Nefrotisch syndroom: therapeutische mogelijkheden
Open

Stand van zaken
16-12-1991
R.O.B. Gans

Wij spreken van een nefrotisch syndroom (NS) wanneer er sprake is van eiwitverlies met de urine > 3,5 gdag1,73 m² lichaamsoppervlakte.1 Het wordt gekenmerkt door meer of minder uitgesproken oedeemvorming, hypalbuminemie en hyperlipoproteïnemie. Hoewel oedeemvorming het meest opvalt, worden de morbiditeit en de sterfte voornamelijk bepaald door het optreden van infecties, trombo-embolische en cardiovasculaire complicaties en acute of chronische nierinsufficiëntie.2 De oorzaken zijn talrijk (tabel 1) en de behandeling en de prognose zijn mede van de oorzaak afhankelijk.

DIAGNOSTIEK

De diagnose wordt vermoed op basis van het klinische beeld en bevestigd met een kwantitatieve eiwitbepaling in de 24-uursurine. Afhankelijk van de oorzaak kunnen in de urine dysmorfe erytrocyten en erytrocytencilinders worden aangetroffen. Vaak worden ook vetcellen, vetcilinders, (grof gegranuleerde) korrelcilinders en lipidurie gevonden.

Bepaling van de zogenaamde ‘selectiviteitsindex’ (klaring van IgG ten opzichte van klaring van albumine of transferrine, waarbij een lage waarde erop wijst dat de proteïnurie beperkt is tot kleine eiwitten, dat wil zeggen selectief is) heeft slechts beperkte waarde door een grote ‘overlap’ van de uitslagen bij verschillende aandoeningen en door het bestaan van een dag-nachtritme (grotere eiwitten worden op andere tijdstippen uitgescheiden dan kleinere). Veelal blijkt het noodzakelijk een nierbiopt te onderzoeken, tenzij de diagnose aannemelijk is, zoals bij lang bestaande diabetes mellitus en bij amyloidosis, en bij kinderen. Omdat bij kinderen meestal sprake is van ‘minimal change disease’ (MCD)-nefropathie, die vrijwel altijd op corticosteroïden reageert, wordt bij hen pas een biopsie verricht wanneer een reactie op behandeling uitblijft. Vooral bij de oudere patiënt moet men bedacht zijn op een maligniteit als oorzaak van een NS.

SPECIFIEKE THERAPEUTISCHE MOGELIJKHEDEN

Vanzelfsprekend dient de behandeling van het NS gericht te zijn op de eraan ten grondslag liggende aandoening. Dit omvat onder andere staken van de toediening van uitlokkende medicamenten en behandeling van een maligne aandoening. Bestrijding van een uitlokkende infectie beïnvloedt het verdere beloop van de nierziekte niet altijd. Behandeling van een maligniteit heeft wel invloed op een ermee samenhangend NS. Voor de behandeling van de diverse systeemziekten (bijvoorbeeld amyloidosis, lupus erythematodes disseminatus), wordt verwezen naar de gangbare handboeken.

Sommige primaire glomerulopathieën reageren goed op afweeronderdrukkende en (of) stollingwerende therapie.3 Dit wijst op betrokkenheid van het immuunapparaat, de bloedplaatjes en de stolling in de pathogenese van sommige van deze aandoeningen. MCD reageert het beste op therapie.3 Behandeling met corticosteroïden leidt bij meer dan 90 van de kinderen met MCD tot een complete remissie. Bij volwassenen is het succespercentage lager.4 Recidieven komen vaak voor;5 bij deze en bij remissies die alleen met een onderhoudsbehandeling van corticosteroïden kunnen worden gehandhaafd, kan behandeling met cytostatica zijn aangewezen.3 Het nuttige effect moet worden afgewogen tegen de bijwerkingen (onder andere fertiliteitstoornissen en inductie van secundaire maligniteiten), waarbij bedacht moet worden dat ook zonder therapie de ziekte uiteindelijk vaak verdwijnt.

Bij uitblijven van een gunstige reactie betreft het waarschijnlijk focale segmentale glomerulosclerose (FSG). Dit is een primaire glomerulopathie die in de juxtamedullaire glomeruli begint en vaak met MCD wordt verward wanneer in het nierbiopt geen juxtamedullair nierweefsel wordt aangetroffen. FSG is niet te behandelen en leidt na een variabel tijdsinterval (tot meer dan 20 jaar) tot terminale nierinsufficiëntie.36

Bij patiënten met idiopathische membraneuze nefropathie komen spontane remissies in een hoog percentage voor (tot 25). Maar ook is er bij 25 sprake van langzaam progressief nierfunctieverlies.78 Gezien de variabiliteit in het spontane beloop, is het niet onverwacht dat onderzoeken naar de effectiviteit van afweeronderdrukkende therapie tegenstrijdige resultaten hebben laten zien.910 Bij persisteren van het NS of achteruitgang van de nierfunctie valt afweeronderdrukkende behandeling te overwegen.11

De membranoproliferatieve nefropathie (MPG) leidt bij meer dan 50 van de patiënten tot progressieve achteruitgang van de nierfunctie.12 Afweeronderdrukkende therapie is hierbij niet van waarde gebleken, maar van een behandeling met dipyridamol en acetylsalicylzuur zijn gunstige effecten beschreven.313 Overigens blijkt de incidentie van MPG om onduidelijke redenen de laatste jaren te dalen.

Zelden wordt in het kader van een IgA-nefropathie een NS gezien, en als het voorkomt wordt het als een prognostisch ongunstig teken beschouwd.14 Mogelijk dat zich hieronder een subgroep bevindt, waarbij een gunstige reactie op steroïden mag worden verwacht.15

Voor ciclosporine lijkt in de behandeling van NS bij primaire glomerulopathieën voorlopig geen plaats. De desbetreffende resultaten zijn bij onderzoeken zonder controlegroep verkregen,16-18 en bovendien recidiveert de oorspronkelijke aandoening in het algemeen na het staken van de behandeling.

SYMPTOMATISCHE THERAPIE

In tabel 2 wordt een overzicht gegeven van de mogelijkheden voor symptomatische therapie bij het NS.

Bestrijding van oedeem.

Gewichtstoename en oedeemvorming zijn vaak de aanleiding om hulp te zoeken. Oorspronkelijk meende men dat oedeemvorming uitsluitend berustte op de daling van het plasma-albuminegehalte en de daarmee samenhangende plasma-oncotische druk, waardoor vocht uit de bloedbaan zou treden. De vermindering van het effectief circulerend volume zou vervolgens het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) activeren, hetgeen tot zout- en waterretentie zou leiden (‘ondervullingstheorie’). Bij een deel van de patiënten blijkt echter geen sprake van activatie van het RAAS of van een verminderd circulerend volume.1920 De zoutretentie berust bij deze patiënten op een vermoedelijk intrarenaal mechanisme (‘overvullingstheorie’).2122 Oedemen kunnen bij deze patiënten veilig en krachtig worden bestreden.2324

Bij de behandeling vormt beperking van de zoutinname de eerste stap. Bij onvoldoende resultaat moeten diuretica worden toegepast. Thiaziden vormen de eerste keus, maar vaak zijn lisdiuretica noodzakelijk, zeker bij gestoorde nierfunctie.25 Hierbij is het van belang de veranderde farmacokinetiek van deze middelen bij NS voor ogen te houden.26 Wanneer ook de renale klaring is afgenomen, zijn éénmalige, hoge doseringen (tot 500 mg furosemide) vaak noodzakelijk.27 Bij uitblijven van een voldoende natriurese leidt combinatie van een lisdiureticum met een tweede, meer distaal werkend middel vaak alsnog tot het gewenste resultaat.28 Ook valt intraveneuze toediening van lisdiuretica te overwegen, aangezien oedeemvorming in de darm mogelijkerwijs voldoende resorptie belemmert. Mengen van het lisdiureticum met albumine kan het natriuretisch effect belangrijk versterken.29 Voor infusie van kostbare albumine-oplossingen alléén is geen plaats; het effect is tijdelijk en de proteïnurie neemt vaak toe.3031 Alternatieven ter bestrijding van oedeem zijn het omzwachtelen van de benen, de Trendelenburg-houding, manuele lymfdrainage en waterimmersie. Mochten al deze maatregelen falen, dan kan ultrafiltratie worden toegepast.

Wanneer het NS wel gepaard gaat met een verlaagd circulerend volume, kunnen diuretica nierinsufficiëntie en cardiovasculaire collaps uitlokken; voor het optreden van orthostatische hypotensie moet derhalve tijdens de behandeling worden gewaakt.32 Bij onbehandelbaar ernstig oedeem en hypotensie kan uiteindelijk uitschakelen van de nierfunctie (operatie, embolisatie of hoge doses niet-steroïde antiphlogistica (NSAID's) noodzakelijk zijn.3334

Sommige patiënten met MCD melden zich met een nierinsufficiëntie vóórdat enigerlei therapie is ingesteld. Dit is vermoedelijk een uiting van oedeem van het nierinterstitium zelf, dat tot een afgenomen glomerulaire filtratie heeft geleid. Behandeling met corticosteroïden, maar ook met diuretica alléén, kan dan tot vlot herstel van de nierfunctie leiden.35

Bestrijding van proteïnurie.

Glomerulair eiwitverlies kan worden bestreden met NSAID's. De meeste ervaring bestaat met indometacine. Zoutbeperking versterkt het effect belangrijk. Het werkingsmechanisme berust deels op een vermindering van de glomerulaire filtratiesnelheid en deels op een herstel van de selectiviteitsbarrière van de glomerulus.36 Na staken van de therapie blijken de effecten doorgaans slechts van voorbijgaande aard. Wel is de suggestie gedaan dat NSAID's enige bescherming bieden tegen een verdere achteruitgang van de nierfunctie in de tijd.3738 Bijwerkingen, zoals maag-darmklachten, een verminderde werking van antihypertensiva en nierinsufficiëntie, limiteren echter vaak het gebruik. Zelden zijn NSAID's zelf de oorzaak van NS.

Angiotensine I-converting enzyme (ACE)-remmers zijn ook van nut bij de bestrijding van proteïnurie. Een vermindering van de intraglomerulaire druk door verlaging van de bloeddruk enerzijds en selectieve verwijding van de postglomerulaire arteriole anderzijds, en een gunstig effect op de selectiviteitsbarrière van de glomerulus zijn hiervan de oorzaak.3940 Het effect op het eiwitverlies is echter wisselend (in de diverse onderzoeken variërend van 30-100), waarschijnlijk ten gevolge van verschillen in dosering, mate van zoutbeperking en in verder voorgeschreven antihypertensiva.40 Overigens wordt het maximale effect pas na enkele weken bereikt. Een additioneel anti-proteïnurisch effect kan worden verkregen door combinatie van een ACE-remmer met een NSAID; dit mag echter slechts onder nauwgezette controle geschieden, omdat achteruitgang van nierfunctie en hyperkaliëmie vaak worden waargenomen.41 Hoewel een aantal retrospectieve onderzoeken suggereren dat ACE-remmers door hun specifieke intrarenale effecten van bijzondere waarde zijn om (verder) nierfunctieverlies tegen te gaan, moet prospectief onderzoek dit nog steeds bevestigen.4243 Overigens is het belang van goede bloeddrukcontrole voor het behoud van de nierfunctie in het verleden onomstotelijk bewezen.

Hoewel vaak een hoog eiwitgehalte in het dieet wordt aangeraden bij de behandeling van het NS, is dit onjuist.2 Het leidt slechts tot verlaging van het serumalbuminegehalte doordat het toenemen van de albumine-aanmaak wordt overtroffen door een toename van de proteïnurie.4445 Omgekeerd leidt eiwitbeperking tot een stijging van het serumalbuminegehalte ondanks de vermindering van de albumine-aanmaak, door de vermindering van de eiwituitscheiding met de urine. Ook nu geldt dat de vermindering van de proteïnurie in de diverse onderzoeken wisselt (8-80). Een beperking van de eiwitinname kan ook het beloop van de nierfunctie zelf gunstig beïnvloeden. Prospectief onderzoek heeft zowel bij patiënten met een primaire glomerulonefritis als bij patiënten met een diabetische glomerulopathie een gunstig effect van eiwitbeperking op het nierfunctieverval getoond.4647 Het nadelige effect op de voedingstoestand en de dieettrouw lijken op het eerste gezicht de haalbaarheid van deze therapie te ondermijnen. Een dieet met 0,5-0,6 g eiwitkgdag geeft echter op lange termijn geen negatieve stikstofbalans en wordt goed verdragen.

Behandeling van de hyperlipidemie.

Bij de meeste patiënten met het NS is sprake van een verhoging van het totale-, LDL- en VLDL-cholesterolgehalte in het bloed; het HDL-cholesterolgehalte kan normaal, verhoogd of verlaagd zijn.2 Diverse onderzoeken hebben tegenstrijdige resultaten betreffende het risico op cardiovasculaire complicaties laten zien. In één onderzoek bij patiënten met een normaal of verhoogd HDL-cholesterolgehalte werd géén verhoogd voorkomen van cardiovasculaire complicaties gevonden.48 Een ander ondrzoek toonde daarentegen dat het relatieve risico voor cardiovasculaire complicaties bij patiënten met NS 2,5 bedroeg; informatie over de LDL-HDL-verhouding werd niet gegeven.49 Wanneer men de LDL-HDL-verhouding als maat voor de atherogeniciteit van een lipidenprofiel beschouwt, lijken alleen patiënten bij wie deze verhouding verhoogd is, kans op vroegtijdige cardiovasculaire complicaties te lopen.

Het lipidenprofiel bij NS staat nog vanwege een ander aspect in de belangstelling. Experimenteel onderzoek suggereert dat hyperlipidemie een bijdrage kan leveren aan het optreden van glomerulosclerose door ophoping van lipoproteïnen in het mesangium.50 Het medicamenteus behandelen van de hyperlipidemie lijkt dit proces in gunstige zin te beïnvloeden.5152 Toch lijkt het op grond van het voorgaande niet gerechtvaardigd hyperlipidemie bij al deze patiënten te behandelen. Voorlopig is alleen bij een aanhoudend ernstig NS én een ongunstige LDL-HDL-verhouding therapie geïndiceerd. De gebruikelijke lipidenverlagende geneesmiddelen zijn alle met meer of minder succes beproefd.53 Clofibraat dient te worden uitgezonderd omdat het bij patiënten met NS tot spiernecrose kan leiden.

Behandeling en (of) preventie van trombo-embolische complicaties.

Verscheidene trombose bevorderende afwijkingen in de bloedplaatjesfunctie en de stollingsfactoren zijn bij NS gerapporteerd.54 Diepe veneuze trombose en longembolieën treden respectievelijk bij ongeveer 25 en 15 van de patiënten op;5455 slechts minder dan de helft van deze stoornissen is symptomatisch. Bij 5-62 van de patiënten komt niervenetrombose voor, meestal in het kader van een membraneuze nefropathie. Hoewel het merendeel van de gevallen van niervenetrombose zonder symptomen verloopt, blijkt toch 40 longembolieën te hebben. Bij kinderen met NS treedt arteriële trombose frequenter op dan bij volwassen patiënten.

Ondanks de hoge frequentie van trombo-embolieën is het aandeel van deze complicatie in de totale morbiditeit en sterfte van NS onbekend. Op klinische gronden lijken patiënten met een serumalbumineconcentratie < 20 gl en (of) een membraneuze nefropathie het grootste risico te lopen.55 Vooralsnog is geen groep patiënten aan te wijzen bij wie stollingwerende therapie van nut zal zijn ter preventie van deze complicatie. Therapie lijkt alleen aangewezen bij patiënten met bewezen trombo-embolie, zolang het NS aanwezig is, en bij degenen die extra risico lopen, bijvoorbeeld door immobilisatie.

CONCLUSIES

De oorzaken van NS zijn talrijk. Slechts bij een minderheid van de patiënten met NS is een therapie gericht op de oorzaak ervan voorhanden. Meestal kan slechts symptomatische therapie worden geboden. Met behulp van zoutbeperking van het dieet en diuretica kan het oedeem meestal succesvol worden bestreden. Wanneer er tegelijkertijd sprake is van een verhoogde bloeddruk, dient deze krachtig te worden bestreden, waarbij therapie met een ACE-remmer de voorkeur geniet. Bij aanhoudende proteïnurie kan ook getracht worden deze met NSAID's te beïnvloeden. Een hoog eiwitgehalte in de voeding moet worden vermeden omdat dit het eiwitverlies slechts doet toenemen. Zeker wanneer de nierfunctie is afgenomen, lijkt een matige eiwitbeperking van waarde. Lipidenverlagende therapie lijkt geïndiceerd bij patiënten met een aanhoudend NS en een ongunstige LDL-HDL-verhouding. Hoewel trombo-embolieën bij NS vaak optreden, is de waarde van profylactische stollingwerende therapie nog onzeker. Ten slotte is het nog onduidelijk in welke mate de genoemde maatregelen, afgezien van de specifieke, op de oorzaak van het NS gerichte behandeling, het beloop van de nierfunctie bij dit syndroom kunnen beïnvloeden.

Literatuur

  1. Schreiner GE. The nephrotic syndrome. In: Strauss MB, WeltLG, eds. Diseases of the kidney. 2nd ed. Boston: Little, Brown, 1971:503.

  2. Bernard DB. Extrarenal complications of the nephroticsyndrome. Kidney Int 1988; 33: 1184-1202.

  3. Schena FP, Cameron JS. Treatment of proteinuric idiopathicglomerulonephritides in adults: a retrospective survey. Am J Med 1988; 85:315-26.

  4. Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF, Hicks J, Ogg C,Williams DG. Adult-onset minimal change nephrotic syndrome: a long-termfollow-up. Kidney Int 1986; 29: 1215-23.

  5. Lewis MA, Baildom EM, Davis N, Houston IB, PostlethwaiteRJ. Nephrotic syndrome: from toddlers to twenties. Lancet 1989; i:255-9.

  6. Cameron JS, Turner DR, Ogg CS, Chantler C, Williams DG.The long-term prognosis of patients with focal segmental glomerulosclerosis.Clin Nephrol 1978; 10: 213-4.

  7. Gluck MC, Gallo G, Lowenstein J, Baldwin DS. Membranousglomerulonephritis: evolution of clinical and pathological features. AnnIntern Med 1973; 78: 1-12.

  8. Donadio Jr JV, Torres VE, Velosa JA, et al. Idiopathicmembranous nephropathy: the natural history of untreated patients. Kidney Int1988; 33: 708-15.

  9. Cattran DC, Delmore T, Roscoe J, et al. A randomizedcontrolled trial of prednisone in patients with idiopathic membranousnephropathy. N Engl J Med 1989; 320: 210-5.

  10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. Arandomized trial of methylprednisolone and chlorambucil in idiopathicmembranous nephropathy. N Engl J Med 1989; 320: 8-13.

  11. Mathieson PW, Turner AN, Maidment CGH, Evans DJ, Rees AJ.Prednisolone and chlorambucil treatment in idiopathic membranous nephropathywith deteriorating renal function. Lancet 1988; ii: 869-72.

  12. Cameron JS, Turner DR, Heaton J, et al. Idiopathicmesangiocapillary glomerulonephritis. Comparison of types I and II inchildren and adults and long-term prognosis. Am J Med 1983; 74:175-92.

  13. Donadio Jr JV, Anderson CF, Mitchell JC, et al.Membranoproliferative glomerulonephritis. A prospective clinical trial ofplatelet-inhibitor therapy. N Engl J Med 1984; 310: 1421-6.

  14. Beukhof JR, Kardaun O, Schaafsma W, et al. Towardindividual prognosis of IgA nephropathy. Kidney Int 1986; 29:549-56.

  15. Mustonen J, Pasternack A, Rantala I. The nephroticsyndrome in IgA glomerulonephritis: response to corticosteroid therapy. ClinNephrol 1983; 20: 172-6.

  16. Meyrier A, Simon P, Perret G, Condamin-Meyrier MC.Remission of idiopathic nephrotic syndrome after treatment with cyclosporinA. Br Med J 1986; 292: 789-92.

  17. Clasen W, Kindler J, Mihatsch MJ, Sieberth HG. Long-termtreatment of minimal-change nephrotic syndrome with cyclosporin: a controlbiopsy study. Nephrol Dial Transplant 1988; 3: 733-7.

  18. Tejani AT, Butt K, Trachtman H, Suthanthiran M, RosenthalCJ, Khawar MR. Cyclosporine A induced remission of relapsing nephroticsyndrome in children. Kidney Int 1988; 33: 729-34.

  19. Dorhout Mees EJ, Geers AB, Koomans HA. Blood volume andsodium retention in the nephrotic syndrome: a controversialpathophysiological concept. Nephron 1984; 36: 201-11.

  20. Geer AB, Koomans HA, Boer P, Dorhout Mees EJ. Plasma andblood volumes in patients with the nephrotic syndrome. Nephron 1984; 38:170-3.

  21. Brown EA, Markandu ND, Saquell GA, Jones BE, MacGregorGA. Lack of effect of captopril on the sodium retention of the nephroticsyndrome. Nephron 1984; 37: 43-8.

  22. Ichikawa I, Rennke HG, Hoyer JR, Badr KF, Schor N, TroyJL. Role for intrarenal mechanisms in the impaired salt excretion ofexperimental nephrotic syndrome. J Clin Invest 1983; 71: 91-103.

  23. Fauchald P, Noddeland H, Norseth J. An evaluation ofultrafiltration as treatment of diuretic resistant oedema in nephroticsyndrome. Acta Med Scand 1985; 217: 127-31.

  24. Koomans HA, Geers AB, Dorhout Mees EJ, Kortlandt W.Lowered tissue-fluid oncotic pressure protects the blood volume in thenephrotic syndrome. Nephron 1986; 42: 317-22.

  25. Lau K, DeFronzo R, Morrison G, et al. Effectiveness ofbumetanide in nephrotic syndrome: a double-blind crossover study withfurosemide. J Clin Pharmacol 1976; 16: 489-97.

  26. Keller E, Hoppe-Seyler G, Scholmeyer P. Disposition anddiuretic effect of furosemide in the nephrotic syndrome. Clin Pharmacol Ther1982; 12: 442-9.

  27. Brown CB, Ogg CS, Cameron JS. High dose frusemide inacute renal failure: a controlled trial. Clin Nephrol 1981; 15:90-6.

  28. Nakahama H, Orita Y, Yamazaki M, et al. Pharmacokineticand pharmacodynamic interactions between furosemide and hydrochlorothiazidein nephrotic patients. Nephron 1988; 49: 223-7.

  29. Inoue M, Okajima K, Itoh K, et al. Mechanism offurosemide resistance in analbuminemic rats and hypoalbuminemic patients.Kidney Int 1987; 32: 198-203.

  30. Alexander MR, Ambre JJ, Liskow BI, Trost DL. Therapeuticuse of albumin. JAMA 1979; 241: 2527-9.

  31. Shemesh O, Deen WM, Brenner BM, McNeely E, Myers BD.Effect of colloid volume expansion on glomerular barrier selectivity inhumans. Kidney Int 1986; 29: 916-23.

  32. Meltzer JI, Keim HJ, Laragh JH, Sealey JE, Jan KM, ChienS. Nephrotic syndrome: vasoconstriction and hypervolemic types indicated byrenin-sodium profiling. Ann Intern Med 1979; 91: 688-96.

  33. Henrich WL, Goldman M, Dotter CT, Rosch J, Bennett WM.Therapeutic renal arterial occlusion for elimination of proteinuria. ArchIntern Med 1976; 136: 840-2.

  34. Baumelou A, LeGrain M. Medical nephrectomy withanti-inflammatory non-steroidal drugs. Br Med J 1982; 284: 234.

  35. Lowenstein J, Schacht RG, Baldwin DS. Renal failure inminimal change nephrotic syndrome. Am J Med 1981; 70: 227-33.

  36. Donker AJM, Brentjens JRH, Hem GK van der, Arisz L.Treatment of the nephrotic syndrome with indomethacin. Nephron 1978; 22:374-81.

  37. Vriesendorp R, Donker AJM, Zeeuw D de, Jong PE de, Hem GKvan der, Brentjens JRH. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs onproteinuria. Am J Med 1986; 81 (Suppl 2B): 84-94.

  38. Hotstetter TH, Rennke HG, Brenner BM. The case forintrarenal hypertension in the initiation and progression of diabetic andother glomerulopathies. Am J Med 1982; 72: 375-80.

  39. Heeg JE, Jong PE de, Hem GK van der, Zeeuw D de.Reduction of proteinuria by angiotensin converting enzyme inhibition. KidneyInt 1987; 32: 78-83.

  40. Heeg JE, Jong PE de, Hem GK van der, Zeeuw D de. Efficacyand variability of the antiproteinuric effect of ACE inhibition bylisinopril. Kidney Int 1989; 36: 272-9.

  41. Heeg JE, Jong PE de, Zeeuw D de. Additionalantiproteinuric effect of the NSAID indomethacin and the ACE-inhibitorlisinopril. Nephrol Dial Transplant 1990; 5: 297-8.

  42. Björk S, Nyberg G, Mulec H, Granerus G, Herlitz H,Aurell M. Beneficial effect of angiotensin converting enzyme inhibition onrenal function in patients with diabetic nephropathy. Br Med J 1986; 293:471-4.

  43. Reisch C, Mann J, Ritz E. Konversionsenzymhemmer in derantihypertensiven Behandlung niereninsuffizienter Patienten. Dtsch MedWochenschr 1987; 33: 1249-52.

  44. Kaysen GA, Gambertoglio J, Jimenez I, Jones H. HutchinsonFH. Effect of dietary protein intake on albumin homeostasis in nephroticpatients. Kidney Int 1986; 29: 572-7.

  45. Mansy H, Goodship THJ, Tapson JS, Hartley GH, Keavey P,Wilkinson R. Effect of a high protein diet in patients with the nephroticsyndrome. Clin Sci 1989; 77: 445-51.

  46. Rosman JB, Langer K, Brandl M, et al. Protein-restricteddiets in chronic renal failure: a four year follow-up shows limitedindications. Kidney Int 1989; 36 (Suppl 27): S96-102.

  47. Walker JD, Bending JJ, Dodds RA, et al. Restriction ofdietary protein and progression of renal failure in diabetic nephropathy.Lancet 1989; ii: 1411-5.

  48. Wass V, Cameron JS. Cardiovascular disease and thenephrotic syndrome: the other side of the coin. Nephron 1981; 27:58-61.

  49. Ordonez JD, Hiatt R, Killebrew E, Fineman B. The risk ofcoronary artery disease among patients with the nephrotic syndrome. KidneyInt 1990; 37: 243.

  50. Moorehead JF, Chan MK, El-Nahas M, Varghese Z. Lipidnephrotoxicity in chronic progressive glomerular and tubulointerstitialdisease. Lancet 1982; ii: 1309-11.

  51. Kasiske BL, O'Donnell MP, Cleary MP, Keane WF.Treatment of hyperlipidemia reduces glomerular injury in obese Zucker rats.Kidney Int 1988; 33: 667-72.

  52. Rabelink AJ, Hené RJ, Erkelens DW, Joles JA,Koomans HA. Partial remission of nephrotic syndrome in patients on long-termsimvastatin. Lancet 1990; 335: 1045-6.

  53. Rabelink AJ, Hené RJ, Erkelens DW, Joles JA,Koomans HA. Effects of simvastatin and cholestyramine on lipoprotein profilein hyperlipidaemia of nephrotic syndrome. Lancet 1988; ii: 1335-8.

  54. Llach F. Hypercoagulability, renal vein thrombosis, andother thrombotic complications of nephrotic syndrome. Kidney Int 1985; 28:429-39.

  55. Cameron JS. Thrombosis and thromboembolic complicationsof the nephrotic syndrome. Adv Nephrol 1984; 13: 75-114.