Machiavelli in de wetenschap
Open

Waarom de Nederlands-Leuvense longkankerscreeningstrial geen antwoorden gaat geven
Onderzoeksjournalistiek
26-09-2018
Joost Zaat

Bij trials die het bewijs voor effectiviteit van screening moeten leveren gaat het niet alleen over bewijs, maar ook over geloof, macht en belangen. Binnenkort publiceren Nederlands-Belgische onderzoekers de resultaten van de NELSON-studie, een RCT over longkankerscreening, bijna 20 jaar na het eerste idee. Volgens de huidige NELSON-onderzoekers gaan zij hét bewijs leveren voor de effectiviteit van longkankerscreening. Niets zou snelle invoering in de hele EU in de weg moeten staan.1 Het NTvG zocht uit waarom deze ‘langverwachte landmark-trial’ geen definitief antwoord kan geven op de vraag of screening longkankersterfte doet dalen.

In het voorjaar van 1999 staat Rob van Klaveren op het jaarlijkse congres van de American Thoracic Society voor een poster over het ‘3-D-meten’ van longknobbeltjes (‘nodules’). Hij is longarts-oncoloog in de Daniel den Hoedkliniek van het Academisch Ziekenhuis Rotterdam (AZR, tegenwoordig Erasmus MC) en ziet de hele dag ellende door longkanker. ‘Als je de groei van “vlekjes” nu eens driedimensionaal meet in plaats van tweedimensionaal, kun je dan longkanker niet veel eerder opsporen?’, denkt hij. ‘Ik was onder de indruk en dacht: dat is iets voor Rotterdam. We hebben een prima epidemiologische groep, dat moeten we samen onderzoeken’, vertelt hij in zijn huidige spreekkamer in het Bravis-ziekenhuis in Bergen op Zoom.

De eerste kink in de kabel

Aanvankelijk kan Van Klaveren zijn idee niet slijten. Zijn baas, Henk Hoogsteden, hoogleraar longziekten en hoofd van de afdeling Longziekten in het AZR, noch Dik Habbema, hoogleraar medische besliskunde bij de afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg van de Rotterdamse faculteit Geneeskunde, zien er iets in. Eerdere longkankerscreeningsonderzoeken met thoraxfoto’s waren immers altijd op een fiasco uitgelopen. Matthijs Oudkerk, hoofd van de afdeling Radiologie van de Daniel den Hoedkliniek, en Harry de Koning, die bij Habbema aan de evaluatie van bevolkingsonderzoeken werkt, zijn wel direct enthousiast. In een A4’tje schetst van Klaveren de contouren van een RCT in de regio Rotterdam met longkankermortaliteit bij zware rokers als primaire uitkomstmaat. Oudkerk benadert Willem Mali, hoogleraar radiologie in Utrecht. Dit viertal schrijft in rap tempo een eerste complete subsidieaanvraag.

Kerstmis 1999, vlak voordat die aanvraag klaar is, komt de eerste tegenvaller. Het hoofd van de afdeling Radiologie van het AZR blijkt niet op de hoogte van de plannen en wil per se niet meedoen. Het echte werk, het screenen van alle deelnemers, gebeurt dan ook uiteindelijk niet in Rotterdam. In de zomer van 2000 vertrekt Oudkerk naar Groningen om daar afdelingshoofd en hoogleraar te worden. Hij neemt de screeningsstudie mee.

Net niet genoeg geld

De eerste subsidieaanvraag valt niet goed bij de beoordelaars van NWO Medische Wetenschappen die advies moeten uitbrengen over het programma Ontwikkelingsgeneeskunde: de looptijd is langer dan volgens de regels mag en men twijfelt over de te behalen gezondheidswinst. De Gezondheidsraad, die het voorstel in 2000 beoordeelt in het kader van de Wet op het Bevolkingsonderzoek, is veel positiever. Dat positieve GR-advies maakt NWO niet toeschietelijker, maar helpt bij het verkrijgen van subsidie bij andere financiers. ZonMW en KWF worden de grootste subsidiegevers, op voorwaarde dat de 3 umc’s flink wat eigen geld investeren.

Eind november 2002 is er net genoeg financiering toegezegd om te beginnen. Van Klaveren: ‘We voelden ook druk om te starten, want in de VS was inmiddels de National Lung Screening Trial (NLST) gestart.’ De radiologen van het Kennemer Gasthuis in Haarlem doen mee en Van Klaveren vraagt ook collega’s in Leuven om in te stappen. De Belgen zijn niet alleen nodig om de benodigde aantallen te halen, maar ook om de studie internationaal draagvlak te geven. Ze zullen 1000 CT’s per jaar doen en hun eigen financiering regelen. De trial heet nu definitief het Nederlands-Leuvens Longkanker Screening Onderzoek, de NELSON. Harry de Koning is verantwoordelijk voor het ‘public health’-deel, Matthijs Oudkerk voor het radiologische stuk en Rob van Klaveren is ‘principal investigator’ voor het longziekte-/oncologische deel. Samen met Willem Mali vormen ze de NELSON-board.

Het definitieve protocol

Omdat er in de deelnemende centra alleen in de weekenden en avonduren kan worden gescand, mag de screeningsgroep niet groter worden dan circa 8000 mensen. In het definitieve protocol van april 2003 schrijven de onderzoekers dat ze 10 jaar na de start van de eerste screeningsronde 20% minder longkankersterfte bij mannen willen aantonen. Per 1000 rokers verwachten ze 70 mensen met longkanker. In de controlegroep zullen die vrijwel allemaal overlijden, want op basis van CBS-cijfers uit 1994 verwachten de onderzoekers een longkankersterfte van 64 per 1000 in 10 jaar. Met deze uitgangspunten zijn er bij een 1:2-randomisatie 6500 mannen in de screeningsgroep en 13.000 in de controlegroep nodig. Men denkt bij de eerste ronde in de screeningsgroep 325 mensen met longkanker te vinden, waarvan 80% een ‘curatieve’ behandeling zou kunnen krijgen. In de controlegroep zal dat slechts bij circa 100 mensen (20%) mogelijk zijn. Na 10 jaar zullen er in de controlegroep dan 831 longkankerdoden zijn en 332 in de screeningsgroep, 83 minder dan verwacht (tabel).

Tabel

Verwachte versus behaalde resultaten in de NELSON-studie

Een ingrijpende protocolaanpassing

Eind 2003 start de eerste oproepronde. De opkomst valt tegen: niet de verwachte 60% reageert, maar slechts 32% van de 355.441 opgeroepen mensen stuurt de vragenlijst terug. In maart 2004, vlak voor de start van de daadwerkelijke CT-screening in april, besluit men zonder veel discussie het plan te wijzigen en 1:1 te randomiseren ‘omdat er in totaal dan minder mensen nodig zijn’. Het betekent wel dat er meer mensen gescreend moeten worden. De onderzoekers nodigen in de tweede helft van 2005 nog eens 250.605 mensen uit, deze keer ook vrouwen. Uiteindelijk sluiten de onderzoekers 2,6% van de opgeroepen mensen in: 7915 mensen in de screeningsgroep en 7907 in de controlegroep (figuur 1). De helft rookt nog; ongeveer 15% is vrouw. Als de oorspronkelijke schatting – 70 mensen met longkanker per 1000 rokers – klopt, moeten er de komende jaren in elke groep ongeveer 550 mensen met longkanker gevonden worden.

Figuur 1

Selectieproces deelnemers NELSON studie

Van de 606.046 mensen die een vragenlijst ontvingen werden er uiteindelijk 15.822 geïncludeerd: 7907 in de controlegroep en 7915 in de screeningsgroep

In 2006, twee jaar na de eerste screeningsronde, publiceren de onderzoekers nieuwe powerberekeningen aan de hand van verschillende inclusiecriteria (aantal sigaretten, duur van roken en duur van stoppen; zie: Inclusiecriteria longkankerscreening).2 De longkankermortaliteit (3,4 per 1000 patiëntjaren) is nu geschat op basis van de Cancer Prevention Study II uit in de VS (cijfers uit 1982-1988), en niet meer op CBS-cijfers.3 De rookcriteria worden iets verder toegespitst (zie: Inclusiecriteria longkankerscreening). Nu zijn 27.900 deelnemers vereist als de longkankersterftedaling 20% bedraagt; bij 25% daling zijn er 17.300 deelnemers nodig. Dat is dus een heel andere som dan de onderzoekers eerder maakten.

Met 15.822 participanten is de NELSON zeker te klein om het oorspronkelijk beoogde verschil van 20% te vinden, en ook te klein voor de 25% die vanaf 2006 als uitgangspunt genomen wordt. De onderzoekers stellen voor om te poolen met Deense onderzoekers, die een trial met 4050 participanten uitvoeren. Zo zal een voldoende grote trial ontstaan om op zijn minst 25% longkankersterftevermindering te kunnen aantonen. Het lijkt de enige mogelijkheid om nog iets van de trial te maken. Van Klaveren zorgt voor afstemming tussen het Deense screeningsprotocol en dat van de NELSON. Om het gebruik van de 3-D-sofware te leren komen Deense radiologen naar Nederland.

 

De 4 hoofdonderzoekers bedenken in de herfst van 2007 dat een vierde vervolgronde, 2 jaar na de laatste ronde, zinvol is. Die moet extra informatie opleveren voor het bepalen van het juiste screeningsinterval als alle gegevens in het MISCAN-model gaan, het programma waarmee het de groep van De Koning alle bevolkingsonderzoeken modelleert.4 Die vierde ronde start in 2009, maar loopt door financiële problemen door tot 2012.

Onderling wantrouwen

De NELSON heeft in 2007 de status van ‘landmark trial’ verworven, een trial waar de hele screeningswereld op zit te wachten (zie: Steun verwerven ). Als de eerste rondes uitgevoerd zijn, is het project met alle zijstudies over onder andere COPD, genetica en biomarkers te groot geworden om te laten vallen. Om de hoofdstudie te kunnen afronden is er in totaal 6 miljoen euro nodig. Zowel ZonMW als het KWF verstrekken opnieuw subsidies voor 4 jaar (2007-2012) en het fonds ‘Reserves voormalige vrijwillige ziekenfondsverzekering’ (RVVZ) stort een ton voor ‘patiëntgebonden activiteiten’, maar er blijft een financieel gat van 2,4 miljoen. De deelnemende centra kunnen dat niet opbrengen.

Van Klaveren heeft vanaf 2004 contact met commerciële partijen die geïnteresseerd zijn in biomarker-onderzoek bij patiënten met longkanker. Na advies van juristen van het Erasmus MC sluit hij in 2006 een contract met Roche Diagnostics GmbH (zie: Roche-contract). Mali en Oudkerk zijn het er in eerste instantie niet mee eens en willen de beloofde buisjes bloed niet leveren, ook al omdat in umc’s destijds de discussie liep of al het lichaamseigen materiaal wel met anderen gedeeld mocht worden. Het contract was echter getekend. De ruzie voedt het onderlinge wantrouwen en dat is – achteraf – wellicht een van de redenen waarom de oorspronkelijke plannen niet gevolgd zijn.

Niet alleen het gebrek aan geld is een probleem, ook de beheersstructuur is problematisch. De NELSON-board is verantwoordelijk voor de inhoud, maar is voor het beheer afhankelijk van de gegevens uit het Erasmus MC en die informatiestroom loopt niet. Zo werden herhaaldelijk gegevens die door De Koning beheerd werden, niet aan de andere partijen geleverd.

Het NELSON-agreement uit eind 2003 regelt dat het Eramus MC de hoofdaannemer is die de principal investigator Rob van Klaveren kan aanstellen én ontslaan. Henk Hoogsteden is namens het Erasmus MC bestuurlijk verantwoordelijk, maar hij is nooit enthousiast geworden over het onderzoek. Hoogsteden zag de NELSON als een financiële last voor zijn afdeling.

Begin 2009 krijgt Van Klaveren het aan de stok met Hoogsteden, omdat Hoogsteden mogelijk NELSON-subsidiegeld heeft gebruikt om financiële tekorten van zijn afdeling op te lossen. Dat interne conflict lekt uit en leidt tot een heftige briefwisseling tussen de deelnemende NELSON-partners. Begin 2010 geeft een intern rapport van het Erasmus MC een vernietigend oordeel over de NELSON-board: de leden houden zich niet aan de afspraken in het NELSON-agreement, ze maken afspraken met derden over gebruik van gegevens en de biobank zonder de anderen daarin te kennen, ze zijn slecht geïnformeerd over de financiële huishouding en communiceren niet collegiaal. Om deze problemen op te lossen stellen de decanen een peperdure externe consultant aan. Die slaagt erin om eind 2010 de Roche-deal te verduidelijken en betere afspraken over verantwoordelijkheden te maken. Begin 2012 zetten de decanen hem echter al weer aan de kant wegens ‘uitblijven van resultaten en te hoge kosten’. Het bestuursprobleem wordt niet opgelost.

Het conflict tussen Van Klaveren en Hoogsteden loopt vanaf 2009 zo hoog op, dat Van Klaveren in het vroege voorjaar van 2011 door Hoogsteden op non-actief wordt gesteld en in de zomer van 2011 door het Erasmus MC wordt ontslagen.

Harry de Koning, die intussen hoogleraar ‘evaluatie van vroegopsporing van ziekten’ is geworden, werpt zich in een mail aan zijn mede-boardleden op als vervangend principal investigator. Na Van Klaverens definitieve ontslag wordt De Koning door de Raad van Bestuur van het Erasmus MC ook als principal investigator benoemd. Het financiële beheer gaat naar zijn afdeling.

De bedenker van de trial is verdwenen, de daadwerkelijke screening is achter de rug, en nu ligt de zeggenschap geheel bij de nieuwe principal investigator. De ruwe NELSON-data worden beheerd in het Erasmus MC en worden nog steeds niet of nauwelijks gedeeld met de onderzoekers in de andere onderzoekscentra. Dat gebrek aan transparantie leidt niet alleen tot frustratie, maar ook tot de onmogelijkheid om de gegevens daadwerkelijk te controleren en tot betrouwbare wetenschappelijke conclusies te komen.

Ontbrekend inhoudelijk toezicht

Het gebrek aan vertrouwen leidt af van de echt belangrijke zaken: het op tijd en volgens het protocol afronden van de hoofdstudie met voldoende deelnemers, voldoende aantallen opgespoorde kankers en ‘voldoende’ sterfte om het beoogde verschil aan te kunnen tonen óf op tijd stoppen als er bij de geplande interimanalyses geen verschil aan te tonen is. Om die beslissingen te nemen heeft een grote trial vrijwel altijd twee onafhankelijke commissies: de doodsoorzakencommissie en het ‘data safety and montoring board’ (zie: DSMB?). Die twee commissies moeten onderzoekers helpen met het nemen van beslissingen (zie: Eindpuntencommissie?). Bij de NELSON liep dat ondanks prima plannen bij de aanvang niet helemaal volgens het boekje.

De doodsoorzakencommisie

In het oorspronkelijke protocol uit 2003 staat dat de doodsoorzakencommissie de uitkomsten blind voor de studiegroep zal beoordelen en zal bestaan uit 4 onafhankelijke internationale deskundigen: een thoraxchirurg, een longarts, een epidemioloog en een radiotherapeut. Het is de bedoeling dat de commissie vanaf 2007 jaarlijks rapporteert.

Van Klaveren is voor zijn vertrek nog bezig met het instellen van die commissie. Ze start echter pas in 2015 en bestaat uit slechts 2 leden, afkomstig uit de directe kring van het Erasmus MC. Bij niet-bereiken van consensus konden de 2 leden terugvallen op een epidemioloog uit de groep van De Koning. Het ene lid is Joachim Aerts, longarts in het Amphia-ziekenhuis, sinds 2014 hoogleraar longziekten in het Erasmus MC en sinds 1 januari 2018 opvolger van Hoogsteden. Het tweede lid is Michael den Bakker, patholoog in het Maasstadziekenhuis en consulent longpathologie voor het Erasmus MC.

Aerts stond ook als projectlid op de derde en laatste ZonMW-subsidieaanvraag uit 2011 en was destijds copromotor bij een onderzoeker bij de NELSON-studie. Is hij dus wel onafhankelijk? Ja, schrijft de NELSON-board nadat het NTvG de Raad van Bestuur van het Erasmus MC om interne stukken heeft gevraagd. Hij stond alleen maar op die aanvraag ‘omdat hij vanuit 2015 als lid van de doodsoorzakencommissie aan het werk zou gaan’.

DSMB en interimanalyse

In 2003 zijn de onderzoekers van plan een DSMB in te stellen die toegang moet hebben tot de lopende resultaten en die jaarlijks gaat rapporteren. Hoewel Van Klaveren internationale experts bereid had gevonden in de DSMB zitting te nemen, is het na zijn vertrek bij plannen gebleven. Er is helemaal geen DSMB geweest, zo blijkt uit het antwoord van de huidige NELSON-board op vragen van het NTvG. ‘De vorige NELSON-board is hier niet aan toe gekomen. Het staat op de agenda van de nieuwe NELSON-board om dit alsnog te organiseren.’ Wat het nut van een DSMB is na het afsluiten van een trial, licht de board niet toe. Onafhankelijk toezicht op de vele protocolaanpassingen is er dus nooit geweest.

Voor de beoogde interimanalyses van het primaire eindpunt (longkankersterfte) waren in 2003 twee stopregels geformuleerd: stoppen als er 20% mortaliteitsreductie is óf als er een significante toename van longkanker is in de screeningsgroep ten opzichte van de controlegroep. Er was geen stopregel op futiliteit. Futiliteit betekent dat een onderzoek op de geplande einddatum geen effect kan aantonen omdat de tussentijdse analyses geen effect aantonen en het niet te verwachten is dat er bij verlenging wél een duidelijk effect zal zijn.

Van die voorgenomen interimanalyses komt niets terecht. De Koning zegt in januari 2011 toe vóór de zomer met een interimanalyse te komen, maar pas begin 2012 meldt hij dat er nog maar weinig sterfte is opgetreden: tot midden 2011, 7 jaar na de start van NELSON, zijn er 150 deelnemers gestorven aan longkanker en maar 250 aan andere oorzaken. Dat is aanzienlijk minder dan verwacht.

Bij navraag bij het Erasmus MC blijkt er helemaal geen officiële interimanalyse te zijn gedaan. Wel hebben de onderzoekers naar aanleiding van tussentijdse gebeurtenissen, zoals de publicatie van de NLST en de Deense studie – die voortijdig gestopt is wegens ‘futiliteit’, in 2013 opnieuw gekeken naar de verwachte aantallen longkankersterftegevallen. Die nieuwe analyse is nergens gepubliceerd en volgens de huidige NELSON-board geldt de poweranalyse uit 2006 nog steeds. Resultaten van andere studies naar longkankerscreening staan in figuur 2.

Figuur 2

Longkankerscreening met CT voorkomt 1 longkankerdode bij 2000 gescreende rokers ten koste van 7 achteraf onnodige chirurgische ingrepen

Getallen voor mensen die longkankerscreening ondergingen met CT (links) of met thoraxfoto (rechts)

Bron: Coureau G, et al. Low-dose computed tomography screening for lung cancer in populations highly exposed to tobacco: a systematic methodological appraisal of published randomised controlled trials. Eur J Cancer. 2016;61:146-56. doi:10.1016/j.ejca.2016.04.006

Destijds vonden de onderzoekers poolen met de Denen noodzakelijk en had Van Klaveren samenwerking gezocht. Nu is dat helemaal van de baan, zo vertellen Oudkerk en De Koning desgevraagd aan het NTvG, ‘omdat die trial voortijdig is gestopt’. De Denen hadden bij interimanalyses in 2014 door dat ze nooit meer een relevante sterftedaling konden bereiken en stopten dus vanwege futiliteit.

Geeft de NELSON echt antwoord?

Omdat de resultaten nog niet gepubliceerd zijn, is het lastig een definitief antwoord te geven op deze vraag. Maar ernstige twijfel over de validiteit van de resultaten lijkt op zijn plaats.

Er zijn veel minder patiënten met longkanker opgespoord dan aanvankelijk gedacht (550 in elke groep). Alleen al in de eerste screeningsronde zouden er 325 mensen met longkanker worden opgespoord, zo hadden de onderzoekers hun subsidiegevers beloofd. In werkelijkheid werden er in die eerste ronde volgens de laatste gepubliceerde cijfers uit 2017 maar 70 patiënten met longkanker opgespoord (zie de tabel).5 De 4 screeningsronden leverden samen 243 patiënten met longkanker op. Daarnaast kregen 51 mensen longkanker tussen de screeningsronden in.5

Hoewel er wel meer mensen met een longkanker in stadium I zijn gevonden dan gebruikelijk, was dat percentage in alle ronden lager dan de verwachte 80%: respectievelijk 65% bij de eerste ronde, 76% in de tweede ronde, 73% in de derde ronde en 61% in de laatste ronde.

Bij de start van het onderzoek verwachtten de onderzoekers aan het eind van de streep – 10 jaar na de eerste ronde, bij een 1:1-randomisatie – 741 longkankerdoden. Tot eind november 2016 waren in totaal 1583 deelnemers overleden, lang niet alleen aan longkanker.

Op het Wereldlongkankercongres in Toronto maakte de Koning in een plenaire sessie op 25 september 2018 de resultaten bekend. Niet alle leden van de huidige NELSON-board hebben de ruwe definitieve data over sterfte echter gezien en er is ook geen publicatie om de gegevens te controleren. Na 10 jaar follow-up waren er volgens de lezing in Toronto in de screeningsgroep 157 longkankerdoden en in de controlegroep 214, een verschil van 26%, net boven de drempel van de 25%. Vrouwen zouden ook meer profiteren dan mannen. Zeker dat laatste lijkt cherrypicking, want de trial was uitdrukkelijk alleen ‘gepowered’ voor sterfteverschil bij mannen.

De voorzitter van het organiserend comité noemde de NELSON een van de 3 gamechangers ( www.youtube.com/watch?v=cHEqOitf8rE) en op een congresdia van een longkankeractivist (@findlungcancer) werden deelnemers opgeroepen kritische nieuwsartikelen te melden en van een weerwoord te voorzien om ‘vroegtijdig afschieten van longkankerscreening’ te voorkomen (figuur 3).

Figuur 3

Congresdia roept op om ‘vroegtijdig afschieten van longkankerscreening te voorkomen’

 

Het Erasmus MC stelt in een persbericht dat duizenden sterfgevallen voorkomen kunnen worden. Maar de feiten zijn simpel: meer dan 600.000 mensen werden voor de screening uitgenodigd en in de 10 jaar na de screening zijn van deze groep 57 mensen minder aan longkanker doodgegaan. Bij het ‘vermijden van die duizenden doden’ zou het moeten gaan om de ‘overall’-sterfte per groep, zeker bij mensen die stevig roken of gerookt hebben. Tijdens de persconferentie na de lezing antwoordde De Koning op een kritische vraag van een journalist dat het uitzonderlijk is om daar naar te kijken ( https://youtu.be/fkAG1y3gqzg, de lezing begint op 18 minuten), maar er zou volgens hem een verschil van 3% zijn. Gelukkig staat de echte sterfte in het abstract van de lezing: in de controlegroep waren na 10 jaar in totaal 934 mensen overleden (11,8%), in de screeningsgroep 904 (11,4%).6 Er is dus geen enkel verschil in overall-sterfte.

Conclusie

Pleiten voor bevolkingsonderzoek begint al met positie innemen voordat resultaten van onderzoek bekend zijn. Dat was zo bij de 3 huidige bevolkingsonderzoeken op kanker en dat is zo bij de promotie van longkankerscreening. Al voordat de resultaten van de NELSON bekend zijn gemaakt, zijn 2 van de 4 oorspronkelijke NELSON-onderzoekers in Europees verband de screening al stevig aan het promoten.

Wie slim manoeuvreert en hard roept lijkt machiavellistisch gelijk te krijgen, maar de NELSON was vanaf het begin niet alleen theoretisch te klein, de werkelijkheid maakte het nog beroerder. Men heeft geprobeerd te trial te redden door protocolaanpassingen: andere randomisatie, aanpassingen van de poweranalyse, een extra screeningsronde, verlenging van de follow-up et cetera. Ingrepen om de trial beter te beheersen zijn halverwege weer losgelaten. De plannen om onafhankelijk toezicht te regelen voor al die protocolaanpassingen zijn nooit van de grond gekomen en de beloofde interimanalyses zijn niet gedaan. Na het vertrek van Van Klaveren hebben de onderzoekers geen energie gestoken in extern toezicht op de inhoud en bestuurlijk is het een en ander verder uit de hand gelopen.

 

Het was jaren geleden al duidelijk dat er onmogelijk een allesbeslissende uitkomst uit de trial kon komen. Net als de Denen hadden de onderzoekers hun definitieve uitkomsten beter direct na het sluiten van de laatste ronde kunnen publiceren. Belangen en blind verlangen naar een positieve uitkomst stonden zo’n stopbesluit in de weg.

Hopelijk herleest de Gezondheidsraad het negatieve oude oordeel van de NWO-commissie en stelt hij een commissie samen zonder een van de belanghebbenden wanneer de minister aanklopt voor advies over de invoering van longkankerscreening.

Epicrise

De 2 overgebleven hoofdonderzoekers, De Koning en Oudkerk, zijn geheel overtuigd van de effectiviteit van longkankerscreening en propageren dat volop. Harry de Koning is inmiddels internationaal dé expert op het gebied van modellering van screening en zit in alle expertgroepen van CISNET, het centrum voor screeningsonderzoek van het Amerikaanse National Cancer Institute.

Matthijs Oudkerk werkt aan longkankerscreening met de protocollen van de NELSON in Oost-Europa en in China.

Willem Mali is met emeritaat en is toenemend kritisch over nut en noodzaak van deze screening. De bedenker van de trial, Rob van Klaveren, is nu longarts in een streekziekenhuis. Over zijn vertrek willen de andere hoofdrolspelers liever niet praten. De Koning ontkent dat zijn vertrek iets met de NELSON van doen had. Oudkerk vertelt het NTvG dat de trial nu vooral gebaat is bij rust en niet bij journalistiek onderzoek.

In de afgelopen jaren zijn er in totaal 16 onderzoekers op het NELSON-onderzoek gepromoveerd en heeft de NELSON geleid tot tientallen wetenschappelijke publicaties.

De oorspronkelijke inclusiecriteria van NELSON in 2003 luidden als volgt:

  • Rokers en ex-rokers die gemiddeld ≥ 20 sigaretten per dag rookten gedurende ≥ 20 jaar.
  • Ex-rokers moeten korter dan 5 jaar geleden zijn gestopt.
  • Leeftijd ≥ 50 jaar, < 75 jaar (voor zowel mannen als vrouwen).

Plus: 2 trappen kunnen lopen; lichaamsgewicht < 140 kg; geen pneumectomie en geen borstkanker, melanoom of nierkanker in de voorgeschiedenis; eerdere kanker mag, mits curatief behandeld, langer dan 5 jaar geleden en zonder recidief; plat kunnen liggen; 20 seconden adem in kunnen houden; geen CT-thorax korter dan 1 jaar geleden; informed consent gegeven; bereidheid tot langdurige follow-up en bereidheid tot behandeling van longkanker als die gevonden zou worden.

In 2006 werden de inclusiecriteria als volgt aangepast:

  • Rokers die gedurende 25 jaar > 15 sigaretten per dag gerookt hebben of ex-rokers die dit tot ≤ 10 jaar geleden gedaan hebben.
  • Rokers die gedurende 30 jaar > 10 sigaretten per dag gerookt hebben of ex-rokers die dit tot ≤ 10 jaar geleden gedaan hebben.

De overige criteria waren gelijk aan de oorspronkelijke inclusiecriteria.

Voor de oorspronkelijke aanvraag hadden de NELSON-onderzoekers al steun van verschillende wetenschappelijke verenigingen, maar in 2005 bedenken ze dat een comité van aanbeveling kan helpen de financiering in de toekomst te verbeteren. Ze vragen de voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie, de vertegenwoordiger van stichting Longkanker Nederland (een organisatie van longkankerpatiënten), Stivoro, oud-minister van VWS Els Borst en Stef Blok, destijds voorzitter van de Vaste commissie voor Volksgezondheid, Welzijn en Sport van de Tweede Kamer. Iedereen zegt toe, behalve Blok, omdat die vindt dat hij strikt neutraal moet opereren.

Als de screening in 2004 eenmaal van start gaat, ontstaan er snel flinke verwachtingen. Zo benadert de hoofdredacteur van de The New England Journal of Medicine Van Klaveren in 2007 of hij te zijner tijd de uitkomsten aan hen wil aanbieden.

In 2009 is Van Klaveren de eerste auteur van de eerste grote publicatie in de The New England Journal of Medicine , waardoor er behoorlijk wat kritiek op methodologie van de Amerikaanse NLST ontstaat. De NELSON verwerft zich een staat van een mogelijke ‘landmark trial’ en men kijkt internationaal uit naar de resultaten. Nadien zal dat elk jaar zo blijven.

Het Roche-contract is door het Erasmus MC met Roche Diagnostics GmbH afgesloten. De beide andere umc’s die participeerden in NELSON hebben steeds bezwaar gehad tegen deze deal. Het gaat om 1000 serum- en EDTA-plasma samples – 350 van mensen met longknobbeltjes (‘nodules’) op de CT-scan en 650 mensen zonder nodules – en alle samples van 75 mensen met longkanker in de hele follow-up. Roche betaalt daar in verschillende tranches 2,3 miljoen voor op een aparte rekening van het Erasmus MC. Alle intellectuele eigendomsrechten uit dit onderzoek zijn voor Roche. Het geld was oorspronkelijk vooral bedoeld voor het Erasmus MC: 1,3 miljoen zou naar het proteomics-biomarkeronderzoek gaan, 0,7 miljoen was bestemd voor nog openstaande rekeningen van het algemeen klinisch laboratorium van het Erasmus MC en 0,3 miljoen voor algemene kosten van de NELSON. Na de interventie van de externe consultant is dat geld in 2011 evenwichtiger over de deelnemende partners verdeeld, zodat de screening binnen de NELSON kon worden afgerond.

Het Roche-onderzoek levert uiteindelijk een paar – weinig citeerde – artikelen op in PLOS one , Proteomics en Cancer Immunology Research7-9

Wat is een DSMB?

Een ‘data safety and montoring board’ (DSMB) kan door de uitvoerder van een trial ingesteld worden om toezicht te houden op het protocol en als klankbord te dienen voor de onderzoekers over aanpassingen in de opzet en uitvoering. Bij interimanalyses door de DSMB is opheffen van de blindering nodig, en dat vergt onafhankelijkheid van de daadwerkelijke onderzoekers. De richtlijnen voor trials (ICHE9) uit 1998 – die in 2003 nog golden – bevelen voor trials met een grote impact op de public health een onafhankelijke DSMB aan met klinische en statistische experts. Een onafhankelijke DSMB houdt nauwgezet bij wat zij doet.

Een eindpuntencommissie beoordeelt de eindpunten van een trial, in het geval van het Nederlands-Leuvens Longkanker Screening Onderzoek (NELSON) de doodsoorzaken. De deskundigen horen volstrekt onafhankelijk van de onderzoekers te zijn en hun werk blind voor de toedeling in de onderzoeksgroep te doen. Zo’n commissie bestaat uit meerdere deskundigen en er is altijd iemand die de doorslag kan geven bij onenigheid.

Bij screeningsonderzoek wordt vaak gebruik gemaakt van officiële doodsoorzaken zoals die geregistreerd zijn bij het CBS, ziekteoorzaken in de Nederlandse kankerregistratie en dossieronderzoek.

Literatuur

  1. Oudkerk M, Devaraj A, Vliegenthart R, et al. European position statement on lung cancer screening. Lancet Oncol. 2017;18: e754-66. Medline

  2. Van Iersel CA, De Koning HJ, Draisma G, et al. Risk-based selectiuon from the general population in a screening trial: selection criteria, recruitment and power for the Dutch-Belgian randomised ling cancer multi-slice CT screening trial (NELSON). Int J Cancer. 2007;120:868-74. Medline

  3. Cancer Prevention Study II. www.cancer.org/research/we-conduct-cancer-research/epidemiology/cancer-prevention-study-2.html, geraadpleegd op 25 september 2018.

  4. National Cancer Institute. Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network. https://resources.cisnet.cancer.gov/registry/packages/miscan-lung-erasmus/#details, geraadpleegd op 25 september 2018.

  5. Yousaf-Kahn U, Van der Aalst C, de Jong PA, et al. Final screening round of the NELSON lungcancer screening trial: the effect of a 2.5 year screening interval. Thorax. 2017;72:48-56. Medline

  6. De Koning HJ, Van Der Aalst CM, ten Haaf K, Oudkerk M. Effects of volume CTt lung cancer screening: mortality results of the NELSON randomised-controlled population based trial. Abstract PL02.05. Toronto: IASLC 19th World Conference on Lung Cancer; 2018.

  7. De Costa D, Broodman I, Calame W, et al. Peptides from the variable region of specific antibodies are shared among lung cancer patients. PLoS One. 2014:9: e96029. Medline

  8. Broodman I, de Costa D, Stingl C, et al. Mass spectrometry analyses of κ and λ fractions result in increased number of complementarity-determining region identifications. Proteomics. 2012;12:183-91. Medline

  9. Broodman I, VanDuijn MM, Stingl C, et al. Survivin autoantibodies are not elevated in lung cancer when assayed controlling for specificity and smoking status. Cancer Immunol Res. 2016;4:165-72. Medline