Lepra in Nederland in de periode 1970-1991
Open

Onderzoek
30-09-1994
E. Post, R.A.M. Chin-A-Lien, C. Bouman, B. Naafs en W.R. Faber

Doel.

Inventarisatie van de epidemiologische veranderingen in Nederland met betrekking tot lepra.

Opzet.

Retrospectief.

Plaats.

Academisch Medisch Centrum te Amsterdam en Academisch Ziekenhuis Dijkzigt te Rotterdam.

Methode.

Van alle nieuwe leprapatiënten die zich in de periode 1970-1991 bij bovengenoemde ziekenhuizen meldden, werden de medische gegevens geanalyseerd.

Resultaten.

In de periode 1970-1991 werden 622 nieuwe leprapatiënten geregistreerd; 371 mannen (59,6) en 251 vrouwen (40,4). De meeste patiënten waren afkomstig uit Suriname (73,3) en Indonesië (7,2). Het aantal jaren tussen het begin van lepra en het begin van de behandeling in Nederland bedroeg gemiddeld 10,1. Het overgaan van monotherapie op combinatietherapie (in 1979) had geen effect op het optreden van ‘reversal’-reacties (cellulaire hypersensitiviteit bij instabiele immunologische status), wel op het vóórkomen van erythema nodosum leprosum tijdens de behandeling.

Conclusie.

Lepra komt in Nederland uitsluitend voor als importziekte, met name uit Suriname. Het grote voordeel van combinatietherapie is de sterk verkorte behandelingsduur. Het schema van de World Health Organization met 1 maal per maand toediening van rifampicine heeft de voorkeur: het aantal mogelijke bijwerkingen is gering.

Inleiding

Reeds eerder verschenen in dit tijdschrift epidemiologische gegevens over de leprasituatie in Nederland.1-3 De laatste 2 decennia zijn 2 belangrijke veranderingen opgetreden: in de eerste plaats bleken leprapatiënten vaker uit Suriname dan uit Indonesië afkomstig, in de tweede plaats werd een nieuwe medicatie ingevoerd. In dit artikel geven wij een actueel epidemiologisch overzicht en trekken wij voorzichtige conclusies over het gevoerde therapiebeleid.

Lepra wordt veroorzaakt door Mycobacterium leprae. Naargelang de (cellulaire) immunologische afweer tegen deze mycobacterie zijn er verschillende klinische manifestaties: tuberculoïde lepra bij een sterke immunologische afweer en lepromateuze lepra bij een zwakke tot afwezige immunologische afweer.4 Er is een grote variëteit van overgangsvormen, de zogenaamde borderline-vormen.

Bij lepra worden behalve de huid vooral de perifere zenuwen aangetast, met als gevolg sensibiliteitsverlies, paresen en mutilaties. Bij lepromateuze lepra kunnen ook andere organen aangetast zijn. Frequent treden zogenaamde leprareacties op. Hierbij worden 3 typen onderscheiden. De ‘reversal’-reactie (type 1-reactie) betreft een cellulaire hypersensitiviteit, die tot uiting komt bij een instabiele immunologische status van de patiënt in de borderline-groep. Erythema nodosum leprosum (type 2-reactie) komt vrijwel alleen voor bij de lepromateuze vormen van lepra; de meest gangbare opvatting is dat het een door immuuncomplexen gemedieerde reactie betreft, waarbij T-celactiviteit een (initiërende) rol speelt. De derde reactievorm is het Lucio-fenomeen, dat waarschijnlijk een Arthus-type-reactie is en in Nederland niet wordt gezien.5

In de loop der tijden zijn vele behandelingsschema's ontwikkeld. Na de Tweede Wereldoorlog is lange tijd dapson als monotherapie gegeven aan zowel patiënten met tuberculoïde als aan patiënten met lepromateuze lepra. Wegens het ontstaan van tegen dapson resistente bacteriestammen werd echter naar andere anti-lepramiddelen gezocht.

In het begin van de tachtiger jaren werd een specifieke combinatietherapie, zogenaamde ‘multiple drug therapy’ (MDT), door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) aanbevolen.6 Voor behandelingsdoeleinden werden paucibacillaire (PB) en multibacillaire (MB) patiënten onderscheiden. Bij PB-patiënten kunnen bij onderzoek (van huidbiopt, huiduitstrijk) geen zuurvaste bacteriën aangetoond worden, bij MB-patiënten wel.

Behandeling.

PB-patiënten worden volgens de WHO-richtlijnen gedurende 6 perioden van een maand behandeld met dapson 100 mg per dag, en rifampicine 600 mg 1 keer per maand onder supervisie. De 6 maandkuren moeten binnen 9 maanden worden toegediend. MB-patiënten worden gedurende 24 perioden van 1 maand behandeld met rifampicine 600 mg en clofazimine 300 mg, beide 1 keer per maand, onder supervisie, plus dapson 100 mg per dag en clofazimine 50 mg per dag (de 24 maandkuren moeten binnen 36 maanden worden afgewerkt). Indien mogelijk moet de behandeling worden voortgezet, totdat bacteriologisch onderzoek van de huidpreparaten negatieve uitslagen oplevert. Al sinds het begin van de zeventiger jaren worden patiënten, met name MB-patiënten, behandeld met combinaties van geneesmiddelen, onder meer met rifampicine (dagelijks).7

Sinds 1979 worden Nederlandse patiënten eveneens volgens een combinatietherapie-schema behandeld. De behandeling werd in Nederland intensiever gegeven dan volgens het WHO-schema: dagelijks in plaats van maandelijks rifampicine. De belangrijkste reden hiervoor was het voorkómen van resistentie tegen rifampicine en clofazimine.8

Met ingang van 1986 is men in het Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt overgegaan op het WHO-combinatietherapie-schema; in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam (AMC) is men, om onderzoeksredenen, eerst in 1992 hiertoe overgegaan. In Nederland wordt de behandeling van MB-patiënten na 2 jaar gestopt.

PATIËNTEN

De patiënten die beschreven worden in dit artikel meldden zich in de periode 1970-1991 in het AMC (voorheen Binnengasthuis) en het Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt. Dit zijn voor leprabehandeling de 2 hoofdcentra in Nederland. De archieven uit genoemde periode werden bestudeerd.

RESULTATEN EN BESCHOUWING

In de onderzochte periode waren er 622 nieuwe registraties van leprapatiënten en daarvan hadden er 371 (59,6) betrekking op mannen en 251 (40,4) op vrouwen; deze sekseverdeling komt overeen met de wereldwijde trend. De classificatie naar type lepra is weergegeven in tabel 1. Het aantal PB-patiënten was aanzienlijk groter dan het aantal MB-patiënten, namelijk 63 van alle patiënten. Als land van herkomst was Suriname het belangrijkst (73,3), gevolgd door Indonesië (7,2) (tabel 2). Een klein aantal patiënten hing samen met vluchtelingenstromen uit Azië (3,7). Zoals bleek uit hun voorgeschiedenis, hadden de 21 leprapatiënten van Nederlandse afkomst allen ooit in het buitenland verbleven, zodat infectie tijdens dat verblijf aannemelijk is.

Het grootste aantal patiënten meldde zich tussen 1970 en 1980, met een grote piek in 1975; een kleinere piek was er daarna nog in de periode 1983-1986. Dit komt grotendeels overeen met de maatschappelijke ontwikkelingen in Suriname en de daarmee samenhangende migratie naar Nederland.

Circa twee derde van de patiënten had reeds tekenen van lepra of had een al gediagnostiseerde lepra bij aankomst in Nederland. Het aantal jaren tussen het begin van de lepra (buiten Nederland) en het begin van de behandeling in Nederland bedroeg gemiddeld 10,1. Bij patiënten die pas lepraverschijnselen kregen na aankomst in Nederland bedroeg dit aantal gemiddeld 6,3 jaar. Een verklaring voor het uitstel van de behandeling ligt misschien in het feit dat patiënten zich bij de eerste tekenen niet direct meldden; in ieder geval geldt dat de diagnose regelmatig niet werd gesteld.9

Tuberculoïde lepra werd vaker gevonden in de jonge leeftijdsgroepen, lepromateuze lepra vaker in de oudere. Deze bevinding wordt ook elders gedaan,10 en kan verklaard worden uit het feit dat vanuit Suriname (een endemisch gebied) een dwarsdoorsnede van de bevolking recentelijk naar Nederland is geëmigreerd.

De figuur geeft de tijdsrelatie aan tussen aankomst in Nederland en het ontstaan van klinische verschijnselen bij patiënten geregistreerd in het Dijkzigt Ziekenhuis. Opvallend is dat na aankomst in Nederland vrijwel geen verspreiding van lepra meer voorkwam: de incidentie daalde over een periode van 8-10 jaar tot nul, waarna alleen nog sporadische gevallen gezien werden.

Resultaten van therapie.

De meeste reversal-reacties vonden plaats voordat de therapie begon, hetgeen aangeeft dat de reversal-reactie tot het natuurlijke verloop van de lepra-infectie behoort. Erythema nodosum leprosum werd vrijwel niet vóór het begin van de behandeling gezien. De reacties die optraden tijdens en na behandeling werden ingedeeld naar type, classificatie van de patiënten en tijdstip van voorkomen (tabel 3). Het aantal patiënten dat een reactie kreeg tijdens de behandeling komt overeen met de aantallen die elders worden gerapporteerd.11 Lange tijd is gedacht dat dapson reacties veroorzaakte, maar er is aangetoond dat dapson in doses van 50 mg en hoger de reversal-reacties juist onderdrukt.1213

Het overgaan van monotherapie op combinatietherapie heeft weinig invloed gehad op het vóórkomen van reversal-reacties tijdens de behandeling, wèl op het ontstaan van erythema nodosum leprosum tijdens de behandeling. Dit laatste was te verwachten, sinds is aangetoond dat clofazimine erythema nodosum leprosum onderdrukt. Clofazimine onderdrukt de reversal-reacties niet, zoals door een aantal auteurs wel wordt beweerd.14

Ook na het beëindigen van de therapie traden reversal-reacties op (zie tabel 3). Vermoedelijk hangt dit samen met het stoppen van de toediening van dapson, waardoor de reacties niet meer werden onderdrukt. Deze zogenaamde late reversal-reacties vormen een probleem, omdat ze vaak moeilijk zijn te onderscheiden van een recidief.15

Bijwerkingen.

Anti-lepramiddelen kennen diverse ernstige en minder ernstige bijwerkingen.16 Van dapson is bekend dat het regelmatig een hemolytische anemie kan veroorzaken, vooral bij patiënten met glucose-6-fosfaat-dehydrogenase-deficiëntie.17 Door rifampicine ontstaan nogal eens leverfunctiestoornissen of zelfs een hepatitis.18 Clofazimine geeft hyperpigmentatie en wordt in diverse weefsels gestapeld.19

In het AMC (393 patiënten) werd een aantal van deze bijwerkingen gerubriceerd. Er werden 29 gevallen van anemie gevonden en bij 8 patiënten leidde dit tot een verandering in het therapeutische beleid. Een leverfunctiestoornis werd 51 keer gevonden; in 8 gevallen moest het therapeutische beleid daardoor worden herzien. Bij 4 patiënten werd rifampicine-allergie waargenomen. Bij 6 andere moest de therapie worden onderbroken, wegens leukopenie door dapson-medicatie, het niet kunnen verdragen van rifampicine of het optreden van staar door prednisongebruik bij de behandeling van een reversal-reactie. Er overleed 1 patiënt ten gevolge van levercelnecrose, die mogelijk veroorzaakt was door het gebruik van rifampicine.

CONCLUSIE

In de afgelopen 2 decennia meldden zich 622 nieuwe leprapatiënten in het AMC en het Dijkzigt Ziekenhuis. Het betrof hier uitsluitend lepra als importziekte. De grootste groep kwam uit Suriname (73,3), een endemisch gebied, hetgeen blijkt uit een jong leeftijdsprofiel van de patiënten.

Een groot voordeel van de huidige combinatietherapie is de sterk verkorte behandelingsduur, te weten 6 maanden voor PB-patiënten en 24 maanden voor MB-patiënten. In Nederland wordt de behandeling van MB-patiënten na 2 jaar gestopt, ongeacht het feit of er nog zuurvaste bacteriën bij onderzoek van huidbiopthuiduitstrijk worden gevonden. Patiënten worden daarna regelmatig gecontroleerd, onder andere door middel van een serologische test.20 Daarbij zijn vooral longitudinale bepalingen van antistoffen tegen fenolisch glycolipide I van belang, daar stijging van de concentratie van deze antistoffen een voorspellende waarde lijkt te hebben voor het optreden van een recidief bij MB-patiënten.15

Het aantal bijwerkingen van behandeling was gering. Wegens het optreden van in incidentele gevallen ernstige leverfunctiestoornissen lijkt het WHO-schema met 1 maal per maand rifampicine de voorkeur te hebben boven schema's voor frequentere toediening, te meer daar intensievere behandeling geen duidelijk verschil in effectiviteit geeft. Follow-up-onderzoek zal moeten uitwijzen of de intensievere combinatietherapie met dagelijkse toediening van rifampicine tot een geringer recidiefpercentage zal leiden.

Het gegeven dat 30 van de reversal-reacties optreedt na het beëindigen van de huidige korte therapieschema's betekent dat patiënten nog gedurende een aantal jaren regelmatig gecontroleerd dienen te worden.

Met dank aan prof.dr.D.L.Leiker, dermatoloog, die gedurende het grootste deel van dit onderzoek de leiding had van de leprapoliklinieken in het Academisch Medisch Centrum en het Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt.

Literatuur

  1. Leiker DL. De lepra-situatie in Nederland.Ned Tijdschr Geneeskd 1961; 105:567-71.

  2. Leiker DL. De ontwikkeling in de lepra-situatie inNederland tussen 1945 en 1965. NedTijdschr Geneeskd 1967; 111: 1401-6.

  3. Leiker DL. Epidemiologie van lepra in Nederland in deperiode 1945-1975. Ned TijdschrGeneeskd 1977; 121: 1338-40.

  4. Ridley DS, Joplin WH. Classification of leprosy accordingto immunity. A five-group system. Int J Leprosy 1966; 34: 255-73.

  5. Naafs B. Lepra: Reacties. In: Faber WR, Naafs B, eds.Import dermatologie. Nieuwegein: Glaxo, 1991: 52-60.

  6. WHO Study Group. Chemotherapy of leprosy for controlprogrammes. WHO Techn Rep Ser 1982: 675.

  7. Leiker DL. Management of leprosy in The Netherlands.Health Cooperation Papers 1983; 1: 95-7.

  8. Leiker DL. Combinatietherapie bij lepra.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:1926-9.

  9. Willigen AH van der, Chin-A-Lien RAM, Joost Th van, StolzE, Naafs B. Lepra, je moet er aan denken!Ned Tijdschr Geneeskd 1989; 133:1345-7.

  10. Noordeen SK. The epidemiology of leprosy. In: HastingsRC, ed. Leprosy. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1985: 15-30.

  11. Becx-Bleumink M, Debrezion B. Occurrence of reactions,their diagnosis and management in leprosy patients treated with multiple drugtreatment; experience in the leprosy control programme of the All AfricaLeprosy and Rehabilitation Training Centre (ALERT) in Ethiopia. Int J Leprosy1992; 60: 173-84.

  12. Naafs B, Lyons NF, Matemera BO, Ellis BPB. Short-termWHO-advised multiple drug treatment of paucibacillary patients. Indian J Lepr1986; 58: 348-53.

  13. Naafs B, Wheate HW. The time interval between the startof antileprosy treatment and the development of reactions in borderlinepatients. Lepr Rev 1978; 49: 153-7.

  14. Joliffe DS. Leprosy reactional states and theirtreatment. Br J Dermatol 1977; 97: 345-52.

  15. Chin-A-Lien RAM, Faber WR, Rens MM van. Leiker DL, NaafsB, Klatser PR. Follow-up of multi-bacillary leprosy patients using a phenolicglycolipid-I-based ELISA. Do increasing ELISA-values after discontinuation oftreatment indicate relapse? Lepr Rev 1992; 63: 21-7

  16. Jopling WH. Side-effects of antileprotic drugs in commonuse. Lepr Rev 1976; 47: 261-70.

  17. Khaire DS, Magar NG. Haemolytic effects of DDS in leprosypatients. Indian J Med Res 1972; 60: 1510-9.

  18. Baohong JI, Jiakun C, Chermin W, Guang N. Hepatotoxicityof combined therapy with rifampicin and daily prothionamide for leprosy. LeprRev 1984; 55: 283-9.

  19. Jopling WH. Complications of treatment with clofazimine.Lepr Rev 1976; 47: 1-3.

  20. Klatser PR, Naafs B, Faber WR. Serologische diagnostiekvan lepra. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135: 932-4.