Leefstijl, genetica en het risico op dementie

Recent verschenen twee onderzoeken naar de interactie tussen leefstijlfactoren en het genetische risico op dementie, met een ogenschijnlijk tegengesteld resultaat, zoals elders in dit tijdschrift kort wordt besproken.1 Uit analyse van gegevens uit de UK Biobank (UKB) bleek dat een ongezonde leefstijl gepaard gaat met een hoger risico op dementie dan een gezonde leefstijl, ongeacht het genetisch risico.2 Analyse van gegevens uit het Rotterdamse onderzoek liet echter zien dat een ongezonde leefstijl het risico op dementie niet verder verhoogde in de groep met een hoog genetisch risico.3 Er zijn verschillende verklaringen mogelijk voor deze tegenstrijdige resultaten, die grotendeels samenhangen met verschillen in onderzoeksopzet.

Leeftijd

De deelnemers in het UKB-onderzoek waren jonger, grotendeels tussen de 60 en 70 jaar, en de follow-upduur was aanzienlijk korter. Hierdoor is er een groot verschil in de incidentie van dementie gedurende de follow-up (0,9 vs. 14%). Van belang is hierbij ook dat risicofactoren bij jongere mensen een andere betekenis hebben dan risicofactoren op hogere leeftijd. In de subgroep van mensen onder de 70 werd in het Rotterdamse onderzoek wél een verband tussen leefstijl en het risico op dementie gevonden in de groep met het hoogste genetisch risico.

Leefstijl

Leefstijl werd in het UKB-onderzoek gedefinieerd op basis van de factoren beweging, dieet, roken en alcoholconsumptie; in het Rotterdamse onderzoek telden beweging, dieet, roken, diabetes, depressie en sociale activiteit mee als leefstijlfactoren. Hoewel geen van beide manieren gevalideerd is, heeft eenvoudigweg risicofactoren tellen, zoals in beide onderzoeken is gedaan, zo op het oog wel een zekere validiteit (‘face validity’) voor de praktijk.

Een mogelijke verklaring voor het verschil in de resultaten van de studies is de inclusie van depressie en gebrek aan sociale activiteit als leefstijlfactoren. De interpretatie van deze kenmerken als modificeerbare risicofactoren is complex, omdat op hoge leeftijd juist bij deze factoren mogelijk deels sprake is van omgekeerde causaliteit, waarbij depressie en gebrek aan sociale activiteit een vroege uiting van cognitieve achteruitgang kunnen zijn.

Genetisch risico

Het genetisch risico werd in de twee onderzoeken op verschillende manieren bepaald. Waar in het UKB-onderzoek werd gekozen voor een polygenetische risicoscore op basis van bijna 250.000 kleine variaties in het DNA (SNP’s) en het APOE-genotype, werd in het Rotterdamse onderzoek primair gekeken naar het APOE-e4-allel, het bekendste risico-allel voor de ziekte van Alzheimer. Een aanvullende analyse met een polygenetische risicoscore van 27 genen veranderde de resultaten uit Rotterdam niet, maar een combinatie van de polygenetische score en APOE-genotype werd niet onderzocht.

In het UKB-onderzoek werden alle groepen vergeleken met de groep met een gezonde leefstijl én een laag genetisch risico; in het Rotterdamse onderzoek werd steeds vergeleken met de mensen met een gezonde leefstijl binnen dezelfde genetisch-risicogroep. Dit draagt ook bij aan het verschil in de resultaten. Overigens was in het Rotterdamse onderzoek de incidentie van dementie onder APOE-e4-dragers (21%) ongeveer even groot als onder mensen zonder APOE-e4 maar met een ongezonde leefstijl (19%). Je zou hieruit ook kunnen veronderstellen dat een genetische predispositie bij mensen met een ongunstige leefstijl geen verdere verhoging van het risico geeft.

Van observaties naar interventies

Wat betekenen deze bevindingen nu voor onderzoek en praktijk? Hoewel tot 30% van alle dementie is toe te schrijven aan modificeerbare risicofactoren,4 is niet zeker of dit verband causaal is. Daarnaast wordt het verband tussen risicofactoren en dementie minder sterk naarmate leeftijd toeneemt, of keert het zelfs om. Op basis van de bevindingen van de twee observationele onderzoeken, waarin de risicofactoren eenmalig gemeten werden, kan uiteraard niet geconcludeerd worden dat het zinvol is om een behandeling te geven die gericht is op risicofactoren, met of zonder meewegen van het genetisch profiel. De auteurs geven dit zelf ook al aan.

In de enige gerandomiseerde trial waarin werd onderzocht wat het effect was van een interventie gericht op verbetering van risicofactoren op het ontstaan van dementie, kon niet worden aangetoond dat dementie kan worden voorkómen.5 Er was in dat onderzoek ook geen significante interactie tussen de interventie en het APOE-genotype. Selectie van mensen met een laag genetisch risico voor onderzoek naar leefstijlinterventies, omdat het effect van een interventie dan groter zou zijn, heeft als nadeel dat de incidentie van dementie bij deze groep lager is, waardoor interventie-effecten juist weer moeilijker zijn vast te stellen.

Praktische en ethische implicaties

Stel dat de bevindingen uit het Rotterdamse onderzoek bevestigd worden in een onafhankelijk cohort of zelfs een RCT. Moet dan bij iedereen met een ongezonde leefstijl in de eerste lijn het genetisch risico op dementie bepaald worden om te kunnen adviseren of leefstijlverbetering zinvol is? Dat zal een ingewikkelde boodschap worden: ‘U hebt een verhoogd risico op basis van uw genen, maar gezonder leven zal voor dit risico geen verschil maken’.

Het nut van screening op het genetisch risico op een ziekte waarvoor geen causale behandeling is – dementie – is twijfelachtig. Bij sommige andere aandoeningen hebben ontwikkelingen op het gebied van genetica tot echt gepersonaliseerde geneeskunde geleid, zoals in de oncologie, waar bepaalde chemotherapeutica alleen effectief zijn bij patiënten met een bepaald genotype. Maar juist vanwege de vele andere redenen om een gezonde leefstijl na te streven, zoals het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten en kanker, ligt het niet voor de hand om gepersonaliseerde leefstijladviezen te geven op basis van een genetisch risicoprofiel voor een specifieke ziekte.

Conclusie

Het is onzeker of het verband tussen leefstijl en het risico op dementie beïnvloed wordt door genetische risicofactoren voor dementie. Er is vooralsnog geen bewijs uit interventieonderzoek dat het effect van leefstijlverbetering op het risico op dementie beïnvloed wordt door genetische predispositie. Adviezen over een gezonde leefstijl zijn belangrijk, ongeacht het genetisch risico op dementie.