Lipoblastoom en lipoblastomatose: vooral bij kinderen
Open

Stand van zaken
12-08-2011
Martine T.P. Besouw, Piet F.L. Verlinde, Anne M. Uyttebroeck en Marleen M. Renard
  • Lipoblastoom en lipoblastomatose zijn zeldzame, benigne vettumoren die met name gezien worden bij kinderen tot 3 jaar. Ze kunnen vóórkomen op verschillende locaties.

  • De term ‘lipoblastoom’ wijst op een afgekapseld neoplasma, ‘lipoblastose’ op infiltratieve groei.

  • De meeste klinische symptomen treden op door een massa-effect, veroorzaakt door de tumor.

  • Differentiaaldiagnostisch moet gedacht worden aan lipoom, myxoïd liposarcoom en hibernoom. Dit onderscheid kan het best gemaakt worden op basis van cytogenetische kenmerken, aangezien lipoblastomen en lipoblastomatose gekenmerkt worden door specifieke genetische afwijkingen, namelijk een breekpunt in het gebied 8q11-13 of een polysomie van chromosoom 8. Hierbij wordt een oncogen, het pleomorf-adenoom-gen 1 (PLAG1) op locatie 8q12, geactiveerd.

  • De behandeling bestaat uit chirurgische resectie; radio- of chemotherapie is niet geïndiceerd.

  • De klinische uitkomst hangt af van de radicaliteit van de resectie en de peroperatief aangebrachte schade aan omringende weefsels.

Lipoblastomen en lipoblastomatose zijn zeldzame benigne tumoren die bestaan uit vetweefsel. De term ‘lipoblastoom’ wordt gebruikt voor de afgekapselde variant, ‘lipoblastose’ voor de meer infiltratief groeiende variant. De tumor wordt voornamelijk gezien bij kinderen tot 3 jaar en kan voorkomen op verschillende locaties. Vanwege het goedaardige karakter van de tumor treden de meeste klinische symptomen op door een massa-effect op structuren in de omgeving.

In dit artikel geven wij een overzicht van de literatuur over lipoblastomen en lipoblastomatose en het onderscheid met andere vettumoren. Om de gedachten te bepalen, beschrijven wij eerst 5 casussen van kinderen met een lipoblastoom of lipoblastomatose en 1 casus van een kind met een lipoom dat leek op een lipoblastoom. Dit illustreert de diversiteit van symptomen die kan worden veroorzaakt door verschillende mogelijke lokalisaties van de tumor.

Ziektegeschiedenissen

Patiënt A, een meisje van 6 maanden oud, werd opgenomen op de afdeling Kindergeneeskunde in een perifeer ziekenhuis vanwege toenemende dyspneu. Een thoraxröntgenfoto toonde een grote massa in het linker mediastinum, met een deviatie van de trachea naar rechts (figuur 1). Patiënte werd onmiddellijk doorverwezen naar een academisch ziekenhuis. Aldaar werd na een naaldbiopsie de diagnose ‘lipoblastomatose’ gesteld. Een volledige resectie bleek niet mogelijk aangezien de tumor tussen de verschillende onderdelen van de plexus brachialus gelokaliseerd was. Postoperatief had patiënte een linkszijdig syndroom van Horner en een geringe parese van de rechter arm. Na een follow-up van 3 jaar waren beide symptomen nog steeds aanwezig.

Patiënt B, een meisje van 15 maanden oud, werd gezien vanwege een harde, niet pijnlijke massa aan de dorsale zijde van het rechter bovenbeen. Deze massa was door de ouders enkele dagen eerder voor het eerst opgemerkt. Een CT-scan toonde een tumor met een hoge vetdensiteit en meerdere septa (figuur 2), sterk verdacht voor een lipoblastoom. De tumor werd chirurgisch volledig verwijderd. Pathologisch onderzoek toonde vetweefsel met een grote variatie in vetceldiameter en een duidelijk lobulaire opbouw. Tussen de vetcellen waren talrijke myxoïde velden herkenbaar. De waarschijnlijkheidsdiagnose ‘lipoblastoom’ werd gesteld. Cytogenetisch onderzoek toonde een polysomie van chromosoom 8: 49,XX,+8,+8,+8, wat de diagnose ‘lipoblastoom’ bevestigde. Na een follow-up van 3 jaar was er geen recidief.

Patiënt C, een meisje van 5 maanden oud, werd gezien vanwege een torticollis naar links en pijn ter hoogte van de hals en de bovenrug. Een MRI-scan toonde een grote linkszijdige tumor met zowel een intrathoracale als een intraspinale component (figuur 3), meest waarschijnlijk lipoblastomatose of een hibernoom. De 2 componenten waren met elkaar verbonden ter hoogte van de rechter foramina intervertebralia van Cii tot en met Ti. Het intrathoracale gedeelte leidde tot een deviatie van de trachea en het bovenste mediastinum naar rechts. Het intraspinale gedeelte zorgde voor een massa-effect op het ruggenmerg, met als gevolg krachtsverminderdering ter hoogte van de bovenste ledematen, scheefstand van de nek en pijnklachten.

Patiënte werd de volgende dag geopereerd, waarbij de intrathoracale component van het gezwel gedeeltelijk kon worden verwijderd. 3 dagen later volgde een ingreep om de intraspinale component te verwijderen; ook deze kon slechts gedeeltelijk worden verwijderd. Pathologisch onderzoek toonde een lobulair vetgezwel met variatie qua diameter van de vetcellen en de aanwezigheid van meerdere lipoblasten met ‘uitgeponste’ kernen. Tevens was focaal een myxoïde zone aanwezig. De diagnose ‘lipoblastomatose’ werd gesteld. Cytogenetisch onderzoek toonde een translocatie tussen chromosoom 8 and 9: 46,XX,T(8;9)(q13;p24), wat de diagnose ‘lipoblastomatose’ bevestigde. Postoperatief bleek de patiënte een rechtszijdig syndroom van Horner te hebben, dat na 3 jaar follow-up nog steeds aanwezig was.

Patiënt D, een jongen van 12 jaar oud, werd door de huisarts doorverwezen vanwege een niet-pijnlijke zwelling aan de mediale zijde van het rechter onderbeen. Hij had geen trauma doorgemaakt voorafgaand aan het ontstaan van de zwelling. De voorgeschiedenis vermeld sporadische aritmieën op basis van een wolf-parkinson-white-syndroom. Echografie en CT van de massa toonden een tumor die het meest verdacht was voor een lipoom. Een MRI-scan toonde een vettumor zonder calcificaties, meest waarschijnlijk een lipoblastoom dan wel een chondroïd sarcoom. Een naaldbiopsie werd verricht en histopathologisch onderzoek van het weefsel toonde sterke aanwijzingen voor een liposarcoom, wat een zeer ongewone diagnose is op deze leeftijd. Bij revisie van de pathologische preparaten was er te weinig materiaal om een definitief onderscheid te maken. Gezien de leeftijd werd de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘lipoblastoom’ gesteld. De tumor werd chirurgisch verwijderd, maar zonder de brede resectie (inclusief botresectie) die nodig zou zijn geweest voor een liposarcoom. Pathologisch onderzoek van de volledige tumor toonde een lobulair opgebouwde vettumor, hoofdzakelijk bestaande uit vrij mature adipocyten, gemengd met verspreide lipoblasten. De lobuli waren van elkaar gescheiden door slanke fibreuze septa. Locaal werden enkele meer myxoïde zones gezien met een plexiform vaatpatroon, lijkend op een myxoïd liposarcoom. De hiervoor kenmerkende nucleaire atypieën ontbraken echter. De diagnose luidde ‘lipoblastoom’ en een re-excisie was daardoor niet geïndiceerd. Cytogenetisch onderzoek van de tumor toonde een niet-afwijkend karyotype: 46, XY. Na 13 jaar follow-up was er geen recidief.

Patiënt E, een jongen van 2 jaar oud, werd gezien vanwege een grote, harde, niet-pijnlijke zwelling in de rechter oksel, die de ouders enkele weken voordien voor het eerst hadden bemerkt. Echografie toonde een heterogene structuur in de rechter oksel, meest waarschijnlijk een lipoom. Een CT-scan toonde een tumor die voornamelijk uit vetweefsel bestond. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan een hemangioom. Een MRI-scan toonde een inhomogene structuur met een myxoïde matrix, meest waarschijnlijk een lipoblastoom, minder waarschijnlijk een liposarcoom of een hemangioom. De tumor kon chirurgisch volledig worden verwijderd en pathologisch onderzoek toonde sterk gelobuleerd vetweefsel, waarin brede bindweefseltussenschotten aanwezig waren. De vetcellen waren over het algemeen vrij goed uitgerijpt, maar toonden hier en daar toch lichte variatie in diameter. Er was slechts een zeldzame lipoblast aanwezig (met een door vetvacuolen ‘uitgeponste’ kern). De diagnose ‘lipoblastoom’ werd gesteld. Cytogenetisch onderzoek toonde meerdere mutaties, inclusief een translocatie van chromosoom 8 met een breekpunt op 8q12: 46,XY,del(6)(q11),der(7)t(6;7)(q11;q35)t(7;8)(p21;q12),del(8)(q12), wat de diagnose ‘lipoblastoom’ bevestigde. Na 12 jaar follow-up was er geen recidief.

Patiënt F, een jongen van 6 jaar oud, werd gezien vanwege een zachte, niet-pijnlijke massa ter hoogte van het rechter bovenbeen. Een MRI-scan toonde een tumor met een hoge vetdensiteit, verdacht voor een lipoom of een lipoblastoom (figuur 4). Pathologisch onderzoek toonde matuur vetweefsel zonder necrose, hyperchromatische kernen of opvallende mitosen. Er waren geen septa. De vetcellen infiltreerden in het spierweefsel. De bevindingen waren verdacht voor een lipoom, maar de mogelijkheid van een matuur liposarcoom kon niet worden uitgesloten. Cytogenetisch onderzoek toonde een translocatie tussen chromosoom 4 en 12: 46,XY,T(4;12)(p16:q15), wat de diagnose ‘lipoom’ bevestigde (lipomen hebben vaak afwijkingen aan chromosoom 6, 12, of 13). Na 3 jaar follow-up ontstond een recidief-lipoom, dat eveneens werd gereseceerd.

Lipoblastoom en lipoblastomatose

Een lipoblastoom is een zeldzame, afgekapselde, benigne tumor die ontstaat uit primitieve adipocyten. Een minder ingekapselde variant met een meer infiltratief karakter wordt ook wel ‘lipoblastomatose’ genoemd. Beide vormen zijn goedaardig van karakter en komen vooral voor bij kinderen jonger dan 8 jaar en dan met name vóór de leeftijd van 3 jaar. Ze zijn meestal gelokaliseerd ter hoogte van de extremiteiten of de thorax, maar vele lokalisaties kunnen worden gezien. Deze tumoren komen iets vaker voor bij jongens dan bij meisjes met een man:vrouw-ratio van circa 1,7.1-3

Een studie van 25 tumoren, alle lipoblastomen of lipoblastomatose, toonde een voorkeurslokalisatie voor de linker lichaamshelft. Volgens de auteurs wordt deze voorkeurslokalisatie mogelijk veroorzaakt door de betrokkenheid van genen die zorgen voor asymmetrie, alhoewel in andere studies geen voorkeurslokalisatie voor de linker lichaamshelft beschreven wordt.2 Ook in onze populatie werd slechts bij 2/5 patiënten een linkszijdig lipoblastoom of lipoblastomatose gevonden.

In een publicatie over 59 patiënten met een lipoblastoom of lipoblastomatose hadden 10 patiënten geassocieerde afwijkingen.3 Het betrof met name ontwikkelingsvertraging, aangeboren malformaties en epileptische insulten. De auteurs besluiten dat lipoblastomen bij sommige patiënten wellicht deel uitmaken van een combinatie van afwijkingen of zelfs van een syndromale aandoening.3 In onze groep van 5 patiënten had patiënt D een geassocieerde afwijking: deze jongen van 12 jaar oud had een lipoblastoom in het rechter onderbeen en was bekend wegens hartritmestoornissen op basis van een wolf-parkinson-white-syndroom. De combinatie van een lipoblastoom en hartritmestoornissen werd nooit eerder in de literatuur vermeld. Alhoewel een associatie tussen beide niet valt uit te sluiten, lijkt het samengaan van beide aandoeningen in dit geval dus eerder op toeval te berusten.

Differentiële diagnostiek

Diagnostisch gezien moeten lipoblastomen en lipoblastomatose worden onderscheiden van lipomen, myxoïde liposarcomen en hibernomen (tabel). Dit gebeurt veelal op basis van histologische kenmerken (figuur 5). Lipoblastomen en lipoblastomatose worden gekenmerkt door de aanwezigheid van adipocyten in verschillende stadia van maturatie, gescheiden door septa.2 Soms kan een myxoïde matrix worden gezien, wat het onderscheid met een myxoïd liposarcoom kan bemoeilijken.

Lipoblastomen en lipoblastomatose worden vooral gezien bij jonge kinderen, terwijl het vóórkomen van liposarcomen extreem zeldzaam is in deze leeftijdscategorie. Verder worden nucleaire atypie en hyperchromasie, die typisch zijn voor een liposarcoom, niet gezien in een lipoblastoom of lipoblastomatose.2 Hibernomen bestaan ook uit vetweefsel dat verdeeld is in verschillende lobben, maar deze tumoren bestaan volledig uit bruin vetweefsel in tegenstelling tot het witte vetweefsel dat wordt gezien bij lipoblastomen en lipoblastomatose. Bovendien hebben hibernomen een typisch eosinofiel, granulair cytoplasma, iets wat bij lipoblastomen en lipoblastomatose niet het geval is.2

Het onderscheid tussen deze verschillende tumoren is meestal te maken op basis van de histologische beschrijving, in combinatie met de leeftijd van de patiënt.

Cytogenetisch onderzoek

Bij twijfel kan de diagnose definitief bevestigd worden middels cytogenetisch onderzoek (zie de tabel). Myxoïde liposarcomen hebben de typische translocatie t(12;16)(q13:p11),4 lipomen hebben vaak afwijkingen aan chromosoom 6, 12 of 13, atypische lipomen hebben ringchromosomen, en hibernomen hebben veelal afwijkingen ter hoogte van de lange arm van chromosoom 11 (11q).5 Al deze cytogenetische afwijkingen worden niet gezien bij lipoblastomen of lipoblastomatose (zie de tabel).

Lipoblastomen en lipoblastomatose worden cytogenetisch gekenmerkt door een breekpunt in het gebied 8q11-13 of door polysomie van chromosoom 8, waarbij beide afwijkingen betrekking hebben op het pleomorf-adenoma-gen 1 (PLAG1-gen) op locatie 8q12.6,7 Dit oncogen codeert voor het eiwit PLAG1, een zogeheten ‘zinc finger protein’-transcriptiefactor. De gebalanceerde afwijkingen in de 8q11-13 regio leiden tot een fusie van het PLAG1-gen met de promotorregio van een ander gen, wat resulteert in een activatie van PLAG1 en verhoging (‘up-regulatie’) van de gentranscriptie.6 Het PLAG1-eiwit stimuleert de transcriptie van het gen van insulineachtige groeifactor 2 (IGF2), waardoor meer IGF2 wordt aangemaakt. Deze groeifactor is een belangrijke stimulus tijdens de embryonale ontwikkeling en bij de carcinogenese; overexpressie van IGF2 speelt waarschijnlijk een grote rol bij het ontstaan van lipoblastomen of lipoblastomatose.8

Doordat lipoblastomen en lipoblastomatose vaak gepaard gaan met chromosomale afwijkingen, onderscheiden deze tumoren zich veelal van andere benigne gezwellen. Het vóórkomen van cytogenetische afwijkingen wordt immers vaak geassocieerd met maligniteit, hetgeen hier niet het geval is. De klonale oorsprong van deze tumoren is dan ook geen indiciatie voor de maligne dan wel benigne aard ervan. Omdat lipoblastomen en lipoblastomatose niet uitzaaien, zijn ze per definitie benigne. Desalniettemin kan het infiltratieve karakter van lipoblastomatose voor hinderlijke en zelfs levensbedreigende klachten zorgen, zoals in casus A en casus C, waarbij sprake was van bedreiging van de luchtweg door deviatie van de trachea, veroorzaakt door het massa-effect van de tumor. De term ‘benigne’ betekent bij deze tumoren dan ook niet per definitie ‘onschadelijk’.

Behandeling

Wat de behandeling van lipoblasomen en lipoblastose betreft, is chirurgische resectie van de tumor de eerste keuze. Alhoewel recidieven kunnen optreden, vooral in het geval van een onvolledige resectie, is er geen indicatie voor radiotherapie of chemotherapie aangezien metastasering nog nooit werd gerapporteerd.2 Een chirurgische heringreep kan soms nodig zijn in het geval van een onvolledige resectie of van een recidief, indien opnieuw symptomen optreden.

Conclusie

Lipoblastomen en lipoblastomatose zijn zeldzame benigne tumoren bij kinderen. De behandeling bestaat uit chirurgische resectie. Differentiaaldiagnostisch moet gedacht worden aan lipomen, myxoïde liposarcomen en hibernomen. De klinische presentatie en de leeftijd bij diagnose dragen vaak bij in het maken van een onderscheid tussen deze verschillende types van vettumoren. Een definitieve diagnose kan gesteld worden op basis van de cytogenetica, aangezien elk van deze tumoren gekenmerkt wordt door specifieke genetische afwijkingen. De klinische uitkomst van patiënten met een lipoblastoom of lipoblastomatose wordt bepaald door de radicaliteit van de resectie en de peroperatief aangebrachte schade aan omringende weefsels.

Leerpunten

  • Lipoblastoom en lipoblastomatose, zeldzame benigne tumoren bij kinderen, worden meestal ontdekt naar aanleiding van symptomen die worden veroorzaakt door een massa-effect.

  • De diagnose kan vaak histologisch gesteld worden, maar wordt bij voorkeur bevestigd door middel van cytogenetisch onderzoek.

  • Door dit nader onderzoek is onderscheid mogelijk met lipoom, myxoïd liposarcoom en hibernoom.

  • De behandeling bestaat uit chirurgische resectie; radio- of chemotherapie is niet geïndiceerd. De klinische uitkomst hangt af van de radicaliteit van de resectie en de peroperatief aangebrachte schade aan omringende weefsels.

Literatuur

  1. Chung EB, Enzinger FM. Benign lipoblastomatosis. An analysis of 35 cases. Cancer. 1973;32:482-92 Medline. doi:10.1002/1097-0142(197308)32:2<482::AID-CNCR2820320229>3.0.ClO;2-E

  2. Collins MH, Chatten J. Lipoblastoma/lipoblastomatosis: a clinicopathologic studyof 25 tumors. Am J Surg Pathol. 1997;21:1131-7 Medline. doi:10.1097/00000478-199710000-00002

  3. Coffin CM, Lowichik A, Putnam A. Lipoblastoma (LPB). A clinicopathological and immunohistochemical analysis of 59 cases. Am J Surg Pathol. 2009;33:1705-12 Medline. doi:10.1097/PAS.0b013e3181b76462

  4. Rabbitts TH, Forster A, Larson R, Nathan P. Fusion of the dominant negativetranscription regulator CHOP with a novel gene FUS by translocation t(12;16) in malignant liposarcoma. Nat Genet. 1993;4:175-80 Medline. doi:10.1038/ng0693-175

  5. Fletcher CD, Akerman M, Dal Cin P, de Wever I, Mandahl N, Mertens F. Correlation between clinicopathological features and karyotype in lipomatous tumors. A report of 178 cases from the Chromosomes and Morphology (CHAMP) Collaborative Study Group. Am J Pathol. 1996;148:623-30 Medline.

  6. Hibbard MK, Kozakewich HP, Dal Cin P, et al. PLAG1 fusion oncogenes in lipoblastoma. Cancer Res. 2000;60:4869-72 Medline.

  7. Gisselsson D, Hibbard MK, Dal Cin P, et al. PLAG1 alterations in lipoblastoma: involvement in varied mesenchymal cell types and evidence for alternative oncogenic mechanisms. Am J Pathol. 2001;159:955-62 Medline. doi:10.1016/S0002-9440(10)61771-3

  8. Voz ML, Agten NS, van de Ven WJ, Kas K. PLAG1, the main translocation target in pleomorphic adenoma of the salivary glands, is a positive regulator of IGF-II. Cancer Res. 2000;60:106-13 Medline.