatie voor operatie van een eventuele carotisstenose is.

Vasculitis.

Alle bovengenoemde oorzaken van ischemie in de hersenen bij SLE-patiënten komen tezamen vaker voor dan vasculitis. Daarom dient men deze oorzaken van ischemie te overwegen voordat diagnostiek naar de aanwezigheid van vasculitis van de hersenvaten wordt ingezet. Ook moet men eerst zoeken naar klinische verschijnselen die passen bij cerebrale vasculitis voordat vasculitis als oorzaak wordt overwogen (figuur). Patiënten met vasculitis hebben aanvankelijk meestal hoofdpijn, daarna is het bewustzijn vaak gestoord en er komen bij hen niet zelden epileptische aanvallen voor. MRI met toediening van contrastmiddel laat dikwijls aankleuring van de meninges zien door lekkage uit de door ontsteking aangedane meningeale vaten. In de liquor wordt een hoge eiwitconcentratie gevonden en vaak is het aantal cellen toegenomen. Angiografie, met welke techniek dan ook uitgevoerd, kan de kaliberwisselingen laten zien die passen bij vasculitis van vooral de grotere vaten. Bevestiging door pathologisch onderzoek van een leptomeningeaal hersenbiopt zal dan meestal niet meer worden overwogen.

lange neurologische differentiaaldiagnose

Bij een aantal neurologische symptomen bij SLE-patiënten kan de pathogenese zeer verschillend zijn en daarom moet een lange differentiaaldiagnose worden afgewerkt, zoals bij de hieronder genoemde verschijnselen.

Bij aseptische meningitis en hersenzenuwuitval geldt dezelfde differentiaaldiagnose als bij patiënten zonder SLE en daarbij is beeldvormend onderzoek onontbeerlijk.20

De ruggenmergafwijkingen bij SLE, vaak aangeduid met de term ‘myelitis transversa’, hebben mogelijk niet altijd dezelfde pathogenese. Bij obductie is bij enkele patiënten vasculitis met ischemie van het ruggenmerg gevonden. Ischemie van het merg zonder vasculitis komt ook voor, en veranderingen in het ruggenmerg zonder tekenen van ischemie zijn eveneens waargenomen.21 Voordat de diagnose ‘myelitis transversa’ wordt gesteld, dient men ruggenmergcompressie – zoals door een hematoom of tumor – uit te sluiten.

De perifere neuropathieën bij SLE ontstaan evenmin altijd door vasculitis. De arteriolen in het epineurium zijn vaak door lymfocyten en macrofagen omgeven, maar zonder necrose van de vaatwand.

Het guillain-barrésyndroom en myasthenia gravis worden op één lijn gesteld met andere auto-immuunfenomenen bij SLE, zoals een positieve coombs-testuitslag.

Stoornissen van het autonome zenuwstelsel zijn uiterst zeldzaam.

Bij SLE-patiënten met (dermato)polymyositis zijn de afwijkingen in het spierbiopt meestal niet te onderscheiden van die bij patiënten zonder SLE.22

behandeling van neurologische of psychiatrische symptomen bij patiënten met sle

Bij SLE-patiënten met neurologische of psychiatrische symptomen is immunosuppressieve therapie niet altijd nodig. Patiënten met SLE kunnen namelijk uitgebreide atherosclerotische afwijkingen hebben door hypertensie of antifosfolipideantilichamen. Bij deze patiënten is het beleid niet anders dan bij dergelijke patiënten zonder SLE. Bij pathologische afwijkingen die waarschijnlijk geïnduceerd worden door antineurale antilichamen is het ook niet altijd nodig immunosuppressieve therapie te geven. Symptomatische therapie kan hierbij zeer doeltreffend zijn. Indien er geen aanwijzingen zijn voor toenemende orgaanschade, kan men beginnen met symptomatische therapie; slechts bij onvoldoende reactie daarop wordt dan opnieuw immunosuppressieve therapie overwogen.

Epileptische aanvallen kunnen zich voordoen door eerder in het verloop van de ziekte ontstane hersenafwijkingen, zoals een herseninfarct. Behandeling met anti-epileptica is dan voldoende.

Angst- en stemmingsstoornissen kunnen een reactie zijn op de belasting die deze ernstige chronische aandoening met zich meebrengt. Behandeling met immunosuppressiva is dan vanzelfsprekend niet aangewezen. SLE-patiënten kunnen een infectieziekte hebben, bijvoorbeeld een pneumonie, en daardoor delirant worden. Het behoeft geen betoog dat deze toestand niet moet worden gezien als een zogenaamd organisch psychosyndroom bij SLE dat immunosuppressieve behandeling vereist.

Is er ziekteactiviteit van de SLE en laat MRI-onderzoek naar de oorzaak van de neurologische of psychiatrische verschijnselen ischemische veranderingen in de hersenen zien, dan wordt allereerst middels echografisch onderzoek nagegaan of het gaat om embolieën afkomstig uit het hart. In de figuur wordt een stroomschema voor het beleid bij cerebrale symptomen gegeven. Als er tekenen van cardiale embolieën worden gevonden, stelt men therapie in met nadroparine, gevolgd door vitamine K-antagonisten. Alleen als activiteit van SLE in andere organen dit noodzakelijk maakt, worden ook immunosuppressiva gegeven.

Als het onwaarschijnlijk is dat er embolieën in het spel zijn, worden vervolgens trombotische trombocytopenische purpura en cerebrale veneuze-sinustrombose als oorzaken overwogen. Als al deze oorzaken van ischemie onwaarschijnlijk zijn, wordt middels magnetische-resonantieangiografie nagegaan of er aanwijzingen zijn voor trombusvorming in cerebrale arteriën. Hierbij worden meestal hoge titers van antifosfolipideantilichamen gevonden.

Als er dan nog geen verklaring is voor de cerebrale ischemie en er tevens klinische aanwijzingen zijn voor vasculitis van hersenvaten, wordt overwogen of een onderzoek van een hersenbiopt de beslissing om corticosteroïden en cyclofosfamide te geven nog zal kunnen veranderen, want als men bij een eventuele negatieve biopsie-uitslag toch met deze therapie zal beginnen, heeft het nemen van een hersenbiopt geen zin.

Als er geen aanwijzingen zijn voor ischemie in de hersenen wordt overwogen of het gaat om door antilichamen gemedieerde functiestoornissen van de hersenen. Het meest komen epilepsie, psychose, cognitieve functiestoornissen en depressie voor. Gezien het fluctuerende beloop van de symptomen en de grote morbiditeit bij immunosuppressieve therapie kan men overwegen allereerst de schade aan de hersenen vast te stellen, maar duidelijke richtlijnen zijn hiervoor nog niet te geven. Men kan hierbij denken aan neuropsychologische tests dan wel aan kwantitatieve MRI-maten. Indien er hetzij aangetoonde toename van hersenschade is, hetzij onvoldoende respons op symptomatische behandeling, dient men te overwegen met immunosuppressieve therapie te beginnen.

Bij ruggenmergsyndromen sluit men eerst met MRI compressie uit. Als er dan geen evidente andere oorzaak voor de uitvalsverschijnselen is, zoals een A.-spinalis-anteriortrombose, gaat men onmiddellijk over tot behandeling met corticosteroïden en cyclofosfamide.23 Er zijn aanwijzingen dat deze combinatie betere resultaten heeft dan corticosteroïden alleen. Het is niet duidelijk of intraveneuze therapie beter is dan orale. Aangezien de uitval bij ruggenmergsyndromen zeer invaliderend kan zijn (dwarslaesie), wordt geen enkel risico genomen en wordt direct met de combinatietherapie begonnen. De duur van deze therapie en het tijdstip waarop cyclofosfamide door azathioprine moet worden vervangen, zijn afhankelijk van de snelheid van herstel.

Distale symmetrische, vooral sensorische polyneuropathie wordt symptomatisch behandeld. De multipele mononeuropathie, vroeger ‘mononeuritis multiplex’ genaamd, wordt – al dan niet na pathologisch onderzoek van een spier- of zenuwbiopt – onmiddellijk behandeld met corticosteroïden en cyclofosfamide. Deze combinatie wordt gegeven om dezelfde reden als bij ruggenmergsyndromen: het effect van corticosteroïden alleen kan niet worden afgewacht, omdat bij infarcten door vasculitis in de zenuw ernstige axonale uitval kan ontstaan waarvan de verbetering jaren kan vergen. Deze behandeling wordt bij plexopathie ook gegeven – na uitsluiten van compressie van de plexus – omdat een plexopathie dikwijls eigenlijk een multipele mononeuropathie is. Voor de wijze van toedienen en de duur van de behandeling gelden dezelfde opmerkingen als er gemaakt zijn bij de beschrijving van myelitis transversa. Heeft de neuropathie de kenmerken van het guillain-barrésyndroom, dan krijgt de patiënt de behandeling die bij dat syndroom gebruikelijk is; dit geldt ook voor patiënten met een klinisch beeld passend bij myasthenia gravis of (dermato)polymyositis.

conclusie

De adviezen over behandeling die wij in dit artikel geven, zijn gebaseerd op inzichten in de pathogenese, waarbij rekening is gehouden met het vaak vóórkomen van atherosclerotische afwijkingen bij SLE-patiënten en met de geringe frequentie van bewezen cerebrale vasculitis. Onderzoek waarin de behandelingsstrategie zoals gegeven in de figuur geëvalueerd is, bestaat niet. Wij hopen met dit artikel vooral bij te dragen aan de vermindering van de spraakverwarring tussen neurologen en psychiaters enerzijds en reumatologen en internisten anderzijds.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum. 1999;42:599-608.

  2. Jennekens FG, Kater L. The central nervous system in systemic lupus erythematosus. Part 1. Clinical syndromes: a literature investigation. Rheumatology (Oxford). 2002;41:605-18.

  3. Ainiala H, Loukkola J, Peltola J, Korpela M, Hietaharju A. The prevalence of neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus. Neurology. 2001;57:496-500.

  4. Gerbrandy J. Afwijkingen van het zenuwstelsel bij lupus erythematodes disseminatus. Ned Tijdschr Geneeskd. 1956;100:2878.

  5. Devinsky O, Petito CK, Alonso DR. Clinical and neuropathological findings in systemic lupus erythematosus: the role of vasculitis, heart emboli, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Neurol. 1988;23:380-4.

  6. Hanly JG, Walsh NM, Sangalang V. Brain pathology in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1992;19:732-41.

  7. Rood MJ, Haverman JF, Duinen SG van, Breedveld FC, Verschuuren JJ, Huizinga TW. CNS involvement in systemic lupus erythematosus: a case with remarkable histopathological findings. Ann Rheum Dis. 2001;60:299-300.

  8. Brey RL, Holliday SL, Saklad AR, Navarrete MG, Hermosillo-Romo D, Stallworth CL, et al. Neuropsychiatric syndromes in lupus: prevalence using standardized definitions. Neurology. 2002;58:1214-20.

  9. Prendiville JS, Cabral DA, Poskitt KJ, Au S, Sargent MA. Central nervous system involvement in neonatal lupus erythematosus. Pediatr Dermatol. 2003;20:60-7.

  10. DeGiorgio LA, Konstantinov KN, Lee SC, Hardin JA, Volpe BT, Diamond B. A subset of lupus anti-DNA antibodies cross-reacts with the NR2 glutamate receptor in systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2001;7:1189-93.

  11. Bosma GP, Middelkoop HA, Rood MJ, Bollen EL, Huizinga TW, Buchem MA van. Association of global brain damage and clinical functioning in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2002;46:2665-72.

  12. Jennekens FG, Kater L. The central nervous system in systemic lupus erythematosus. Part 2. Pathogenetic mechanisms of clinical syndromes: a literature investigation. Rheumatology (Oxford). 2002;41:619-30.

  13. Huizinga TW, Steens SC, Buchem MA van. Imaging modalities in central nervous system systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. 2001;13:383-8.

  14. Karassa FB, Ioannidis JP, Boki KA, Touloumi G, Argyropoulou MI, Strigaris KA, et al. Predictors of clinical outcome and radiologic progression in patients with neuropsychiatric manifestations of systemic lupus erythematosus. Am J Med. 2000;109:628-34.

  15. Hess DC, Sheppard JC, Adams RJ. Increased immunoglobulin binding to cerebral endothelium in patients with antiphospholipid antibodies. Stroke. 1993;24:994-9.

  16. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL, et al. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med. 2001;345:1444-51.

  17. Levine SR, Brey RL, Tilley BC, Thompson JL, Sacco RL, Sciacca RR, et al. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. APASS Investigators. JAMA. 2004;291:576-84.

  18. Stam J. Thrombosis of the cerebral veins and sinuses. N Engl J Med. 2005;352:1791-8.

  19. Manzi S. Systemic lupus erythematosus: a model for atherogenesis? Rheumatology (Oxford). 2000;39:353-9.

  20. Keane JR. Eye movement abnormalities in systemic lupus erythematosus. Arch Neurol. 1995;52:1145-9.

  21. Andrianakos AA, Duffy J, Suzuki M, Sharp JT. Transverse myelopathy in systemic lupus erythematosus. Report of three cases and review of the literature. Ann Intern Med. 1975;83:616-24.

  22. Jennekens FG, Kater L. Neurology of the inflammatory connective tissue diseases. Major problems in neurology. Vol 35. Londen: Saunders; 1999. p. 237-40.

  23. Barile-Fabris L, Ariza-Andraca R, Olguin-Ortega L, Jara LJ, Fraga-Mouret A, Miranda-Limon JM, et al. Controlled clinical trial of IV cyclophosphamide versus IV methylprednisolone in severe neurological manifestations in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2005;64:620-5.