Metabole encefalopathie als potentieel levensbedreigende complicatie van valproïnezuur
Open

Casuïstiek
04-02-2008
M.C. Meinardi, G.B. van den Berg, A. Groenhuijzen, J.T.N. Driessen, H.A.A.M. Maas en F.H.J. Wolfhagen

Bij 2 vrouwen van 62 en 81 jaar werd een metabole encefalopathie vastgesteld, die werd toegeschreven aan het gebruik van valproïnezuur. Bij beiden werd een verhoogde arteriële ammoniakconcentratie gevonden zonder onderliggend leverlijden. Bij de eerste patiënte leidde dit uiteindelijk tot een comateuze toestand, waarvoor beademing noodzakelijk was. Beide patiënten herstelden na beëindiging van het valproïnezuurgebruik en bij toepassing van ondersteunende therapie. Bij een patiënt met een verlaagd bewustzijn die valproïnezuur gebruikt, moet een metabole encefalopathie ten gevolge van dit medicament worden overwogen. Een verhoogde ammoniakspiegel kan hiervoor een aanwijzing zijn, maar deze is niet obligaat aanwezig. Staken van de medicatie zal leiden tot herstel van het bewustzijn.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:278-82

Inleiding

Valproïnezuur is sinds 1971 in Nederland geregistreerd voor de behandeling van verschillende vormen van epilepsie. Daarnaast wordt het toegepast bij bipolaire stoornissen en als profylacticum bij migraine. Valproïnezuur wordt grotendeels gemetaboliseerd in de lever, waarna het voornamelijk door de nieren uitgescheiden wordt.1

De meeste bijwerkingen van valproïnezuur zijn van lichte en reversibele aard en worden meestal gedurende de eerste 6 maanden van het gebruik gezien. Het betreft vooral gastro-intestinale klachten. Frequent wordt ook een verhoging van de concentratie transaminasen gezien. Incidenteel treden er ernstiger bijwerkingen op, zoals pancreatitis, beenmergdepressie en leverfalen.2

In dit artikel beschrijven wij 2 patiënten met een minder bekende, doch potentieel levensbedreigende complicatie van valproïnezuur.

ziektegeschiedenissen

Patiënt A was een 62-jarige vrouw. Zij werd verwezen naar de afdeling Spoedeisende Hulp in verband met algehele achteruitgang, die gepaard ging met sufheid. Er werd een pneumonie vastgesteld in de rechter bovenkwab en tevens een supraventriculaire tachycardie met een ventrikelrespons van 200 slagen/min. De EMV-score volgens de glasgow-comaschaal was 12. Patiënte werd opgenomen op de afdeling Longziekten en werd aanvankelijk behandeld met cefuroxim en verapamil. De voorgeschiedenis vermeldde een herseninfarct 2 jaar eerder. Sinds 10 maanden gebruikte patiënte valproïnezuur 500 mg 2 dd vanwege epileptische aanvallen, waarschijnlijk gerelateerd aan de beroerte. Verder gebruikte zij sotalol, baclofen, paroxetine, lactulose, acetylsalicylzuur, omeprazol en recent ook een prednisonstootkuur in verband met een exacerbatie van chronisch obstructief longlijden.

Laboratoriumonderzoek (referentiewaarden tussen haakjes) toonde verhoogde waarden van de transaminasen: aspartaataminotransferase (ASAT): 301 U/l (< 40) en alanineaminotransferase (ALAT): 165 U/l (< 40). Ook de concentratie bilirubine was verhoogd: 28 ?mol/l. De serumactiviteit van alkalische fosfatase en ?-glutamyltransferase (?GT) viel binnen de referentiewaarden. De neuroloog werd in consult gevraagd in verband met het gedaalde bewustzijnsniveau; deze kon echter geen focale neurologische oorzaak vinden. De afdeling Interne Geneeskunde werd geraadpleegd vanwege de leverenzymstoornissen. De bilirubineconcentratie normaliseerde spontaan na de 2e dag en de concentraties transaminasen normaliseerden binnen een week. Echografie van de bovenbuik toonde geen afwijkingen. De verhoging van de leverenzymwaarden werd geduid als passend in het kader van de pneumonie. De lactaatdehydrogenase(LDH)-activiteit daalde aanvankelijk tot 585 U/l (< 450), maar steeg daarna tot een maximum van 2000 U/l. Uitslagen van hartenzymen bleven negatief en er waren geen tekenen van hemolyse of spierafbraak. Vanwege de matige voedingsinname van patiënte werd na 7 dagen besloten tot het toedienen van sondevoeding via een maagsonde. De sufheid bleek progressief.

Bij herhaald lichamelijk onderzoek op de 10e dag werd een comateuze vrouw gezien (E2M1V1) met een irregulaire pols van 70 slagen/min en een temperatuur van 37,7°C. In verband met het verlaagde bewustzijnsniveau en perioden van apneu werd zij geïntubeerd en beademd. De arteriële ammoniakconcentratie bleek verhoogd: 286 ?mol/l (10-45). De leverenzymwaarden waren inmiddels volledig normaal. Er werd geen andere verklaring voor de hyperammoniëmie gevonden dan het valproïnezuurgebruik. Patiënte werd behandeld met lactulose en het valproïnezuur werd vervangen door fenytoïne. Binnen 3 dagen normaliseerde de ammoniakwaarde en kon zij met succes gedetubeerd worden. De daaropvolgende dagen herstelde ook haar bewustzijnstoestand geheel. De ammoniakwaarden bleven binnen het normale bereik. Het LDH-niveau normaliseerde uiteindelijk ook. Op de verpleegafdeling herstelde zij langzaam. Zij bleef langdurig adl-afhankelijk, waarvoor zij overgeplaatst werd naar een revalidatiekliniek.

In de familie was er bij navraag geen voorgeschiedenis van mannelijke zuigelingen die overleden waren. Er werd genetisch onderzoek verricht, waarbij er geen mutaties, deleties of polymorfismen voor dragerschap van ornithine-transcarbamoylase (OTC) werden gevonden.

Patiënt B, een 81-jarige vrouw, werd op de afdeling Neurologie opgenomen in verband met focale epileptische aanvallen en werd daar ingesteld op valproïnezuur. Twee weken nadat zij met deze medicatie was gestart werd zij opnieuw opgenomen, nu in verband met toenemende sufheid. Haar zoon vertelde dat haar sufheid in enkele dagen was ontstaan en dat zij ook beestjes en mensen dacht te zien die er niet waren.

De voorgeschiedenis vermeldde: hyperthyreoïdie, atriumfibrilleren, mastectomie wegens mammacarcinoom, ischemische decompensatio cordis bij mitralis- en aortaklepinsufficiëntie, waarvoor een mechanische kunstklepvervanging was toegepast, en een infarct van de linker hemisfeer 4 jaar eerder. Naast valproïnezuur gebruikte patiënte ook thiamazol, levothyroxine, acenocoumarol, captopril, digoxine, metoprolol, omeprazol en bumetanide.

Het eeg toonde aanwijzingen voor een metabole encefalopathie. Patiënte bleef verward en de geriater werd in consult gevraagd. Patiënte gaf zelf geen klachten aan. Er bestond desoriëntatie in tijd en plaats, met geheugenstoornissen voor alle dimensies, een licht vertraagd denktempo, acalculie en visuoconstructieve stoornissen. De score op de ‘Mini mental state examination’ (MMSE) was 8/30 en op de kloktest 0/10. Het laboratoriumonderzoek toonde een eenmalig verhoogde bilirubineconcentratie van 46 ?mol/l bij opname, die de volgende dag normaliseerde. Verder was er een minimaal verhoogde activiteit van alkalische fosfatase van 127 U/l (40-120), een natriumconcentratie van 132 mmol/l (136-144) en een iets verlaagde kaliumwaarde van 3,4 mmol/l (3,5-5,4). Bloedbeeld, ureum, creatinine, ?GT, ASAT en ALAT, creatinekinase, schildklierwaarden, calcium, albumine, vitamine B12, foliumzuur en een spiegelbepaling van valproïnezuur waren alle normaal. Daarentegen was de LDH-activiteit verhoogd met 1985 U/l en de hemoglobineconcentratie verlaagd. Om die reden werd gedacht aan hemolyse als gevolg van de aanwezigheid van een kunstklep. Er was inderdaad een verlaagde waarde van haptoglobine (< 0,1 g/l), maar ook een verlaagd reticulocytenaantal van 21 × 109/l (25-100). Gezien deze discrepantie werd nog een LDH-iso-enzymbepaling verricht, die alleen een licht verhoogde waarde van de iso-enzym 1-fractie toonde; over het algemeen is dat iso-enzym afkomstig uit hartspier, nierweefsel of erytrocyten. De arteriële ammoniakconcentratie was 56 ?mol/l (10-45). Echografie van het abdomen toonde geen afwijkingen aan de lever en een normale stroomrichting in de V. portae hepatis.

Hyperammoniëmie bij valproïnezuurgebruik werd overwogen. Na het staken van het valproïnezuurgebruik en de instelling op levetiracetam normaliseerde de ammoniakconcentratie, verdween de apathie en herstelde het cognitief functioneren zich deels. De MMSE werd herhaald, waarbij patiënte een score van 17/30 behaalde. Er waren geen hallucinaties meer. Volgens haar zoon functioneerde zij weer als vóór de start van het valproïnezuurgebruik.

De familieanamnese was negatief voor zuigelingensterfte. Ter verdere uitsluiting van een heterozygote deficiëntie voor OTC werd aanvullend onderzoek ingezet. Het aminozuurprofiel in serum en de 24-uursurine liet geen afwijkingen zien die deden denken aan deficiëntie voor OTC. De serumconcentratie van carnitine was niet verlaagd. Aanvullend werd er een allopurinoltest gedaan, waarbij normale waarden voor orootzuur en orotidine werden gevonden in de urine.

beschouwing

Bij onze beide patiënten werd een metabole encefalopathie vastgesteld op basis van valproïnezuurgebruik. Bij beiden werd een verhoogde ammoniakconcentratie gevonden.

Hyperammoniëmie wordt meestal gevonden bij leverinsufficiëntie. Daarnaast zijn er enkele andere omstandigheden waarbij deze kan optreden, zoals bij hematologische maligniteiten en fluorouracilgebruik.3 Ze is ook een frequente, doch relatief onbekende bijwerking van valproïnezuur. De aandoening komt naar schatting voor bij 20-50 van alle valproïnezuurgebruikers, maar geeft meestal geen symptomen, terwijl de ammoniakconcentratie blijkt te variëren gedurende het gebruik.4 5 Vaak zijn de verhogingen van voorbijgaande aard en is er geen reden om de therapie te beëindigen.5 6

Overigens zijn ook bewustzijnsstoornissen ten gevolge van valproïnezuur beschreven bij normale ammoniakspiegels.7 8 Het lijkt dan ook waarschijnlijk dat er nog andere mechanismen bijdragen aan het bewustzijnsverstorende effect van valproïnezuur; het is zelfs mogelijk dat de verhoogde ammoniakconcentratie slechts een niet-oorzakelijk bijverschijnsel is.

Hyperammoniëmie zonder leverfalen wordt veroorzaakt door een verstoring in het ammoniakmetabolisme, in het bijzonder in de lever. De oorzaak moet enerzijds gezocht worden in een verminderde capaciteit van de ureumcyclus door deficiëntie van een enzym of transporteiwit (primaire hyperammoniëmie) of door een verminderde beschikbaarheid van essentiële substraten of cofactoren (secundaire hyperammoniëmie). Anderzijds kan door stoffen zoals valproïnezuur de ammoniakproductie in de nier gestimuleerd worden door een toename van de glutaminaseactiviteit.9 10 De hoge ammoniakspiegel in de liquor cerebrospinalis zorgt voor een toegenomen glutamineproductie in de hersenen en een verminderde excretie hiervan door de astrocyt. Door de stijging van de glutamineconcentratie in de astrocyt neemt de intracellulaire osmolariteit toe, waardoor er een verhoogde influx van water in de astrocyt is. Het gevolg is hersenoedeem. Tevens leidt een verhoogde ammoniakconcentratie tot een toename van de neurosteroïden en perifere benzodiazepinereceptoren, resulterend in een activatie van het gamma-aminoboterzuur(GABA)-systeem, leidend tot sufheid.11 12 In de figuur worden de mogelijke aangrijpingspunten van valproïnezuur verduidelijkt die kunnen leiden tot het disfunctioneren van het ammoniakmetabolisme.

Heterozygote OTC-deficiëntie.

De aanwezigheid van een aangeboren defect in de ureumcyclus zorgt voor een extra gevoeligheid voor het ontstaan van een verhoogde ammoniakconcentratie tijdens therapie met valproïnezuur.14 15 Defecten in de ureumcyclus hebben een incidentie van 1:20.000; binnen deze groep komen deficiënties van OTC het vaakst voor, met een frequentie van 1:14.000. Het OTC-gen ligt op het X-chromosoom.14

Het OTC zorgt voor de omzetting van ornithine en carbamoylfosfaat tot citrulline, waarbij ammoniak wordt gemetaboliseerd. Homozygoten en mannelijke dragers zijn nauwelijks in staat om ammoniak te metaboliseren en overlijden vaak in de eerste levensdagen. Bij vrouwelijke dragers is nog een functioneel allel aanwezig. Afhankelijk van de functionele restactiviteit kan het ziektebeeld bij hen vroeger of later tot uiting komen. Een OTC-deficiëntie kan worden gediagnosticeerd door middel van specifiek onderzoek: een verhoogde ammoniakwaarde in het bloed en een verlaagde uitscheiding van citrulline in urine zijn een duidelijke aanwijzing. Partiële deficiënties en heterozygote draagsters kunnen opgespoord worden met een allopurinoltest. Een eenmalige gift van allopurinol 300 mg leidt tot een stapeling van orotidine en orootzuur, welke stoffen vervolgens in verhoogde concentraties in de urine gemeten kunnen worden.16 17 Bij onze patiënten werd geen aanwijzing gevonden voor deze aandoening.

Carnitinedeficiëntie.

Valproïnezuur lijkt chemisch gezien sterk op een vetzuur en wordt dan ook evenals andere vetzuren geoxideerd in de mitochondriën. Het wordt als valproylcarnitine over de mitochondriële membraan getransporteerd en kan gedeeltelijk door ?-oxidatie gemetaboliseerd worden. Een ander effect is dat het valproylcarnitine uitgescheiden wordt in de urine. Beide processen kunnen leiden tot een carnitinedeficiëntie. Het nut van carnitinesuppletie bij carnitinedeficiëntie ten gevolge van valproïnezuur is omstreden.18

Tevens wordt valproyl-co-enzym A (CoA) gevormd, hetgeen leidt tot een uitputting van acetyl-CoA, dat nodig is voor de eerste stap van de vetzuuroxidatie. Dit leidt tot een N-acetylglutamaattekort en vervolgens tot onvoldoende activering van het carbamoylfosfaatsynthetase-1, een essentieel enzym in de omzetting van ammoniak naar citrulline.14

Verhoogde ammoniaksynthese in de nier.

Het valproïnezuur stimuleert het enzym glutaminase in de nier, dat de omzetting van glutamine in glutamaat en ammoniak katalyseert. Bij de toegenomen glutaminaseactiviteit zal er in verhoogde mate ammoniak door de nieren worden gevormd.9 10

Epicrise.

De precieze onderliggende oorzaak voor de hyperammoniëmie ten gevolge van valproïnezuur is bij onze patiënten niet opgehelderd. Bij geen van beiden bestond er OTC-deficiëntie. Deze aandoening kan zich pas op hoge leeftijd manifesteren (de oudst beschreven patiënte was 71 jaar).5 In die gevallen zal er veelal een uitlokkende factor aanwezig zijn, zoals valproïnezuurgebruik, de aanwezigheid van een infectie of een hoge eiwitbelasting. Gezien de lage prevalentie van OTC-deficiënties en de multifactoriële ontstaanswijze van de hyperammoniëmie bij valproïnezuurgebruik, is uitgebreide metabole en/of genetische screening vermoedelijk niet zinvol. Mochten er anamnestisch specifieke aanwijzingen zijn, zoals meerdere episoden van onverklaarde sufheid, dan kan metabool en eventueel genetisch onderzoek worden overwogen.

Uit de beide ziektegeschiedenissen blijkt dat hyperammoniëmie zowel vroeg (patiënt B) als laat (patiënt A) tijdens het gebruik van valproïnezuur kan optreden. Mogelijk wordt dit verklaard door bijkomende factoren. Zo kunnen bij patiënt A, naast het reeds langdurig gebruikte valproïnezuur, ook de aanwezigheid van een luchtweginfectie en het starten van sondevoeding (leidend tot een hogere eiwitbelasting) hebben bijgedragen aan de ontsporing van de ammoniakproductie.19 Overigens was de infectie reeds effectief bestreden voordat patiënte comateus werd. Verder was bij haar de toediening van de GABA-agonist baclofen bij een verhoogde ammoniakspiegel mogelijk ongelukkig, aangezien een gecombineerde stimulering van het GABA-systeem kan leiden tot een verdere toename van de sufheid.

De rol van valproïnezuur bij het ontstaan van de bewustzijnsveranderingen bij onze beide patiënten achten wij zeer waarschijnlijk, gezien de verbetering na het stoppen van de medicatie. Waterdicht is onze verklaring echter niet. Idealiter zou het verband bevestigd kunnen worden door het middel opnieuw toe te dienen, maar dit hebben wij vanwege ethische overwegingen niet gedaan.

conclusie

Bij een patiënt met veranderd bewustzijn die valproïnezuur gebruikt, dient men een metabole encefalopathie ten gevolge van dit medicament te overwegen. Een verhoogde ammoniakconcentratie kan hiervoor een aanwijzing zijn, maar deze is niet obligaat aanwezig. Staken van de medicatie zal leiden tot herstel van het bewustzijn.

Prof.dr.A.C.G.Egberts, ziekenhuisapotheker in het TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg en hoogleraar Klinische Farmacologie aan de Universiteit Utrecht, droeg bij aan dit artikel.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Cotariu D, Zaidman JL. Valproic acid and the liver. Clin Chem. 1988;34:890-7.

  2. Stephens JR, Levy RH. Valproate hepatotoxicity syndrome: hypotheses of pathogenesis. Pharm Weekbl Sci. 1992:14:118-21.

  3. Weng TI, Shih FFS, Chen WJ. Unusual causes of hyperammonemia in the ED. Am J Emerg Med. 2004;22:105-7.

  4. Informatorium medicamentorum. Den Haag: Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie; 2004. p. 223.

  5. Murphy JV, Marquardt K. Asymptomatic hyperammonemia in patients receiving valproic acid. Arch Neurol. 1982;39:591-2.

  6. Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience. CNS Drugs. 2002;16:695-714.

  7. Walstra GJM. Reversibele dementie bij gebruik van valproïnezuur. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:391-3.

  8. Jongsma MJ, Snijders CJ. Valproïnezuur en stupor. Ned Tijdschr Geneeskd. 1990;134:2105-6.

  9. Warter JM, Brandt Ch, Marescaux Ch, Rumbach L, Micheletti G, Chabrier G, et al. The renal origin of sodium valproate-induced hyperammonemia in fasting humans. Neurology. 1983;33:1136-40.

  10. Marini AM, Zaret BS, Beckner RR. Hepatic and renal contributions to valproic acid-induced hyperammonemia. Neurology. 1988;38:365-71.

  11. Verrotti A, Trotta D, Morgese G, Chiarelli F. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy. Metab Brain Dis. 2002;17:367-73.

  12. Vossler DG, Wilensky AJ, Cawthon DF, Kraemer DLA, Ojemann LM, Caylor LM, et al. Serum and CSF glutamine levels in valproate-related hyperammonemic encephalopathy. Epilepsia. 2002;43:154-9.

  13. Treem WR. Inherited and acquired syndromes of hyperammonemia and encephalopathy in children. Semin Liver Dis. 1994;14:236-58.

  14. Hjelm M, Oberholzer V, Seakins J, Thomas S, Kay JD. Valproate-induced inhibition of urea synthesis and hyperammonaemia in healthy subjects. Lancet. 1986;2(8511):859.

  15. Leão M. Valproate as a cause of hyperammonemia in heterozygotes with ornithine-transcarbamylase deficiency. Neurology. 1995;45(3 Pt 1):593-4.

  16. Vries JE, Meurs AMB, Rubio-Gozalbo ME, Spaapen LJM, Gennip AH van. Een patiënt met ornitinetranscarbamoylasedeficiëntie: het fysiologische belang van de ureumcyclus. Nederlands Tijdschrift voor Klinische en Chemische Labgeneeskunde. 2003;28:313-7.

  17. Hauser ER, Finkelstein JE, Valle D, Brusilow SW. Allopurinol-induced orotidinuria. A test for mutations at the ornithine carbamoyltransferase locus in women. N Engl J Med. 1990;322:1641-5.

  18. Raskind JY, El-Chaar GM. The role of carnitine supplementation during valproic acid therapy. Ann Pharmacother. 2000;34:630-8.

  19. Gidal BE, Inglese CM, Meyer JF, Pitterle ME, Antonopolous J, Rust RS. Diet- and valproate-induced transient hyperammonemia: effect of L-carnitine. Pediatr Neurol. 1997;16:301-5.