Neurologische bijwerkingen van checkpointremmers

Steeds meer patiënten met kanker worden behandeld met zogenoemde checkpointremmers, zoals nivolumab, pembrolizumab of ipilimumab. Het werkingsmechanisme van checkpointremmers berust op het vergroten van de antitumorrespons van T-lymfocyten. Hoewel indrukwekkende klinische resultaten beschreven zijn van deze immuunsysteem-ontremmende geneesmiddelen, kunnen zij ook immuungemedieerde neurologische bijwerkingen veroorzaken (‘neurological immune-related adverse events’, neuro-irAE’s).1 Door de vele uitingsvormen en mogelijke gelijkenis met ziekteprogressie zijn neuro-irAE’s moeilijk te herkennen. In dit artikel illustreren wij het spectrum van symptomen, de diagnostiek en de behandeling aan de hand van drie patiënten.

Patiënt A, een 58-jarige vrouw, werd behandeld met checkpointremmers vanwege een gemetastaseerd melanoom. Naast pulmonale metastasen had zij een metastase in de linker hersenhelft, die onder andere trekkingen in haar rechterhand veroorzaakte. Na resectie hiervan was zij klachtenvrij.

Na 6 weken behandeling met ipilimumab (anti-CTLA-4) en nivolumab (anti-PD-1) kwam de patiënte naar de Spoedeisende Hulp omdat zij sinds 2 dagen zwakte en een veranderd gevoel in de bovenbenen had. Bij neurologisch onderzoek zagen wij een lichte proximale parese (MRC graad 4) van de benen met afwezige kniepeesreflexen en gestoorde sensibiliteit in dermatoom Th7 en lager met afwezige buikhuidreflexen. Allereerst dachten wij aan metastasering naar de leptomeningen, in het centrale zenuwstelsel of naar de wervelkolom, maar dit werd niet gevonden met een MRI van het brein en de wervelkolom. In de liquor werden geen maligne cellen gezien.

Daarop stelden we per exclusionem de diagnose ‘myelitis transversa als immuungemedieerde neurologische bijwerking (neuro-irAE) van de checkpointremmers’. De patiënte begon met prednison 90 mg/dag (1 mg/kg), wat na 4 dagen werd afgebouwd naar 60 mg/dag. Twee dagen na het afbouwen kreeg zij nieuwe gevoelsstoornissen in de linkerhand, waarop we methylprednisolon 1000 mg/dag i.v. gedurende 3 dagen gaven. Dit had goed effect op de symptomen. Een aantal dagen later volgde ontslag naar huis met prednison 90 mg/dag als medicatie.

De immuuntherapie werd definitief gestaakt en de prednison werd in 8 weken afgebouwd. Tijdens de meest recente poliklinische controle, 7 maanden na het optreden van de klachten, had ze geen symptomen meer en was er sprake van een partiële respons van het gemetastaseerde melanoom.

Patiënt B, een 65-jarige man met een pulmonaal en lymfogeen gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom, kreeg hiervoor een behandeling met de checkpointremmers ipilimumab en nivolumab. Na 4 weken trad er een immuungemedieerde colitis op, waarvoor hij prednison 70 mg/dag (1 mg/kg) kreeg; de checkpointremming werd gestaakt.

6 weken later kwam de patiënt bij de neuroloog vanwege een afasie; de prednison was inmiddels afgebouwd tot 20 mg/dag. Bij neurologisch onderzoek werden een bradyfrenie en lichte motore afasie vastgesteld. Vanwege een prednison-geïnduceerde hyperglykemie van 29,8 mmol/l volgde een opname.

Tijdens de opname deden zich focale aanvallen voor met schokken van de arm, het hoofd en in de rechter gelaatshelft. De neuroloog schreef levetiracetam 1000 mg 2 dd en valproïnezuur 500 mg 2 dd voor. Een MRI van de hersenen en onderzoek van de liquor brachten geen afwijkingen aan het licht, waarop ‘encefalitis als neuro-irAE van de checkpointremmers’ als werkdiagnose werd gesteld. De dosis prednison werd verhoogd naar 140 mg/dag (2 mg/kg), waarop de patiënt binnen enkele dagen aanvalsvrij werd. De immuuntherapie werd niet hervat en de prednison werd met 5 mg per week afgebouwd. Drie maanden na de afbouw werd progressie van het gemetastaseerde niercelcarcinoom vastgesteld.

Patiënt C, een 76-jarige vrouw, kreeg in ons ziekenhuis adjuvante behandeling met nivolumab na resectie van een melanoom op het linker been met cutane metastasen. Al na haar eerste kuur, 4 weken na het begin van de behandeling, ontwikkelde ze een immuungemedieerde hepatitis, waarvoor behandeling volgde met prednison 60 mg/dag (1 mg/kg).

Ongeveer gelijktijdig meldde de patiënte tijdens een poliklinische controle klachten van dubbelzien. De geconsulteerd neuroloog vond een abductiebeperking bij oogbewegingen, links erger dan rechts, zonder tekenen van parese elders. Bloedonderzoek liet verhoogde waarden zien van het CK (1316 U/l; referentiewaarde: < 145) en troponine T (741 ng/l; referentiewaarde: < 14). Een MRI van de hersenen en elektromyografisch onderzoek (emg) naar myasthenie lieten geen afwijkingen zien; een liquorpunctie werd niet verricht. Emg-naaldonderzoek bevestigde spierbetrokkenheid. Het ecg en de echo van het hart waren niet afwijkend. De uitslag van de myositisblot was negatief en er werden geen antistoffen tegen acetylcholinereceptoren gevonden.

Wij schreven de diplopie toe aan orbitale myositis. De verhoogde CK- en troponine T-waarden suggereerden een myocardiale reactie, al dan niet in combinatie met een subklinische myositis, als gevolg van nivolumab. Omdat een verhoogde troponine T-waarde ook kan passen bij myositis, kon een definitieve diagnose van myocarditis niet worden gesteld, mede gezien het feit dat de echo van het hart niet afwijkend was. Wij verhoogden de dosering van prednison naar 110 mg/dag (2 mg/kg).

2 weken later traden er nieuwe symptomen op. Neurologisch onderzoek toont spierzwakte van de nek, romp en extremiteiten aan. De CK- en troponine T-waarden waren ondertussen afgenomen tot respectievelijk 250 U/l en 334 ng/l. De patiënte begon met tacrolimus 3 mg 2 dd. Daarop verbeterden de symptomen snel. De tacrolimus werd vervolgens gestopt en de prednison in 9 maanden afgebouwd. Tijdens de laatste poliklinische controle – 10 maanden nadat ze met nivolumab was begonnen – was de patiënte klachtenvrij en waren het CK en de troponine-T genormaliseerd. Wel werden er nieuwe cutane metastasen van het melanoom gediagnosticeerd.

Beschouwing

Checkpointremming is een vorm van immuuntherapie die een belangrijke rol speelt in de behandeling van vele soorten kanker. De checkpointremmers die momenteel het meest worden toegepast zijn monoclonale antilichamen gericht tegen de eiwitten PD-1, PD-L1 of CTLA-4 (tabel 1). Deze middelen kunnen worden toegediend als monotherapie, als combinatietherapie met twee verschillende checkpointremmers (meestal ipilimumab en nivolumab) of in combinatie met doelgerichte therapie.

Tabel 1

Checkpointremmers met indicatiestelling

Het werkingsmechanisme van checkpointremmers wordt uitgelegd in de figuur.

Figuur

De werking van checkpointremmers

Gezien het grote aantal lopende klinische trials wordt verwacht dat het gebruik van checkpointremmers zal toenemen. Omdat deze middelen immuungemedieerde bijwerkingen kunnen veroorzaken, onder meer op neurologisch gebied, zullen zorgverleners steeds vaker geconfronteerd worden met neuro-irAE’s. Zoals blijkt uit de casuïstiek, is er een breed spectrum van mogelijke symptomen (tabel 2). Dit maakt het, ook vanwege het mogelijk ernstige beloop, van essentieel belang dat zorgverleners zich bewust zijn van het bestaan van deze beelden.

Tabel 2

Neurologische bijwerkingen van checkpointremmers9

Neurologische bijwerkingen van checkpointremming

Zowel PD-1- als CTLA-4-blokkade kan gepaard gaan met neuro-irAE’s. Deze neurologische bijwerkingen zijn het gevolg van de ontremming van het immuunsysteem (zie de figuur), maar het exacte mechanisme is onbekend. De incidentie van neuro-irAE’s is het hoogst bij combinatietherapie met ipilimumab en nivolumab (ongeveer 12%); bij monotherapie is de incidentie lager (tot 6%).2 Neuro-irAE’s ontstaan soms al na één kuur, zoals bij patiënt C, en meestal binnen 3 maanden, maar ze kunnen ook na maanden, jaren of zelfs na het stoppen van de medicatie nog ontstaan.3

Neuro-irAE’s uiten zich vaak als lichte, niet-specifieke symptomen, zoals hoofdpijn, apathie of bradyfrenie.3 Verschijnselen van het perifere zenuwstelsel bestaan onder andere uit spierzwakte, sensibiliteitsstoornissen en uit aandoeningen van de zenuw (Guillain-Barré-achtig syndroom), de neuromusculaire overgang (myasthenie) of spier (myositis). Bijwerkingen in het centrale zenuwstelsel omvatten cerebrale problematiek, zoals de encefalitis bij patiënt B, of myelumafwijkingen, zoals de myelitis transversa bij patiënt A.4,5 Een ernstig beloop wordt gezien bij ongeveer 1% van de patiënten.6 Met name een Guillain-Barré-achtig beeld, waarbij volledige afhankelijkheid van beademing kan ontstaan, en myasthenie, wat een hoge mortaliteit kent, zijn berucht.5

Herkenning van neurologische bijwerkingen

De herkenning van neuro-irAE’s is vaak uitdagend. Ten eerste zal bij patiënten met een oncologische voorgeschiedenis vaak worden gedacht aan progressie van de maligniteit als oorzaak van de klachten. Dit was ook bij de patiënten A, B en C het geval. Daarnaast zijn de symptomen soms subtiel en kan er sprake zijn van meerdere uitingsvormen van neuro-irAE’s tegelijkertijd. Het is daarom essentieel om een neuro-irAE te overwegen bij neurologische klachten van een patiënt die behandeld is met checkpointremmers, vooral als bij de patiënt tegelijkertijd een andere immuungemedieerde bijwerking optreedt of op een eerder moment aanwezig was.

Omdat de diagnostiek en behandeling van neuro-irAE’s complex is, dient de patiënt bij twijfel laagdrempelig en snel doorverwezen te worden naar een arts met de benodigde expertise. Daarbij is nauwe betrokkenheid van een neuroloog essentieel en dienen patiënten in een multidisciplinair overleg over immunotoxiciteit te worden besproken om de herkenning en behandeling van neuro-irAE’s te verbeteren.

Diagnostiek

Om morbiditeit of sterfte te voorkomen is het van belang de meest noodzakelijke diagnostiek zo snel mogelijk in te zetten. Er moet een gedegen anamnese en neurologisch onderzoek worden verricht. Zelfs bij een suggestieve tijdsrelatie tussen de start van de checkpointremming en het optreden van symptomen is het vaak noodzakelijk om een MRI van hersenen en wervelkolom en liquordiagnostiek te verrichten, vanwege de kans op ziekteprogressie in de vorm van cerebrale, epidurale of leptomeningeale metastasen. Een vroegtijdig ecg en bloedonderzoek naar CK en troponines zijn nodig om een eventuele myositis of cardiomyositis op te kunnen sporen, zoals bij patiënt C.

Patiënten kunnen tegelijk met een neuro-irAE ook niet-neurologische immuungemedieerde bijwerkingen hebben. Dit maakt gericht onderzoek naar eventuele bijkomende symptomen noodzakelijk. Zo dient er bijvoorbeeld altijd de cortisolconcentratie te worden bepaald om hypocortisolisme bij een immuungemedieerde hypofysitis uit te sluiten, zeker als er sprake is van symptomen als een gedaald bewustzijn, verwardheid of spierzwakte.

Als progressie van de maligniteit als oorzaak van de klachten is uitgesloten en de verdenking op een neuro-irAE nog steeds bestaat, moet sterk overwogen worden om te beginnen met een immuunsuppressieve behandeling – waarover meer in de volgende paragraaf – eventueel in afwachting van verdere diagnostiek. Een eeg kan nuttig zijn bij een verdenking op epilepsie als gevolg van een encefalitis. Een emg kan bijdragen aan de bevestiging van een polyneuropathie en de bepaling van de aard daarvan, en kan onderscheid maken tussen een myositis en myasthenie, wat op grond van alleen het klinisch beeld moeilijk kan zijn.

Tijdens de behandeling met checkpointremmers kan zich een nog niet onderkend of subklinisch ziektebeeld manifesteren, zoals kankergerelateerde myositis. Om deze vorm te onderscheiden van een immuungemedieerde myositis is het raadzaam reguliere diagnostische tests, zoals de bepaling van auto-antistoffen bij myositis, myasthenie en encefalitis, niet achterwege te laten.

Behandeling

Neuro-irAE’s worden behandeld volgens de richtlijn van de European Society for Medical Oncology (ESMO) (tabel 3).7 Hierbij wordt het beleid bepaald door de ernst van de verschijnselen, ingedeeld volgens de CTCEA-gradering (versie 5.0). De checkpointremming wordt in ieder geval tijdelijk gestaakt, behalve bij lichte symptomen (graad 1). Vanaf graad 2 volgt behandeling met corticosteroïden, te beginnen met prednison in een dosis van 0,5-2 mg/kg. Als de klachten hierop niet verbeteren, kan methylprednison in een hoge dosis (1000 mg) worden gegeven, zoals bij patiënt A, of intraveneus immunoglobuline (IVIG). Als ook dit onvoldoende is, kunnen andere immunosuppressiva worden overwogen, zoals tacrolimus.

Tabel 3

Gradering en behandeling van immuungemedieerde neurologische bijwerkingen van checkpointremmers7

Nauwgezette monitoring is essentieel. In de eerste plaats is respiratoire bewaking onmisbaar bij een vermoeden van Guillain-Barré-syndroom, myasthenie of myositis. In de tweede plaats kan initiële verbetering gevolgd worden door een verslechtering met toename van de klachten, zoals bij de patiënten A en C. Het is essentieel om dit tijdig op te merken. Het uiteindelijke beloop van neuro-irAE’s is sterk afhankelijk van de uitingsvorm. Bij de meeste patiënten verdwijnen de symptomen met behandeling binnen enkele weken.8

Wanneer bijwerkingen van graad 2 zijn verdwenen, kan de checkpointremming eventueel opnieuw worden gegeven. Bij een patiënt met bijwerkingen van graad 3 of 4 wordt de checkpointremming in principe definitief gestopt.

Beste collega’s, immuungemedieerde neurologische bijwerkingen van checkpointremmers (neuro-irAE’s) compliceren niet zelden een behandeling met checkpointremmers. Herkenning van deze beelden wordt bemoeilijkt door het feit dat de symptomen een breed spectrum beslaan en kunnen lijken op oncologische ziekteprogressie. Een immuungemedieerde bijwerking hoort thuis in de differentiaaldiagnose van iedere patiënt met neurologische klachten die wordt, of is, behandeld met checkpointremmers. Omdat neuro-irAE’s een snel progressief beloop kunnen vertonen, dient bij twijfel laagdrempelig overleg te worden gevoerd met een arts met de benodigde expertise.