Liquormarkers als voorspellers van Alzheimer-dementie

Het aantal mensen met lichte cognitieve stoornissen dat hulp zoekt neemt toe. Zij willen vaak weten of de klachten een voorbode zijn van verdere cognitieve achteruitgang en of de cognitieve stoornissen kunnen wijzen op het begin van de ziekte van Alzheimer. Licht cognitieve stoornissen worden aangeduid met de term ‘Mild Cognitive Impairment’ (MCI). Mensen met MCI hebben lichte cognitieve stoornissen bij het neuropsychologisch onderzoek maar geen duidelijke beperkingen in het dagelijks functioneren (en dus geen dementie). MCI is geen etiologische diagnose en kan door verschillende neurologische, psychiatrische, en somatische ziekten veroorzaakt worden.

Ongeveer 40% van de nieuwe patiënten die de geheugenpoli bezoeken is een patiënt met MCI. In 1998 was dit nog ongeveer 15%.1,2 De laatste jaren is veel onderzoek gedaan naar de voorspellende waarde van biomarkers. Met biomarkers kan binnen de groep mensen met MCI beter onderscheid gemaakt worden tussen mensen met een hoog of een laag risico op dementie. Biomarkers bij de ziekte van Alzheimer zijn vooral de mate van hippocampusatrofie op een MRI-scan en de concentratie van bepaalde eiwitten in de liquor cerebrospinalis, ofwel liquormarkers: het bèta-amyloïd1-42, het tau, en het gefosforyleerde tau (P-tau). Hoewel het bepalen van liquormarkers in de huidige richtlijnen geen standaardonderdeel is bij de diagnostiek van dementie, wordt dit op geheugenpoli’s steeds vaker gedaan. Uit een recente evaluatie van de werkwijze van geheugenpoliklinieken blijkt dat bij het merendeel van de geheugenpoli’s (79%) liquoronderzoek verricht kan worden.1 In de deelnemende centra werd bij gemiddeld 17% van de patiënten liquoronderzoek gedaan. In dit artikel zullen we de mogelijkheden en beperkingen van liquormarkers voor het voorspellen van Alzheimer-type dementie bespreken. Daarnaast geven we adviezen voor toepassing in de dagelijkse praktijk. Voorspellers van andere vormen van dementie worden buiten beschouwing gelaten.

Liquormarkers

Bij de ziekte van Alzheimer is er een toename in aggregatie van bèta-amyloïd in seniele plaques waardoor de concentratie bèta-amyloïd1-42 in de liquor verlaagd is. Tau is een eiwit dat de microtubili stabiliseert. Bij de ziekte van Alzheimer wordt het tau-eiwit gehyperfosforyleerd. Daarnaast veroorzaakt neuronale en axonale schade bij de ziekte van Alzheimer het vrijkomen van tau en P-tau, waardoor de concentratie van deze eiwitten in de liquor toeneemt. Een typisch alzheimerprofiel in de liquor bestaat dus uit een verlaagd bèta-amyloïd1-42, en een verhoogd tau en P-tau gehalte. Bèta-amyloïd1-42 wordt als eerste afwijkend, mogelijk al ruim 15 jaar voor de diagnose van dementie. Tau, hippocampusatrofie en andere markers voor neuronale schade worden in een later stadium afwijkend. 3,4

Literatuuronderzoek

We zochten in PubMed naar prospectieve cohortstudies die liquormarkers getest hebben met als zoektermen ‘MCI’ en ‘amyloïd’ of ‘tau’. Voor dit artikel beperkten we ons tot meta-analyses en multicentrische studies.

Uitkomstmaten

Voor de dagelijkse praktijk is informatie van belang over de kans dat een patiënt met een bepaalde uitslag van liquormarkers Alzheimer-dementie zal ontwikkelen. Deze kans wordt uitgedrukt in de positief en negatief voorspellende waarde. De positief voorspellende waarde (PVW) is de kans dat een persoon met een positieve test Alzheimer-dementie ontwikkelt, de negatief voorspellende waarde (NVW) is de kans dat iemand bij een negatieve test niet dement wordt. Een andere belangrijke maat is de likelihoodratio (LR). De LR geeft aan in hoeverre de kans op Alzheimer-dementie bij een positieve uitslag toeneemt (LR+) of bij een negatieve uitslag afneemt (LR-) ten opzichte van het risico op dementie voordat de test wordt gedaan (‘pre-test odds’).

Resultaten uit korte- en langetermijnstudies

Recente gegevens van kortetermijnstudies (1 meta-analyse en 3 multicentrische cohortonderzoeken) worden in tabel 1 weergegeven. Deze onderzoeken hadden een follow-up van gemiddeld 2 tot 3 jaar. De meeste patiënten in de geselecteerde studies werden gezien in een academische geheugenpoli. In een meta-analyse van 19 studies met in totaal 1986 personen met MCI was 37% dement na een gemiddelde follow-upduur van 2,5 jaar (0,7-4,7 jaar).5 De hoogste voorspellende waarde voor de diagnose ‘Alzheimer’ bestond uit de combinatie van biomarkers bèta-amyloïd1-42 en tau (met of zonder P-tau), met een oddsratio van 18,1. De sensitiviteit van deze combinatie voor het voorspellen van Alzheimer-dementie bedroeg 0,87, de specificiteit 0,70, de PVW 0,65, de NVW 0,91, de LR+ 4,2, en de LR- 0,25. De gegevens van dit onderzoek komen overeen met andere recente meta-analyses.6-8 Naast bovengenoemde meta-analyses zijn er recent publicaties verschenen naar de voorspellende waarde van liquormarkers in longitudinaal multicentrisch cohortonderzoek.9-11 De bevindingen uit deze studies zijn eveneens min of meer eensluidend met de resultaten uit de meta-analyses (zie tabel 1).

Langetermijnstudies laten zien dat de voorspellende waarde van liquormarkers toeneemt met de duur van de follow-up door een hogere specificiteit en LR+. Dit kan verklaard worden doordat mensen met afwijkende liquormarkers die na 2 jaar niet dement waren, dit wel op de lange termijn werden.

Uit een studie met 137 personen met MCI die gemiddeld 9,2 jaar gevolgd werden blijkt dat een afwijkende ratio van de waarde van bèta-amyloïd1-42 en P-tau Alzheimer-dementie kan voorspellen.12 Deze ratio had een sensitiviteit van 88%, een specificiteit van 90%, een PVW van 91%, een NVW van 86%, een LR+ van 9,02, en een LR- van 0,14. In een ander onderzoek werden alle patiënten met MCI met zowel afwijkende waardes van bèta-amyloïd1-42 als tau na bijna 7 jaar dement.13

Voorspellende waarde ten opzichte van andere maten

In een meta-analyse werd de voorspellende waarde van liquormarkers vergeleken met die van geheugenprestatie en hippocampusatrofie.14 De voorspellende waarde van liquormarkers was vergelijkbaar met die van geheugen, maar beter dan de voorspellende waarde van hippocampusatrofie. Metaregressie liet zien dat de voorspellende waarde van liquormarkers toenam met de lengte van de follow-upduur, waarbij die van geheugen en hippocampusatrofie juist afnamen. In een multivariate analyse werden liquormarkers, cognitieve functie en hippocampusatrofie direct met elkaar vergeleken bij 137 personen met MCI, met een follow-up van 2 jaar. In deze studie was de ratio bèta-amyloïd1-42/tau de beste voorspeller voor Alzheimer.9 In het multivariate model verbeterde de voorspellende waarde iets na toevoeging van hippocampusatrofie. Toevoeging van geheugenprestatie of MMSE score leverde geen winst op.

Effect van leeftijd

In studies naar het effect van leeftijd was de voorspellende waarde van liquormakers bij een lage leeftijd (≤ 64 jaar) hoger dan bij een hoge leeftijd (≥ 75 jaar).15-17 Dit kwam door een afname in specificiteit met de leeftijd: oudere mensen zonder Alzheimer-dementie hadden bij follow-up vaker afwijkende liquormarkers dan jonge mensen zonder Alzheimer-dementie.

Beschouwing

Mensen met MCI zonder een specifieke oorzaak zoals depressie of hersenletsel, hebben een verhoogd risico van 8-20% per jaar op dementie in de eerste 2 jaar. Dit is afhankelijk van de leeftijd en de setting waarin de patiënt gezien wordt. Een deel van hen wordt echter niet dement maar blijft stabiel of verbetert op cognitief gebied.18,19 In gespecialiseerde geheugenpoliklinieken hebben MCI-patiënten met afwijkende liquormarkers 52-65% kans om binnen 3 jaar de diagnose ‘Alzheimer’ te krijgen. Deze kans is 9-14% bij mensen met niet-afwijkende liquormarkers (zie t abel 1).

De liquormarkers bèta-amyloïd1-42, tau en P-tau hebben een zekere voorspellende waarde voor dementie van het type Alzheimer. De verhouding van bèta-amyloïd1-42 en tau geeft een betere voorspellende waarde dan de markers afzonderlijk. Bèta-amyloïd1-42 en tau afzonderlijk kunnen echter een verschillende klinische toepassing hebben omdat ze andere pathofysiologische processen weerspiegelen. De concentratie bèta-amyloïd1-42 wijkt eerder af dan die van tau waardoor het een hogere sensitiviteit bezit voor beginnende Alzheimer, terwijl tau beter de tijd tot dementie kan voorspellen.12,20

De voorspellende waarde van liquormarkers is van wetenschappelijk belang voor bijvoorbeeld interventieonderzoek zoals onderzoek naar medicatie, waarbij mensen geselecteerd moeten worden die zeer waarschijnlijk in een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer zijn. In de klinische praktijk kunnen liquormarkers aangeven of iemand een verhoogd risico heeft op Alzheimer-dementie. Overigens vormen ze geen zeker diagnosticum en kunnen liquormarkers de tijd tot het optreden van dementie nog moeilijk voorspellen.

Uit tabel 1 blijkt dat in kortetermijnstudies de positief voorspellende waarde lager is dan de negatief voorspellende waarde, met andere woorden: de test is meer geschikt om een progressie op korte termijn uit te sluiten dan aan te tonen. Als een PVW van 0,65 wordt gevonden voor de combinatie biomarkers bèta-amyloïd1-42 en tau betekent dit dat 65% van de mensen met een positieve biomarker binnen de follow-upperiode van 2-3 jaar dement wordt, dus 35% niet. De bijbehorende NVW van 0,91 betekent dat 91% van de patiënten met een negatieve uitslag van het liquoronderzoek niet dement wordt, maar 9% desondanks wel. In langdurige onderzoeken (> 10 jaar) neemt de PVW van afwijkende liquormarkers toe tot meer dan 90%, doordat mensen met afwijkende liquormarkers op de korte termijn niet dement werden, maar op de lange termijn wel.12 De negatief voorspellende waarde neemt dan overigens af tot ongeveer 80%. Op de lange termijn krijgen dus relatief meer mensen Alzheimer-dementie als de markers niet-afwijkend zijn. Een beperking is dat de langetermijnuitkomsten slechts zijn gebaseerd op één studie met patiënten uit tertiaire geheugenpoli’s, en nog gerepliceerd dienen te worden bij minder geselecteerde patiënten.

De voorspellende waarde van liquormarkers is mede afhankelijk van de leeftijd, en ligt bij ouderen (> 75 jaar) lager dan bij jonge patiënten (17 Bij toenemende leeftijd bepalen wellicht andere factoren zoals vasculaire aandoeningen of andere comorbiditeit of leefstijl sterker de kans om dement te worden.

Toepassing in klinische praktijk

Voor een klinische toepassing is een aantal overwegingen voor de interpretatie van deze onderzoeksbevindingen belangrijk. Verreweg de meeste onderzoeken zijn uitgevoerd in universitaire geheugenpoli’s, met een hoge a-priorikans op de ziekte. Er is nauwelijks onderzoek gedaan naar de voorspellende waarde van biomarkers in niet-academische geheugenpoli’s. De bevindingen kunnen daarom niet zonder meer worden gegeneraliseerd naar de niet-academische praktijk.21

De toegevoegde waarde van liquormarkers is nog niet duidelijk bij MCI-patiënten bij wie al uitgebreid klinisch, neuropsychologisch onderzoek en/of beeldvormend onderzoek is verricht. Op zichzelf lijken liquormarkers de beste voorspellende waarde te hebben. Het is echter nog niet duidelijk of verbetering van de voorspellende waarde ten opzichte van deze andere markers voor de klinische praktijk relevant is. Idealiter hiervoor zou een gerandomiseerde prospectieve studie zijn waarbij de reguliere diagnostiek zonder gebruik van liquormarkers wordt vergeleken met diagnostiek waarbij wel deze markers gebruikt worden. Ook is onvoldoende bekend over de betekenis van discrepanties in de testuitslagen, zoals een niet-afwijkend waarde van bèta-amyloïd bij een afwijkende waarde van tau. Bovendien is er sprake van een aanzienlijke variatie in bepalingen door verschillende laboratoria.11 Om deze variatie te beperken is onlangs het Europese BIOMARKAPD-project gestart waar 52 centra uit 20 Europese landen aan meedoen, waaronder Nederland.

Tenslotte spelen ethische overwegingen een rol bij de vroege diagnostiek van dementie. Het is niet duidelijk wat de effecten van vroegdiagnostiek zijn op de gezondheid van mensen met lichte geheugenklachten zonder dementie, en met welke verwachtingen zij hulp zoeken op een geheugenpoli.22 Er is immers geen effectieve medicatie waarmee de ziekte van Alzheimer in het MCI stadium kan worden behandeld of dementie kan worden voorkomen. De uitslag van liquoronderzoek kan helpen onzekerheid van patiënten over het te verwachten beloop te verminderen. Het kan daarnaast ook nadelige gevolgen hebben vanwege de stigmatiserende werking van de diagnose ‘Alzheimer’. Een lumbaalpunctie kan bovendien schadelijke bijwerkingen geven, voornamelijk post-lumbale hoofdpijn. Maar deze bijwerking kan gereduceerd worden tot 3-4% bij gebruik van een dunne atraumatische naald.23 Daarbij heeft een vals-positieve diagnose ‘Alzheimer’ een sterk negatieve impact op de gesteldheid van een patiënt.

Wanneer men besluit om liquormarkers te bepalen bij een patiënt met MCI is het aan te raden om eerst alle voor- en nadelen ervan in begrijpelijke taal met de patiënt te bespreken. Op grond hiervan kunnen arts en patiënt een gezamenlijke beslissing nemen.24 De punten die in dit gesprek aan de orde dienen te komen zijn opgenomen in tabel 2.

Conclusie

Liquormarkers bij de vroege diagnostiek van dementie zijn vooralsnog vooral om wetenschappelijke redenen van belang. Voor een rationele toepassing in de dagelijkse praktijk is het van belang bovenstaande in overweging te nemen. Volgens de laatste richtlijn over de diagnostiek van dementie uit 2005 heeft liquoronderzoek geen plaats in de standaarddiagnostiek bij dementie.25 Ook in meer recente consensusvoorstellen en editorials worden liquormarkers niet geadviseerd voor de routinediagnostiek bij dementie.26,27 Eenzelfde standpunt lijkt ook bij mensen met MCI van toepassing. Liquoronderzoek kan overwogen worden indien de patiënt meer diagnostische zekerheid wenst, en alle voor- en nadelen afgewogen zijn.

Leerpunten

• In de klinische praktijk kunnen liquormarkers aangeven of iemand een verhoogd risico heeft op Alzheimer-dementie.

• De verhouding van bèta-amyloïd1-42 en tau geeft een betere voorspellende waarde dan de markers afzonderlijk. Deze neemt toe met langere follow­upduur en neemt af met de leeftijd.

• De concentratie bèta-amyloïd1-42 wijkt eerder af dan die van tau waardoor het een hogere sensitiviteit bezit voor beginnende Alzheimer, terwijl tau beter de tijd tot dementie kan voorspellen.

• Als in de dagelijkse praktijk liquordiagnostiek overwogen wordt bij patiënten met MCI dienen vooraf de voor- en nadelen van liquoronderzoek met patiënt besproken te worden.