Metabole acidose bij kinderen: het nut van de 'anion gap'
Open

Klinische les
01-04-1999
J.E. Kist-van Holthe tot Echten, P.D. Maaswinkel-Mooy, H.M. Berger en A.J. van der Heijden
Zie ook het artikel op bl. 666.

Dames en Heren,

Metabole acidose komt bij (jonge) kinderen regelmatig voor. De frequentst voorkomende oorzaken zijn hypoxie, sepsis, enteritis en hypovolemie. Dagelijks wordt het lichaam met zuren belast door inname van eiwitten met de voeding. Een gebruikelijk ‘dieet’ bevat 1-3 mmol/kg voeding H+-ionen, die ontstaan zijn uit zwavelbevattende aminozuren (methionine en cystine), waarbij zwavel wordt gemetaboliseerd tot zwavelzuur.12 Hoewel koolhydraten en vetten onder normale omstandigheden tot neutrale eindproducten worden gemetaboliseerd, vormen ze in abnormale omstandigheden een zuurbelasting. Voorbeeld hiervan is hypoxie, waarbij glucose in H+ en lactaat wordt omgezet; ook insulinetekort kan genoemd worden, waarbij triglyceriden in H+ en ?-hydroxybutyraat worden omgezet.

Om het zuur-basenevenwicht in het lichaam stabiel te houden, is voldoende buffercapaciteit noodzakelijk. Een buffer is een stof die zorgt dat zuurbelasting slechts minimale veranderingen in H+-ionenconcentratie en pH teweegbrengt door het omzetten van sterke zuren en basen in zwakke zuren en basen. Een buffer bestaat uit een zwak zuur en een geconjugeerde base. Het zwakke zuur accepteert H+-ionen, houdt de H+-ionen daarbij beter vast en dissocieert minder gemakkelijk dan een sterk zuur. In de extracellulaire ruimte is de buffer HCO3--H2CO3 (bicarbonaat-carbonzuur) de belangrijkste.1 3

HCO3- bindt met H+ en vormt H2CO3, dat wordt omgezet in H2O en CO2. Hiervoor is integratie nodig van tenminste 3 orgaansystemen: de longen, de lever en de nieren.4 De longen verwijderen CO2 en maken daarmee de omzetting van H+ naar H2CO3 definitief. De lever breekt met de voeding opgenomen aminozuren af, waarbij H+ via het intermediair metabolisme in H2O geïncorporeerd wordt, en metaboliseert lactaat, waardoor de zuurbelasting in het lichaam afneemt. De nieren genereren nieuw HCO3- om het HCO3- dat tijdens het bufferen gebruikt is te vervangen.1 245

Naar aanleiding van 2 ziektegeschiedenissen zullen wij de symptomen, pathofysiologie en diagnostiek van metabole acidose bij kinderen bespreken.

Patiënt A, een 1 jaar oude jongen, werd via het consultatiebureau en de huisarts naar de kinderarts verwezen in verband met onvoldoende gewichtstoename en een afbuigende lengtegroeicurve. In de loop van het 1e levensjaar is zijn gewicht van P50 naar P3 afgebogen en zijn lengte van P50 naar P10. Behalve dat hij slecht eet, noemt moeder geen specifieke klachten. Wij zien een magere kleine jongen met een normale psychomotorische ontwikkeling. Lichamelijk onderzoek levert geen afwijkingen op. De differentiaaldiagnose van een afbuigend gewicht en een afbuigende lengtecurve is uitgebreid. Daar er geen aanwijzingen voor onvoldoende energie-inname, malabsorptie of chronische infecties zijn, wordt onder andere gedacht aan een aandoening van de nieren of een stofwisselingsziekte. Oriënterend laboratoriumonderzoek geeft de volgende waarden: natrium: 135 mmol/l; kalium: 4,1 mmol/l; chloor: 108 mmol/l; creatinine: 35 ?mol/l; pH: 7,29; PCO2: 4 kPa; basenoverschot: -8 mmol/l; HCO3-: 17 mmol/l; zuurstofsaturatie: 97; urinesediment en -kweek: geen bijzonderheden.

Patiënt heeft een metabole acidose. Er zijn geen aanwijzingen voor anemie, hypoxie, enteritis of hypovolemie. Hij maakt geen zieke indruk. Wij kunnen de ‘anion gap’ in het bloed uitrekenen: serum-Na+ 135 mmol/l - (serum-Cl- 108 mmol/l + serum-HCO3- 17 mmol/l) = 10 mmol/l (normaal < 11-16 mmol/l). Er is dus een metabole acidose met een normale anion gap (tabel). Omdat er geen aanwijzingen zijn voor gastro-intestinaal HCO3--verlies in de anamnese, de nierfunctie gemeten aan de hand van de serumcreatininewaarde normaal is voor de leeftijd en een echografie van de nieren geen afwijkingen toont, wordt verder onderzoek naar de mogelijkheid van een proximale of distale renale tubulaire acidose verricht. De pH in verse urine is 7 en de anion gap van de urine levert de volgende uitslag op: (urine-Na+ 45 mmol/l + urine-K+ 15 mmol/l) - urine-Cl- 60 mmol/l = 0. Er is bij deze patiënt met metabole acidose onvoldoende NH4+-productie, wat wijst op een distale renale tubulaire acidose. Een botfoto toont een bij dit ziektebeeld passende osteomalacie. De patiënt krijgt natriumwaterstofcarbonaat 2 mmol/kg lichaamsgewicht/dag per os. Hiermee is de acidose gecorrigeerd. Inmiddels is, na 3 maanden, zijn groeisnelheid weer normaal.

Patiënt B, een 6 weken oude jongen, wordt door zijn ouders om 03.00 uur 's nachts naar de eerstehulpafdeling van het ziekenhuis gebracht, omdat hij na een periode van heftig huilen opeens erg stil en bleek is geworden. Daarbij drinkt hij slecht en spuugt hij sinds 1 dag. Patiënt is het 4e kind van gezonde, niet-verwante ouders; zijn drie broers zijn gezond. Bij lichamelijk onderzoek zien wij een kreunende, bleekgrauwe zuigeling met een matige circulatie. Temperatuur: 35,6°C; ademhaling: 60/min; hartfrequentie: 180/min; bloeddruk: 70/50 mmHg; gewicht: 4030 g (800 g meer dan het geboortegewicht). Onderzoek van hart, longen en buik toont verder geen bijzonderheden. Differentiaaldiagnostisch wordt gedacht aan een sepsis/meningitis of een gastro-enteritis. Er wordt bloed, liquor en urine afgenomen voor verdere diagnostiek. Laboratoriumonderzoek laat de volgende uitslagen zien: hemoglobine: 8,7 mmol/l; serumglucose: 7,4 mmol/l; natrium: 135 mmol/l; kalium: 5,8 mmol/l; chloor: 98 mmol/l; pH: 7,24; PCO2: 2,1 kPa; basenoverschot: -18 mmol/l; HCO3-: 7 mmol/l; zuurstofsaturatie: 96; ureum: 2,1 mmol/l; creatinine: 43 ?mol/l; aspartaataminotransferase (ASAT): 33 U/l; alanineaminotransferase (ALAT): 12 U/l; C-reactieve proteïne (CRP): niet aantoonbaar; urinesediment: geen afwijkingen.

De werkdiagnose bij presentatie van het kind is een sepsis/meningitis met ernstige metabole acidose. Er zijn geen aanwijzingen voor anemie, hypoxie, enteritis of hypovolemie. CRP en celaantal in de liquor (15/3 ?l) zijn niet verhoogd, zodat een meningitis is uitgesloten en een bacteriële sepsis onwaarschijnlijk lijkt. De leeftijd van patiënt (jonge zuigeling), de kliniek (sepsisachtig beeld) en de metabole acidose kunnen ook passen bij een erfelijke stofwisselingsziekte. Het onderzoek wordt in die richting uitgebreid. De anion gap in het bloed is verhoogd: Na+ 135 mmol/l - (Cl- 98 mmol/l + HCO3- 7 mmol/l) = 30 mmol/l (normaal < 11-16 mmol/l) (zie de tabel). De plasmaconcentraties van lactaat (11,9 mmol/l (normaal < 2,0)) en pyruvaat (602 ?mol/l (normaal < 100)) zijn beide sterk verhoogd. De ratio ?-hydroxyboterzuur-acetoacetaat in plasma na de maaltijd is verhoogd. In de urine wordt een verhoogde uitscheiding van intermediaire stoffen van de citroenzuurcyclus (fumaarzuur en appelzuur) en een lichte ketose gevonden. Dit alles past bij een defect in de mitochondriale ademhalingsketen. Enzymdiagnostiek in spierweefsel of fibroblasten zal uitsluitsel over de exacte plaats van het defect moeten geven. Voor deze groep stofwisselingsziekten bestaan (nog) geen therapeutische mogelijkheden. De patiënt werd symptomatisch behandeld met natriumwaterstofbicarbonaat. Hij is op de leeftijd van 7 maanden overleden.

symptomen en pathofysiologie van metabole acidose

Extracellulaire buffersystemen.

Bij een metabole acidose speelt de buffercapaciteit van het lichaam een cruciale rol. Hierbij is de bicarbonaat-carbonzuurbuffer kwalitatief de belangrijkste extracellulaire buffer. Tijdens bufferen door bicarbonaat wordt H+ opgenomen en uiteindelijk CO2 gevormd. Een patiënt met metabole acidose zal ter compensatie meer CO2 uitademen; dit leidt tot een snellere en diepere ademhaling (in ernstige vorm tot Kussmaul-ademhaling). Bij een verdere toename van de acidose vindt verlaging van de perifere vaatweerstand en de contractiekracht van het hart plaats met als gevolg hypotensie en weefselhypoxie. Secundair hieraan kan lactaatacidose optreden. Bij ernstige acidose is het bewustzijn over het algemeen verlaagd. Andere extracellulaire buffersystemen zijn plasma-eiwitten (met name albumine) en hemoglobine.

Intracellulaire buffersystemen.

Intracellulaire buffersystemen zijn kwantitatief van groot belang (60 van de totale buffercapaciteit van het lichaam). Binnen dit systeem is het bot het voornaamste element door uitwisseling van H+ voor Na+ of K+ en HCO3- voor Cl-. Doordat het calciumcarbonaat hierbij oplost, treedt verlies van calcium uit het bot op en kunnen osteopenie en -malacie ontstaan.13 Ten gevolge hiervan kunnen bij kinderen met een chronische metabole acidose groeistoornissen en/of rachitis voorkomen.

De input van bicarbonaat in de nieren vindt plaats via filtratie in de glomerulus. Zodoende is de hoeveelheid gefiltreerd bicarbonaat/l in de primaire urine gelijk aan de hoeveelheid die aanwezig is per liter bloed. De input van zuur in de nieren opgenomen met de dagelijkse voeding en ontstaan uit metabole processen verloopt gecompliceerder. De output van gefiltreerd bicarbonaat vindt vooral in de proximale tubulus plaats; 85 wordt alhier teruggeresorbeerd naar het bloed. De resterende 15 wordt via een actief proces door middel van H+-adenosinetrifosfatase (ATP) in de distale tubulus teruggeresorbeerd naar het bloed. Het verwijderen van H+-ionen uit het lichaam gebeurt via de longen door uitscheiding van CO2 (zie eerder) en via de nieren. In de nieren vindt H+-excretie plaats door de vorming van ammonium (NH4+) en H2PO4-. Ammonium ontstaat in de tubuluscel uit het aminozuur glutamine. Glutamine ? 3CO2 + 2NH4+ + 2HCO3- en 2glutamine ? glucose + 4NH4+ + 4HCO3-.15 Hierbij wordt nieuw bicarbonaat gegenereerd. Het bij de vorming van NH4+ de novo gevormde bicarbonaat wordt via de Vv. renales in de circulatie opgenomen en vervangt het bicarbonaat gebruikt bij het bufferen van zuren. Tijdens metabole acidose kan de formatie van NH4+ in de loop van 4 dagen tot 6-10 maal toenemen om de acidose te compenseren.4 HPO42- komt via het glomerulusfiltraat in de nier, bindt H+-ionen en wordt als H2PO4- met de urine uitgescheiden.

diagnostiek van metabole acidose

Bij het zoeken naar de oorzaak van een metabole acidose is het berekenen van de anion gap nuttig. De anion gap wordt gevormd door de niet-gemeten anionen (voornamelijk negatief geladen plasma-eiwitten) verminderd met de niet-gemeten kationen. De anion gap = Na+ - (Cl- + HCO3-) ( betekent ‘concentratie’). Normaal is de anion gap < 11-16 mmol/l.6 Bij zuurbelasting wordt elk mmol reagerend en dus verdwijnend HCO3- vervangen door een mmol Cl-; de anion gap verandert dan niet (zie de tabel). Hetzelfde geldt voor verlies van HCO3- via diarree of de nieren. Als reactie zullen de nieren extra NaCl terugresorberen om te proberen het circulerend volume te behouden. Indien een organisch zuur wordt toegevoegd aan het plasma, wordt HCO3- vervangen door een niet-gemeten anion; dit resulteert in een toename van de anion gap.1 Deze anionen zijn bijvoorbeeld sulfaat, fosfaat en verschillende organische anionen, zoals lactaat, salicylaat en ?-hydroxybutyraat. In de tabel staan de oorzaken van metabole acidose ingedeeld naar normale of toegenomen anion gap.

Bij een patiënt met metabole acidose met een normale anion gap kan de oorzaak in de nieren liggen en moet onderscheid gemaakt worden tussen onvoldoende HCO3--terugresorptie, en dus HCO3--verlies (proximale-tubulusstoornis), en te weinig NH4+-excretie (distale-tubulusstoornis). Indien de pH in verse urine < 5,5 is, kunnen de nieren voldoende zuur uitscheiden; de distale H+-excretie is intact. Dit kan bij een proximale-tubulusfunctiestoornis passen. Omgekeerd past een verse urine pH > 5,5 bij een distale-tubulusfunctiestoornis. Interpretatie van de pH van de urine is echter het betrouwbaarst, indien de NH4+-concentratie in de urine hierbij betrokken wordt. 7 In de meeste ziekenhuislaboratoria kan NH4+ echter niet direct bepaald worden. Wel kan door bepaling van de anion gap in de urine (gemeten kationen - gemeten anionen) de netto H+-ionenexcretie geschat worden.15 Kwantitatief zijn Na+, K+ en Cl- de belangrijkste kationen en anionen in de urine. Tijdens metabole acidose hoort de HCO3--concentratie in de urine 0 te zijn, zodat NH4+ alleen nog gekoppeld aan Cl- in de urine uitgescheiden kan worden. Zo ontstaat de volgende vergelijking: netto H+-ionen in de urine = urine-Na+ + urine-K+ - urine-Cl-. Onder normale omstandigheden is deze vergelijking ongeveer 0 door 20-40 mmol/l NH4+-productie. Tijdens metabole acidose wordt de productie van NH4+ in goed werkende nieren opgevoerd en wordt door de hieraan gekoppelde hogere Cl--concentratie de anion gap van de urine negatief (-20 tot -50 mmol/l). Als ten gevolge van nierinsufficiëntie of distale renale acidose er onvoldoende H+-excretie is, blijft de anion gap van de urine ongeveer 0.

Dames en Heren, metabole acidose komt bij (jonge) kinderen regelmatig voor. De frequentst voorkomende oorzaken zijn hypoxie, sepsis, enteritis en hypovolemie. Als de reden van een metabole acidose onbekend is, is het berekenen van de anion gap in het bloed een goed hulpmiddel om tot een juiste diagnose te komen. Een verhoogde anion gap wijst op de aanwezigheid van een extra zuur, bijvoorbeeld lactaat bij lactaatacidose. Met behulp van de pH en de anion gap in de urine kan onderscheid tussen een proximale- en een distale-tubulusstoornis gemaakt worden.

Literatuur

  1. Rose DB. Metabolic acidosis. In: Rose DB, editor. Clinicalphysiology of acid-base and electrolyte disorders. New York: McGraw-Hill;1994. p. 540-603.

  2. Black RM. Metabolic acidosis and metabolic alkalosis. In:Rippe JM, Irwin RS, Fink MP, Cerra FB, editors. Intensive care medicine.Boston: Little, Brown; 1996. p. 984-93.

  3. Schwartz GJ. General principles of acid-base physiology.In: Holliday MA, Barratt TM, Avner ED, editors. Pediatric nephrology.Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. p. 222-46.

  4. Proesmans W, Heijden AJ van der. Water en elektrolyten.In: Brande JL van den, Heijmans HSA, Monnens LAH, redacteuren.Kindergeneeskunde. Maarssen: Elsevier/Bunge; 1998. p. 123-43.

  5. Hanna JD, Scheinman JI, Chan JCM. The kidney in acid-basebalance. Pediatr Clin North Am 1995;42:1365-95.

  6. Keijzer MH de, Koene RAP, Baadenhuijsen H, Willems JL. Degrootte van de ‘anion gap’. Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:666-7.

  7. Zelikovic I. Tubulopathies. In: Holliday MA, Barratt TM,Avner ED, editors. Pediatric nephrology. Baltimore: Williams & Wilkins;1994. p. 651.