artikel
In december van het afgelopen jaar werden patiënten met borstkanker en hun behandelaars opgeschrikt door verontrustende berichten in de krant en op tv. Patiënten die een borstamputatie hadden ondergaan zouden hierdoor vaker overlijden dan patiënten die een borstsparende therapie – sparende chirurgie en radiotherapie – hadden ondergaan. Goedemorgen zeg, die bevinding hadden we niet zien aankomen!
Kennelijk zijn we jarenlang in slaap gesust door meerdere klinische vergelijkende onderzoeken die aangaven dat er geen verschil in overleving zou zijn tussen de 2 behandelingen. Kennelijk hebben wij jarenlang patiënten ten onrechte de keus gelaten. En kennelijk zijn er jarenlang patiënten geweest die zichzelf in gevaar brachten door af te willen zien van bestraling of gedoe rond borstfoto’s in de follow-up. De onrust was groot, verklaringen werden gezocht en richtlijncommissies zonnen op spoedberaad. Maar waar komt dit nieuwe inzicht vandaan?
Observationeel retrospectief onderzoek
Het bericht is gebaseerd op de resultaten van een observationeel retrospectief onderzoek naar de verschillen op lange termijn tussen borstsparende chirurgie aangevuld met radiotherapie en borstamputatie. Dit onderzoek werd gepresenteerd in december 2015 op het San Antonio Borstkanker Symposium (SABCS) en werd uitgevoerd met gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR).
De NKR is een belangrijk instrument met robuuste en waardevolle gegevens over alle patiënten die in Nederland met kanker worden gediagnosticeerd. Deze gegevens zijn zeer bruikbaar voor onder andere het bestuderen van tijdtrends in behandelingen, behandelverschillen in Nederland en trends in overleving. De onderzoekers die de studie op het SABCS presenteerden hadden echter 2 behandelingen vergeleken met als uitkomstmaten de ziektevrije en algemene overleving van patiënten.
Een vergelijkbare conclusie wordt getrokken in een artikel dat in dit nummer van het NTvG verschijnt.1 Wederom met gegevens van de NKR trekken de auteurs van dit artikel onder meer de conclusie dat ‘borstsparende behandeling gunstiger lijkt dan ablatio’. De auteurs beschrijven dat ze in hun multivariabele analyse corrigeren voor confounders.
Confounders
En hier gaat het mis. Er wordt ten onrechte vanuit gegaan dat correctie voldoende is om de overgebleven associatie tussen behandeling en uitkomst als causaal te beschrijven. Een bekende verstoring die veelvuldig optreedt bij het vergelijken van behandelingen in observationeel onderzoek is ‘confounding by indication’.2 In een gerandomiseerde trial bepaalt het toeval de behandeling van de patiënten; dit maakt de groepen vergelijkbaar voor gemeten en niet-gemeten kenmerken die risicofactoren voor de uitkomst kunnen zijn. Confounding is daarmee uitgesloten in deze studieopzet, en causale verbanden kunnen worden bestudeerd.
In observationele studies hebben de patiënten echter een bepaalde behandeling ondergaan om een specifieke klinische reden. Patiënten die de ene behandeling hebben gekregen zijn per definitie niet vergelijkbaar met patiënten die de andere behandeling hebben gekregen. De toewijzing van een behandeling is het resultaat van meerdere specifieke redenen. Met andere woorden: er zijn veel verstorende factoren waar de onderzoeker rekening mee moet houden om te kunnen beoordelen of de determinant de oorzaak is van de uitkomst. Kun je voor die confounders corrigeren in de analyse?
Correctie voor confounders is niet zaligmakend
Voor gemeten confounders kan worden gecorrigeerd in een multivariabele analyse. Er spelen echter zo veel factoren mee in de beslissing om een bepaalde behandeling te kiezen, dat nooit volledig gecorrigeerd kan worden voor alle factoren, zeker niet voor de niet-gemeten confounders. Veelvuldig speelt comorbiditeit en de klinische blik van de behandelend specialist een belangrijke rol. Dat soort variabelen is niet opgenomen in de NKR-database.
De auteurs van het artikel elders in dit tijdschrift (www.ntvg.nl/A9800) erkennen dit schuchter. In de beschouwing schrijven zij dat een verschil in uitkomst tussen borstamputatie en borstsparende behandeling mogelijk verklaard wordt door een hogere comorbiditeit van patiënten in de amputatie-groep. Maar op zoek naar een meer in het oog springende en aansprekende conclusie werd naar aanleiding van het SABCS een persbericht verstuurd met de pakkende titel ‘Borstsparende therapie bij vroege borstkanker leidt tot betere overleving’.3
We moeten stoppen met het vergelijken van behandelingen in observationeel retrospectief onderzoek op deze wijze in de gebruikelijke survivalanalyses. Dit type onderzoek dient voorbehouden te blijven voor vraagstellingen waarbij de determinant volkomen losstaat van de uitkomst.4 Uit observationele gegevens de eenvoudige conclusie trekken ‘dit gebeurt ná dat, dus dit gebeurt dóór dat’ (‘post hoc ergo propter hoc’) is een drogreden die vermeden dient te worden.
Voor de overleving na verschillende borstoperaties is er overtuigend bewijs uit meerdere gerandomiseerde studies dat beide behandelopties vergelijkbare uitkomsten bieden.5 Voor vraagstellingen waar geen gerandomiseerd onderzoek naar gedaan is zijn er diverse ontwikkelingen in het epidemiologische veld, zoals de instrumentele-variabele-analyse, die bij benadering uitkomsten van verschillende behandelingen kunnen schatten. Maar het gebruik van instrumentele variabelen is gebonden aan strikte aannames.6
Conclusie
Tegenwoordig worden onderzoekers niet alleen afgerekend op hun wetenschappelijke bijdragen. Naast de druk om te publiceren wordt het hebben van een ‘publieke impact’ steeds belangrijker. Artikelen in kranten of aandacht op tv helpen daarbij en daar streven onderzoekers dus ook naar. Maar juist in het publieke domein, waar patiënten het leeuwendeel van hun informatie halen, dienen wij zeer zorgvuldig te zijn in het formuleren van heldere conclusies die gedragen worden door de kracht van de gegevens.
Literatuur
Saadatmand S, Bretveld R, Tilanus-Linthorst MMA, Siesling S. De invloed van tumorstadium op de overleving van borstkanker nu in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:A9800.
Groenwold RH. Verstoring in observationeel onderzoek: ‘confounding’. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4221.
Borstsparende therapie bij vroege borstkanker leidt tot betere overleving. IKNL, 10 december 2015. http://iknl.nl/onderzoek/nieuws/nieuws-detail/2015/12/10/borstsparende-therapie-bij-vroege-borstkanker-leidt-tot-betere-overleving, geraadpleegd op 5 april 2016.
Vandenbroucke JP. When are observational studies as credible as randomized trials? Lancet. 2004;363:1728-31. Medline
Fisher B, Anderson S, Bryant J. et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for he treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med. 2002;347:1233-41. Medline
Boef AG, le Cessie S, Dekkers OM. Instrumentele-variabele-analyse. Ned Tijdschr Geneeskd 2013;157:A5481.
Misinterpretatie commentaarschrijvers
Als we u, NTvG-lezer, vragen:“ Hoe hoog denkt u dat de oversterfte is ten gevolge van borstkanker na 5 jaar bij alle vrouwen gedetecteerd tussen 2006 en 2013”, zegt u dan “ongeveer 4% “? En weet u dat een vroeg tumorstadium op moment van detectie ook in de huidige tijd nog van groot belang is voor de prognose? Als uw antwoord: ”ja” is: chapeau! Van belang om te weten? Ja voor iedere huisarts, verpleegkundige en specialist, die vrouwen met borstkanker behandelt is dit belangrijke informatie die zij kunnen bespreken. En ook, dat borstkanker in Nederland nog vaker vroeg werd gedetecteerd in deze 6 jaar en daardoor en dankzij nog betere behandeling de prognose in alle stadia weer gunstiger werd.
Maar aan al deze relevante informatie, de hoofdvraag en hoofdboodschap van ons artikel (1) , met data van alle Nederlandse borstkankerpatiënten van 1999-2012, spenderen Liefers en Bastiaannet geen woord in hun commentaar dat ze op ons NTvG-artikel mochten geven.(2) Lazen ze het?Hun commentaar gaat voor 2/3e over een presentatie gegeven op het borstkankersymposium in San Antonio in december 2015, door vnl. andere auteurs, over andere data, met andere methodologie. De resultaten zijn binnenkort te lezen in Lancet Oncology, dan kan de lezer zich er zelf een mening over vormen en over de interpretatie.
Het commentaar poogt een verband te leggen tussen die in de pers veel, maar niet altijd juist, geciteerde presentatie en ons artikel, waarbij het verwijt volgt: "En hier gaat het mis. Er wordt ten onrechte vanuit gegaan dat correctie (voor confounders MT-L) voldoende is om de overgebleven associatie tussen behandeling en uitkomst als causaal te beschrijven.
"Verbluffend, omdat wij in de discussie direct aansluitend aan de borstsparende versus mastectomie bevinding schrijven: " Mogelijk wordt dit voor een deel verklaard door grotere comorbiditeit in de mastectomiegroep, maar daarover zijn geen gegevens beschikbaar. In het algemeen geldt dat het in observationeel onderzoek niet goed mogelijk is zekerheid te krijgen over de oorzaak van bevindingen. Dat vergt nader onderzoek. "
In het commentaar worden onze opmerkingen over de beperkingen bij de interpretatie “schuchter” genoemd, maar ze zijn glashelder. We hopen dat veel NTvG lezers de belangrijke resultaten bij borstkankerpatiënten in Nederland zelf zullen lezen en daarop hun mening baseren. Graag zullen we daarover desgewenst van gedachten wisselen.
Namens de auteurs Madeleine Tilanus-Linthorst
1. S Saadatmand et al. De invloed nu van tumorstadium op de overleving van borstkanker in Nederland” NTvG 2016;160: A9800.
2. Liefers GJ Bastiaannet E Ná de operatie of dankzij de operatie? NTvG 2016;160 :D205.
Vooruitlopend op publicatie in Lancet Oncology
Het commentaar van Liefers en Bastiaannet op het artikel van Saadatmand et al. richt zich verrassend genoeg vooral op de studie ‘Borstsparende therapie versus mastectomie’ (van Maaren et al., San Antonio Breast Cancer Symposium, 10-12- 2015). De NTvG-lezer kan dit commentaar echter niet volledig in perspectief plaatsen. Vooruitlopend op de publicatie in Lancet Oncology, willen wij, de auteurs, graag inhoudelijk reageren om duidelijkheid te creëren.
De kritiek op de beperkingen van observationeel onderzoek is gerechtvaardigd. Desalniettemin zijn deze studies, mits kanttekeningen worden benoemd en resultaten juist worden geïnterpreteerd, belangrijk om inzicht te krijgen in de dagelijkse praktijk. De klinische trials, die een gelijke overleving aantonen voor borstsparende therapie en mastectomie, zijn gestart in de jaren ’80. Chirurgie, systemische therapie en radiotherapie zijn inmiddels sterk verbeterd, en mogelijk zijn uitkomsten nu anders. Daarnaast worden in trials ouderen en patiënten met co-morbiditeiten vaak geëxcludeerd. Juist omdat Nederland veel oudere borstkankerpatiënten kent, kunnen observationele studies een beter beeld geven van de realiteit.
De bewering van Liefers en Bastiaannet dat er ten onrechte vanuit wordt gegaan dat correctie voor confounders voldoende is om de associatie tussen behandeling en uitkomst causaal te noemen, is volkomen onterecht. Wij zijn het eens dat correctie onvoldoende is, en rapporteren daarom een associatie en uitdrukkelijk geen causaal verband. Wij beseffen dat ongemeten confounders (zoals co-morbiditeit) een rol kunnen spelen. Dit is zowel door ons als door Saadatmand et al. duidelijk benoemd. Er zijn inderdaad verschillende methoden beschikbaar voor het omgaan met confounding. Instrumentele variabele analyse is overwogen, echter, de strikte aannames van deze methode achtten wij niet plausibel voor onze studie.
Het is vervelend dat patiënten, naasten en zorgverleners verontrust waren door de ongenuanceerde berichtgeving in de media. In bovenstaand commentaar wordt volledig onjuist geïnsinueerd dat ’publieke impact’ ons belang zou zijn. De media-aandacht heeft ons overvallen. Middels een bericht op de IKNL-website en meerdere bijeenkomsten met chirurgen en patiënten doen wij ons uiterste best om onrust weg te nemen en onze boodschap duidelijker te maken: borstsparende therapie is minstens zo veilig als mastectomie. Hiermee hopen wij dat, wanneer beide behandelingen mogelijk zijn, patiënten niet uit angst voor mastectomie kiezen. Natuurlijk blijft deze keuze afhankelijk van patiënt- en tumorkarakteristieken, en de specifieke wensen van de patiënt.
Marissa van Maaren, Linda de Munck, Truuske de Bock, Jan Jobsen, Thijs van Dalen, Philip Poortmans, Luc Strobbe, Sabine Siesling
Beperkingen van retrospectief onderzoek (auteurs)
De beperkingen van observationeel onderzoek worden breed erkend; dat zijn we met elkaar eens. En toegegeven: het is een lastig te mijden valkuil waar ook wij ons wel eens aan hebben bezondigd.
Het artikel van Saadatmand et al bevat zeker ook waardevolle en relevante informatie, ons commentaar ging echter over de beperkingen van observationeel onderzoek. Zoals we ook beschrijven in ons commentaar is dergelijke data van groot belang, zeker voor onderzoek bij oudere kanker patiënten die zelden in trials worden geïncludeerd.
Ons punt in het commentaar is daarom ook dat hoe je het ook bediscussieert de kans op misinterpretatie op de loer ligt, wat opgaat voor beide artikelen met de IKNL data die we bespreken. Je kan er ook voor kiezen in het oog springende associaties niet prominent op te voeren in de discussie. Over de weging van de woorden schuchter (ons commentaar) of glashelder en uitdrukkelijk (reactie auteurs) kan je dan ook van mening verschillen. Onze (algemene) oproep is dan ook om te stoppen met het één-op-één vergelijken van behandelingen in retrospectief onderzoek; hoe goed we de kanttekeningen en beperkingen ook beschrijven in de discussie, ze zijn (bijna) niet te vermijden.
Tenslotte is het zeer invoelbaar dat de media aandacht als een overval werd beleefd. Het was geenszins de bedoeling te insinueren. Sterker, wij zijn van mening dat in de huidige dynamiek van wetenschappelijk onderzoek en de sterker wordende roep om publieke verantwoording, aandacht in de media een goede zaak is. In de academie worden wij er om bevraagd en op afgerekend. Het blijkt alleen een vak apart om hier zorgvuldig mee om te gaan. Hier moeten wij allemaal nog in groeien. Maar als dat lukt dan krijgt goede studies in topbladen zoals de British Medical Journal en Lancet Oncology de verdiende aandacht bij het brede publiek.
Gerrit-Jan Liefers en Esther Bastiaannet