Laat hypogonadisme ('late-onset hypogonadism') bij mannen: onzekere ziekte-entiteit en reserves bij de behandeling met testosteron
Open

Stand van zaken
02-09-2006
A.C. Nieuwenhuijzen Kruseman

- Laat hypogonadisme (‘late-onset hypogonadism’; LOH) is een tekort aan testosteron in combinatie met daarvoor kenmerkende psychologische, somatovegetatieve en seksuele symptomen bij oudere mannen.

- Doordat de symptomen van LOH weinig specifiek zijn, is onduidelijk of het gaat om een klinisch relevante entiteit.

- Bij de behandeling van patiënten met LOH met testosteron zijn vooralsnog alleen gunstige effecten op de lichaamssamenstelling overtuigend aangetoond.

- Hoewel de risico’s van behandeling met testosteron bij inachtneming van absolute contra-indicaties (prostaatcarcinoom) waarschijnlijk gering zijn, ontbreken langetermijnstudies om dit te bevestigen.

- Terughoudendheid bij de vaststelling van LOH en de behandeling daarvan zij derhalve aangewezen.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1925-8

Bij oudere mannen met een tekort aan testosteron in combinatie met daarvoor kenmerkende psychologische, somatovegetatieve en seksuele symptomen spreekt men van laat hypogonadisme (‘late-onset hypogonadism’; LOH).1-3 Vaak gaat het daarbij om klachten als moeheid, prikkelbaarheid, depressiviteit, geheugenstoornissen, stemmingsveranderingen, gebrek aan energie en motivatie, spierzwakte, libidoverlies, verminderde seksuele activiteit en erectiele disfunctie. LOH wordt ook wel ‘(partiële) androgeendeficiëntie van de ouder wordende man’ (‘(partial) androgen deficiency of the aging male’; (P)ADAM), andropauze of penopauze genoemd. Deze laatste twee benamingen suggereren dat de LOH de mannelijke pendant van de menopauze zou zijn, hetgeen echter niet het geval is.

Hoewel een verlaagde testosteronconcentratie bij oudere mannen percentueel toeneemt naarmate de leeftijd stijgt (figuur), is de vraag of het bij LOH gaat om een bij veroudering passende fysiologische verandering of om een pathologische entiteit. Voorts kan men zich afvragen of behandeling zinvol en noodzakelijk is, en opweegt tegen mogelijke risico’s daarvan. Geschat wordt dat circa 5 van de mannen op leeftijd met LOH wordt behandeld met testosteron. Is dit te weinig of te veel?

In dit artikel bespreek ik deze vragen aan de hand van veranderingen in de biologische beschikbaarheid van testosteron bij de ouder wordende man, de effecten van testosteron op symptomen die kenmerkend zijn voor veroudering en de risico’s van behandeling.

testosteron bij de ouder wordende man

Testosteron is het belangrijkste androgene hormoon. Bij de man wordt 90-95 van het testosteron geproduceerd door de leydigcellen van de testes. Deze productie staat onder invloed van de hypothalamus en de hypofyse door productie van respectievelijk ‘gonadotropine-releasing’-hormoon (GnRH) en luteïniserend hormoon (LH). De effecten van testosteron zijn zeer divers. Testosteron werkt deels direct door binding aan intracellulaire androgeenreceptoren (met name in spieren), deels indirect als prohormoon waaruit door conversie onder invloed van het enzym 5?-reductase het actievere androgene hormoon dihydrotestosteron ontstaat, met name in de externe genitalia, de prostaat, de huid en het haar, of waaruit onder invloed van aromatase oestradiol ontstaat, met name in het bot en de hersenen.

Circa 30 van het circulerende testosteron is stevig gebonden aan het sekshormoonbindende globuline (SHBG) en circa 68 is iets losser gebonden aan albumine. De resterende 2 van het circulerende testosteron is ongebonden en is tezamen met het aan albumine gebonden testosteron beschikbaar voor biologische activiteit.

Vanaf het 40e levensjaar neemt de productie van testosteron met 1 à 2 per jaar af,4 deels door afname van het aantal leydigcellen, deels door verandering van de productie van GnRH en LH, en deels door een toegenomen gevoeligheid van de hypothalamus en de hypofyse voor circulerend testosteron.2 5 Door dit laatste gaat bij de oudere man een verlaging van de testosteronconcentratie niet gepaard met een verhoging van de LH-spiegel, hetgeen bij de vrouw in de menopauze wel het geval is door verlaging van de oestrogeenproductie en de daardoor afgenomen negatieve terugkoppeling. Bij veroudering neemt voorts de concentratie van SHBG in de circulatie toe. Als gevolg daarvan is er bij veroudering een sterkere daling van vrij circulerend en voor biologische activiteit beschikbaar testosteron dan van totaaltestosteron (zie de figuur).

Om die reden is het verstandig om bij patiënten met aanwijzingen voor LOH niet alleen de concentratie totaaltestosteron te bepalen, maar ook de concentratie vrij en voor biologische activiteit beschikbaar testosteron. De laatste bepalingen zijn echter bewerkelijk en daardoor ongeschikt voor toepassing in de praktijk. Een bruikbare maat voor vrij testosteron kan verkregen worden door berekening daarvan uit de concentraties totaaltestosteron en SHBG in serum6 met behulp van een formule die op een aantal websites te vinden is (www.issam.ch/freetesto.htm; www.him-link.com). Aangezien de productie van testosteron een circadiaans ritme heeft, is het van belang om bij onderzoek naar LOH bloedmonsters in de ochtend (na 10:00 uur) af te nemen.

diagnostiek van loh

Zoals hiervoor is opgemerkt, kan er LOH in het spel zijn bij verlaagde waarden van totaaltestosteron of berekend vrij testosteron, in combinatie met voor verlaagd testosteron kenmerkende symptomen. Bij de interpretatie van de testosteronwaarden is het referentie-interval van gezonde jonge mannen het uitgangspunt. Onder diverse omstandigheden kan de hoeveelheid circulerend testosteron afwijkend zijn, zoals bij chronische aandoeningen als diabetes, lever- en nierfalen en chronische obstructieve longziekte (COPD), stress, overgewicht en bij gebruik van farmaca als glucocorticoïden en neuroleptica. Voorts wordt het biologische effect van testosteron niet bepaald door de concentratie van dit hormoon in de circulatie, maar vooral door de binding van testosteron en de conversieproducten daarvan aan de androgeen- en oestrogeenreceptor in de verschillende weefsels, en de stappen die daarop volgen.

Om te beoordelen of klachten wijzen op LOH kan men standaardvragenlijsten hanteren. In de tabel staat de zogenaamde ‘ADAM-vragenlijst’,7 maar er zijn ook vragenlijsten in omloop die zijn gebaseerd op de ‘Massachusetts male aging study’ (MMAS)8 en op ‘Aging male symptoms’ (AMS).9 Van belang is dat de gevoeligheid van deze, deels op testosteronwaarden gevalideerde, vragenlijsten voor het opsporen van LOH weliswaar hoog is (80-88), de specificiteit ervan is echter laag (30-60). Dit laatste komt doordat symptomen die aan LOH doen denken ook een gevolg kunnen zijn van andere, voor veroudering kenmerkende biologische veranderingen, zoals verandering van de lichaamssamenstelling (toename van vetweefsel, afname van spierweefsel) en afname van de hart-, long- en nierfunctie, die deels worden bepaald door afname van de groeihormoonproductie.

De internationale consensus is op dit moment dat LOH ‘mogelijk’ aanwezig is wanneer de waarde van het totaaltestosteron bij herhaling < 12 nmol/l, en/of de berekende waarde van het vrij testosteron < 250 pmol/l is, en dat LOH ‘zeer waarschijnlijk’ aanwezig is wanneer deze waarden bij herhaling respectievelijk < 8 nmol/l en < 180 pmol/l zijn.3 Afhankelijk van de toegepaste methode kunnen deze grenswaarden uiteraard iets afwijken. Voorwaarde voor de vaststelling van LOH is voorts dat er geen andere oorzaken van hypogonadisme zijn, zoals hyperprolactinemie door een hypofysetumor, noch primair hypogonadisme. Derhalve is bij de verdere analyse van LOH ook de bepaling van LH en prolactine aangewezen.

behandeling van patiënten met loh

Voor patiënten die bij herhaling verlaagde testosteronwaarden hebben, alsmede symptomen die kunnen passen bij LOH en die niet door andere oorzaken kunnen worden verklaard, kan men substitutiebehandeling met testosteron overwegen.

Voor de behandeling van LOH heeft het toepassen van een transdermale testosterongel de voorkeur,10 deels vanwege het toedieningsgemak, maar deels ook omdat er vanwege de dagelijkse toediening en de beperkte halfwaardetijd geen langetermijneffecten na het staken van de behandeling te verwachten zijn. Vanwege langetermijneffecten is het gebruik van intramusculair toe te dienen testosteronesters af te raden. Orale testosteronpreparaten hebben het bezwaar dat de absorptie sterk wisselt doordat de opname uit de darm via de lymfebanen plaatsvindt en mede afhankelijk is van de hoeveelheid vet in de voeding. Testosteronpleisters die op de vaatrijke scrotale huid geappliceerd dienen te worden, hebben het bezwaar dat deze huid dagelijks geschoren moet worden. Bij applicatie op andere plaatsen dan het scrotum ontstaat niet zelden irritatie door de alcoholbasis die nodig is om de huidpermeatie te bevorderen.

Contra-indicaties.

Voor de behandeling van LOH gelden absolute contra-indicaties, zoals prostaatcarcinoom, en relatieve contra-indicaties, zoals polycytemie, hartfalen, slaapapneusyndroom, en prostatismeklachten.11 Voorafgaande aan de behandeling dient een rectaal toucher te worden verricht en dienen hemoglobine, lipiden en prostaatspecifiek antigeen (PSA) in het bloed te worden bepaald. Bij afwijkende bevindingen van het rectaal toucher en/of een PSA-waarde > 4 ng/ml is het verstandig uitgebreider urologisch onderzoek te doen. Aangezien de PSA-waarde stijgt met de leeftijd is er een tendens om leeftijdsafhankelijke grenswaarden te hanteren: tot 50 jaar maximaal 2,5 ng/ml, tot 60 jaar maximaal 3,5, tot 70 jaar maximaal 4,5 en vanaf 70 jaar maximaal 6,5 ng/ml.

effecten van behandeling met testosteron

De uitgevoerde studies naar de effecten van behandeling van LOH met testosteron hebben als bezwaar dat ze merendeels niet gecontroleerd zijn en beperkt waren qua omvang en duur.1-3 12-14 De gepubliceerde uitkomsten variëren derhalve en zijn in een enkel geval zelfs tegenstrijdig. Wat betreft de effecten op de lichaamssamenstelling toont het merendeel van de gepubliceerde studies aan dat er een afname is van vetmassa en een toename van spiermassa, maar geen toename van spierkracht. Voorts is er mogelijk een toename van de botmineraaldichtheid (BMD), in het bijzonder van die van de wervelkolom.15 Wat seksuele symptomen betreft, is gebleken dat er na een substitutiebehandeling met testosteron een verbetering is van ochtenderecties, erectiele functie, coïtusfrequentie en seksuele tevredenheid.16 Een aantal studies heeft aangetoond dat testosteron in combinatie met een fosfodiësterase-5(PDE5)-remmer als sildenafil de erectiele functie kan verbeteren, terwijl dat met een PDE5-remmer alleen niet goed mogelijk blijkt.17

Bij het instellen van een behandeling met testosteron is het van belang dat de effecten op bijvoorbeeld de BMD en de ervaren verandering in lichamelijk functioneren afhankelijk lijken te zijn van de uitgangswaarde van testosteron.2 Hoe lager de testosteronwaarde bij het begin van de behandeling, hoe meer men mag verwachten van de behandeling. Om die reden wordt dan ook aangeraden behandeling te overwegen bij een waarde van totaaltestosteron < 8 nmol/l of van berekend vrij testosteron < 180 pmol/l en uiterst terughoudend te zijn bij hogere waarden, zeker indien er geen sprake is van op LOH wijzende symptomen.

Van belang is voorts dat de effecten van behandeling met testosteron niet specifiek lijken te zijn. In een placebogecontroleerde studie waarbij oudere mannen met testosteron, groeihormoon of een combinatie daarvan werden behandeld, bleken de gunstige effecten van testosteron op de lichaamssamenstelling afhankelijk te zijn van groeihormoon. De spiermassa bleek in deze studie ook toe te nemen bij behandeling met alleen groeihormoon.18

risico’s van behandeling met testosteron

Hoewel bij veel oudere mannen een occult prostaatcarcinoom aanwezig is, namelijk bij circa 50 van de mannen rond het 70e levensjaar, is klinische ontaarding daarvan variabel en afhankelijk van erfelijke factoren en omgevingsfactoren. Er zijn geen data die aantonen dat testosteron de ontwikkeling van een subklinisch tot een klinisch prostaatcarcinoom bevordert. Wel is bekend dat testosteron de groei van een klinisch manifest carcinoom stimuleert.19 20 Aangezien er echter geen langetermijnstudies en placebogecontroleerde studies van voldoende omvang beschikbaar zijn die het risico van klinische ontaarding van een occult carcinoom echt onaannemelijk maken, wordt aangeraden elke 3 maanden en vervolgens jaarlijks een rectaal toucher uit te voeren en de PSA-waarde te laten bepalen.

Bij het instellen van een behandeling met testosteron stijgt de PSA-waarde meestal iets. Bij het vervolgonderzoek is vooral de snelheid van de PSA-stijging over een bepaalde periode van belang. Een stijging van > 1 ng/ml in de eerste 6 maanden of > 0,4 ng/ml/jaar daarna wijst op een carcinoom en verdient verder onderzoek.11 19 Zoals eerder is opgemerkt, zijn aanwijzingen voor een prostaatcarcinoom of een reeds vastgesteld prostaatcarcinoom een absolute contra-indicatie voor behandeling met testosteron.

Voorts zij men bij behandeling met testosteron bedacht op verergering van slaapapneuklachten, polycytemie, vochtretentie en gynaecomastie. Onduidelijk is of behandeling met testosteron dyslipidemie bevordert en bijdraagt aan cardiovasculaire morbiditeit.11

conclusie

Een verlaagde testosteronwaarde wordt bij oudere mannen frequent aangetoond, maar het is veelal niet eenvoudig om voor veroudering kenmerkende symptomen daaraan toe te schrijven. Daarvoor zijn deze symptomen te weinig specifiek en kunnen ze ook debet zijn aan een variëteit aan chronische aandoeningen die bij veroudering vaak vóórkomen en aan andere bij veroudering passende biologische veranderingen. Goede placebogecontroleerde langetermijnstudies naar de effecten en risico’s van behandeling met testosteron ontbreken en het is ook niet te verwachten dat deze op korte termijn beschikbaar zullen zijn. Het is namelijk berekend dat daartoe studies met meer dan 6000 personen met een looptijd langer dan 5 jaar noodzakelijk zijn.21 Anders dan bij postmenopauzale vrouwen zijn dergelijke studies bij mannen met LOH niet makkelijk uitvoerbaar, temeer daar LOH, in tegenstelling tot de menopauze, een niet goed te onderscheiden ziekte-entiteit is.

Niettemin kan men overwegen om patiënten met LOH te behandelen bij een sterk verlaagde testosteronwaarde en uitgesproken bijpassende symptomen. Vervolgonderzoek op basis van tevoren vastgestelde uitkomstparameters in combinatie met zorgvuldige bewaking van nadelige effecten van de ingestelde behandeling is daarbij een voorwaarde. Terughoudendheid blijft aangewezen zolang langetermijnstudies ontbreken,2 13 14 22 ook nu effectieve en eenvoudig toe te passen testosteronpreparaten goed beschikbaar zijn en de vraag naar dergelijke preparaten bij een vergrijzende bevolking die graag jong en krachtig wil zijn en blijven ongetwijfeld zal toenemen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Morales A. Andropause (or symptomatic late-onset hypogonadism): facts, fiction and controversies. Aging Male. 2004;7:297-303.

  2. Kaufman JM, Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications. Endocr Rev. 2005;26:833-76.

  3. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Gooren LJ, Kaufman JM, Legros JJ, et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, and EAU recommendations. Int J Androl. 2005;28:125-7.

  4. Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:724-31.

  5. Keenan DM, Veldhuis JD. Disruption of the hypothalamic luteinizing hormone pulsing mechanism in aging men. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001;281:R1917-24.

  6. Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3666-72.

  7. Morley JE, Charlton E, Patrick P, Kaiser FE, Cadeau P, McCready D, et al. Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism. 2000;49:1239-42.

  8. Smith KW, Feldman HA, McKinlay JB. Construction and field validation of a self-administered screener for testosterone deficiency (hypogonadism) in ageing men. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;53:703-11.

  9. Heinemann LAJ. Aging males’ symptoms scale: a standardized instrument for the practice. J Endocrinol Invest. 2005;28(11 Suppl Proceedings):34-8.

  10. Nieschlag E, Behre HM, Bouchard P, Corrales JJ, Jones TH, Stalla GK, et al. Testosterone replacement therapy: current trends and future directions. Hum Reprod Update. 2004;10:409-19.

  11. Rhoden EL, Morgentaler A. Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med. 2004;350:482-92.

  12. Jockenhövel F. Testosterone therapy – what, when and to whom? Aging Male. 2004;7:319-24.

  13. Liu PY, Swerdloff RS, Veldhuis JD. The rationale, efficacy and safety of androgen therapy in older men: future research and current practice recommendations. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4789-96.

  14. Snyder PJ. Hypogonadism in elderly men – what to do until the evidence comes. N Engl J Med. 2004;350:440-2.

  15. Isidori AM, Giannetta E, Greco EA, Gianfrilli D, Bonifacio V, Isidori A, et al. Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63:280-93.

  16. Isidori AM, Giannetta E, Gianfrilli D, Greco EA, Bonifacio V, Aversa A, et al. Effects of testosterone on sexual function in men: results of a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63:381-94.

  17. Shabsigh R. Testosterone therapy in erectile dysfunction and hypogonadism. J Sex Med. 2005;2:785-92.

  18. Giannoulis MG, Sonksen PH, Umpleby M, Breen L, Pentecost C, Whyte M, et al. The effects of growth hormone and/or testosterone in healthy elderly men: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:477-84.

  19. Ebert T. Clinical experiences with testosterone therapy: prostate safety. Aging Male. 2004;7:304-11.

  20. Gould DC, Kirby RS. Testosterone replacement therapy for late onset hypogonadism: what is the risk of inducing prostate cancer? Prostate Cancer Prostatic Dis. 2006;9:14-8.

  21. Bhasin S, Singh AB, Mac RP, Carter B, Lee MI, Cunningham GR. Managing the risks of prostate disease during testosterone replacement therapy in older men: recommendations for a standardized monitoring plan. J Androl. 2003;24:299-311.

  22. Barrett-Connor E, Bhasin S. Time for (more research on) testosterone. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:501-2.