'Kuur afmaken': om infectie te bestrijden, niet om resistentie te voorkomen
Open

Farmacotherapie
01-09-2004
J.W.M. van der Meer en S. Natsch

- Bij de behandeling van infecties met antibiotica wordt aanbevolen de kuur af te maken om resistentie te voorkomen.

- De noodzakelijke duur van de behandeling is in de meeste gevallen niet evidence-based.

- Weinig micro-organismen die infecties veroorzaken hebben het vermogen om tijdens blootstelling aan effectieve concentraties van een werkzaam antibioticum resistent te worden.

- Koloniserende flora wordt door langdurige expositie aangetast, waardoor kolonisatie door resistente flora mogelijk wordt.

- Door uitscheiding van de antibiotica in de urine wordt de omgevingsflora bereikt, waardoor ook hier resistentie kan ontstaan. Ook hier zal de schade bij langdurige expositie groter zijn.

- Langdurige expositie leidt eerder tot meer dan tot minder resistentie.

- Alleen de tijd die nodig is de infectie te bestrijden bepaalt de noodzakelijke duur van de behandeling, en niet de arbitraire lengte van een antibioticakuur.

De aflevering van een antibiotische prescriptie wordt in de apotheek steevast van een etiketje voorzien waarop staat: ‘kuur afmaken’. Wanneer men apothekers vraagt waarom zij dit doen is het antwoord meestal: ‘Om resistentie te voorkomen.’ Dit antwoord getuigt van een onvolledig inzicht in de effecten van behandeling van infecties met antibiotica en hoe daarbij het resistentieprobleem ontstaat. Bij artsen is dit inzicht vergelijkbaar.

Bij iedere antibiotische behandeling hebben we te maken met drie populaties van bacteriën. De eerste populatie bestaat uit de micro-organismen die de infectie veroorzaken en waarop de behandeling zich richt. De tweede populatie is de commensale, koloniserende flora. De derde is de microflora in de omgeving van de patiënt.

In het onderstaande beschouwen we de effecten van antibiotica met de gevolgen voor het oproepen van resistentie bij deze drie populaties.

effecten van antibiotica op de verwekker

Behandelingsduur.

Wat betreft de verwekkers van de infectie is er weinig onderzoek verricht naar de noodzakelijke duur van de behandeling met antibiotica.1 2 De geadviseerde behandelingsduur voor een aantal veelvoorkomende infecties is in de loop van de jaren gestaag afgenomen, zonder dat daarvoor bewijsvoering uit gedegen onderzoek voorhanden is.3 Mogelijke redenen hiervoor zijn dat de compliantie van patiënten bij kortere therapieduur toeneemt, dat de kans op het optreden van bijwerkingen afneemt alsmede dat het kostenbewustzijn is toegenomen.4 Onderzoek hiernaar is nauwelijks uit te voeren. Wil men in een vergelijkende studie aantonen dat het verkorten van de therapieduur tot maximaal 5 meer therapiefalen leidt door de kortere behandelingsduur, dan heeft men al 1380 patiënten nodig om voldoende statistisch onderscheidingsvermogen te bereiken.4

Het meeste onderzoek is verricht naar de behandelingsduur van vrouwen in de geslachtsrijpe periode met een acute ongecompliceerde urineweginfectie. In Australisch onderzoek werd – in de jaren tachtig van de vorige eeuw – gevonden dat bij de meeste patiënten één hoge dosis van een antibioticum voldoende was om deze infectie te behandelen.5 Daarbij werd gesteld dat een goede klinische respons op deze behandeling het bewijs vormde voor het ongecompliceerde karakter van de infectie bij de individuele patiënt. Er is vrij veel onderzoek naar deze ééndosisbehandeling verricht, maar wegens het relatief grote aantal recidieven is deze behandeling inmiddels verlaten. Voor de behandeling van oudere vrouwen met urineweginfecties blijkt één dosis minder effectief te zijn, maar is er geen verschil in uitkomst te zien tussen een korte (3-6 dagen) en een langere behandelingsduur (7-14 dagen).6 De auteurs van een Cochrane-overzicht komen tot de conclusie dat ook voor de behandeling van kinderen met urineweginfecties 2-4 dagen behandeling even effectief lijkt als 7-14 dagen behandelen.7

Er bestaan grote verschillen in effectiviteit tussen de verschillende antibiotica. Voor sulfonamide-trimethoprimcombinaties is een behandelingsduur van 3 dagen waarschijnlijk optimaal, terwijl met ?-lactamantibiotica tenminste 5 dagen behandeld moet worden.4

Dat kort behandelen te kort kan zijn moge blijken uit een Nederlandse studie naar het effect van feneticilline bij volwassenen met een acute keelinfectie.8 Hier bleek 7 dagen behandeling tot sneller herstel te leiden dan een 3-daagse behandeling.

Een infectie die wat betreft de behandelingsduur opvallend goed is onderzocht, is bacteriële endocarditis. In de beginjaren van de antibiotische therapie zijn vele therapieschema's onderzocht en werd duidelijk bij welke dosis en duur van de penicillinebehandeling streptokokkenendocarditiden recidiveerden. In de jaren zeventig werd vervolgens duidelijk dat de behandelingsduur van een ongecompliceerde endocarditis, veroorzaakt door vergroenende streptokokken, kon worden bekort van 6 weken monotherapie met benzylpenicilline tot 2 weken behandeling met een combinatie van benzylpenicilline en een aminoglycoside. Dit soort studies geeft aan dat de duur van de behandeling voldoende moet zijn om een bepaalde verwekker uit te schakelen.9 Daarbij is het duidelijk dat er een synergisme bestaat tussen granulocyten en de antibiotische therapie: in de afwezigheid van granulocyten is het zelfs met bactericide antibiotica zoals de aminoglycosiden moeilijk een infectie te elimineren.10 Indien de granulocytopenie niet herstelt is het soms niet mogelijk de antibiotische therapie te stoppen zonder dat de infectie continueert. Ook dierexperimenteel is dit gevonden.11 12

Vrij veel onderzoek naar het verkorten van de behandelingsduur is de laatste tijd verricht bij luchtweginfecties en otitis media.13 Veel van deze studies zijn echter moeilijk te beoordelen, omdat er ook gegevens zijn die laten zien dat voor de behandeling van deze infecties helemaal geen antibiotica nodig zijn.14 Het ligt dan voor de hand dat een kortere behandelingsduur even effectief lijkt als een langere behandelingsduur.15

Resistentie.

De vraag die zich nu voordoet is of de verwekker van de infectie resistent wordt bij korte behandeling. Het antwoord hierop is in de meeste gevallen ontkennend. Weinig micro-organismen hebben het vermogen om tijdens blootstelling aan effectieve concentraties van een werkzaam antibioticum resistent te worden. Eén daarvan is Mycobacterium tuberculosis, waar expositie aan één tuberculostaticum kan leiden tot mutatie en resistentie.16 Het ontstaan van bacteriële resistentie hangt wel duidelijk samen met de dosis. Bij suboptimale doseringen ontstaat resistentie bij vrijwel alle micro-organismen en door alle antibiotica.17

Daarnaast zijn er antibiotica die, wanneer ingezet tegen bepaalde micro-organismen, kunnen leiden tot een resistente verwekker. Voorbeeld daarvan zijn de chinolonen, waar geleidelijk resistentie tijdens behandeling kan ontstaan wanneer ze ingezet worden tegen Pseudomonas aeruginosa en Staphylococcus aureus. Dit treedt op als er op de plaats van de infectie een groot aantal bacteriën aanwezig is of als in weefsel de penetratie van het antibioticum suboptimaal is.18 Men ziet dit soms ook bij behandeling van stafylokokkeninfecties met middelen als erytromycine, rifampicine, trimethoprim of fucidinezuur. Om die reden worden dit soort infecties meestal met combinaties van deze middelen behandeld.19

Het zal duidelijk zijn dat de kans op mutaties die tot resistentie leiden (zowel bij de mycobacteriën als bij stafylokokken en Pseudomonas-spp.) groter is bij langduriger expositie aan de antimicrobiële middelen en dat het afmaken van de kuur hierbij eerder averechts werkt.

effecten van antibiotica op koloniserende flora

Ook voor koloniserende commensalen is het duidelijk dat langdurige expositie aan antimicrobiële middelen meer schade aan deze flora aanricht dan kortdurende expositie. Wanneer de koloniserende flora sterk wordt aangetast, is de barrière tegen nieuwe koloniserende flora van buitenaf laag en zal deze de gastheer koloniseren.20 Deze micro-organismen hebben uiteraard alleen een kans wanneer ze resistent zijn tegen de antibiotica waarmee wordt behandeld.21 Bovendien ontstaat er ook resistentie in micro-organismen die tot de bestaande koloniserende flora behoren.22 In het vervolg kan door horizontale overdracht van resistentiegenen resistentie in pathogenen ontstaan.23 Ook hier is dus het effect groter bij langer durende behandeling en dit effect pleit dus tegen ‘afmaken van de kuur’. In een observationele studie bij Franse kinderen is aangetoond dat een lage dosis en een langere therapieduur met ?-lactamantibiotica bijdragen aan de selectie van dragers van penicillineresistente S. pneumoniae.24 Ook is aangetoond dat na 1 dosis amoxicilline er nauwelijks een effect op de darmflora waarneembaar is, terwijl dit middel na 7 dagen zorgt voor een vrijwel geheel amoxicillineresistente darmflora.25

effecten van antibiotica op omgevingsflora

Veel antibiotica worden in actieve vorm of in de vorm van actieve metabolieten uitgescheiden in de urine. Op die manier heeft de behandeling via de urine een effect op de omgevingsflora.26 Het is evident dat langduriger behandeling zonder meer leidt tot meer blootstelling van de omgevingsflora aan het antibioticum. Twee effecten doen zich voor. In de eerste plaats zal ook hier de gevoelige flora worden vervangen door ongevoelige micro-organismen, die hun kans schoon zien. In de tweede plaats zal er resistentie kunnen ontstaan.27 Dit komt doordat zich altijd een concentratiegradiënt van het antibioticum zal voordoen, en resistentievorming door mutatie of adaptatie gemakkelijk ontstaat bij relatief lage antibioticumconcentraties. Ook hier geldt: hoe langer de kuur, hoe groter de schade in termen van resistentievorming.

conclusie

Het zal duidelijk zijn dat de vraag waarom de kuur afgemaakt moet worden, niet goed wordt beantwoord wanneer men zegt dat dit is om resistentie te voorkomen. Uitsluitend de tijd die nodig is de infectie te bestrijden bepaalt de noodzakelijke duur van de behandeling. De duur van de behandeling zoals aangegeven in veel voorschriften is niet evidence-based. Het is bekend dat in de extramurale situatie veel patiënten ondanks de waarschuwing van de apotheker de kuur niet afmaken.28 In veel gevallen blijkt dit goed mogelijk. Voor de praktijk betekent het dat de sticker mag blijven, maar dat de voorschrijver kritisch blijft over de noodzakelijke duur van de behandeling en de patiënt motiveert de medicatie te blijven nemen om de infectie te bestrijden. Het argument ‘om resistentie te voorkomen’ is achterhaald.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Polk R. Optimal use of modern antibiotics: emergingtrends. Clin Infect Dis 1999;29:264-74.

  2. Low DE, Scheld WM. Strategies for stemming the tide ofantimicrobial resistance. JAMA 1998;279:394-5.

  3. Lambert HP. Don't keep taking the tablets? Lancet1999;354:943-5.

  4. Norrby SR. Efficacy and safety of antibiotic treatment inrelation to treatment time. Scand J Infect Dis 1990;74 Suppl:262-9.

  5. Bailey RR. Review of published studies on single dosetherapy of urinary tract infections. Infection 1990;18 Suppl2:S53-6.

  6. Lutters M, Vogt N. Antibiotic duration for treatinguncomplicated, symptomatic lower urinary tract infections in elderly womenCochrane review. The Cochrane Library. Issue 2. Oxford: UpdateSoftware; 2003.

  7. Michael M, Hodson EM, Craig JC, Martin S, Moyer VA. Shortversus standard duration oral antibiotic therapy for acute urinary tractinfection in children Cochrane review. The Cochrane Library.Issue 2. Oxford: Update Software; 2003.

  8. Zwart S, Sachs APE, Ruijs GJHM, Gubbels JW, Hoes AW,Melker RA de. Feneticilline voor acute keelinfectie bij volwassenen: snellerherstel bij een 7-daagse kuur dan bij een 3-daagse kuur of placebo; eengerandomiseerd dubbelblind onderzoek.Ned Tijdschr Geneeskd2001;145:629-34.

  9. Delahaye F, Hoen B, McFadden E, Roth O, de Gevigney G.Treatment and prevention of infective endocarditis. Expert Opin Pharmacother2002;3:131-45.

  10. Bodey GP. Evolution of antibiotic therapy for infectionin neutropenic patients. Rev Infect Dis 1989;11 Suppl 7:S1582-90.

  11. Voet GB van der, Mattie H, Furth R van. Quantitativedetermination of the effect of granulocytes on the course of experimentalinfections during antibiotic treatment. Infection 1984;12:5-9.

  12. Roosendaal R, Bakker-Woudenberg IA, Berghe-van Raffe Mvan, Vink-van den Berg JC, Michel MF. Impact of the duration of infection onthe activity of ceftazidime, gentamicin and ciprofloxacin in Klebsiellapneumoniae pneumonia and septicemia in leukopenic rats. Eur J Clin MicrobiolInfect Dis 1991;10:1019-25.

  13. Pichichero ME. Short course antibiotic therapy forrespiratory infections. Pediatr Infect Dis J 2000;19:929-37.

  14. Appelman CLM, Claessen JQPJ, Touw-Otten FWMM, Hordijk GJ,Melker RA de. Co-amoxiclav in recurrent acute otitis media: placebocontrolled study. BMJ 1991;303:1450-2.

  15. Kozyrskyj AL, Hildes-Ripstein GE, Longstaffe SEA, WincottJL, Sitar DS, Klassen TP, et al. Short course antibiotics for acute otitismedia Cochrane review. The Cochrane Library. Issue 2. Oxford:Update Software; 2003.

  16. Nachega JB, Chaisson RE. Tuberculosis drug resistance: aglobal threat. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl 1):S24-30.

  17. Thomas JK, Forrest A, Bhavnani SM, Hyatt JM, Cheng A,Ballow CH, et al. Pharmacodynamic evaluation of factors associated with thedevelopment of bacterial resistance in acutely ill patients during therapy.Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521-7.

  18. Wolfson JS, Hooper DC. Bacterial resistance toquinolones. Rev Infect Dis 1989;11 Suppl 5:S960-8.

  19. Amirak ID, Li AK, Williams RJ, Noone P. A fatal infectioncaused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus acquiring resistance togentamicin and fusidic acid during therapy. J Infect 1981;3:50-8.

  20. Hawkey PM. Resistant bacteria in the normal human flora.J Antimicrob Chemother 1986;18 Suppl C:133-9.

  21. Canet JJ, Garau J. Importance of dose and duration ofbeta-lactam therapy in nasopharyngeal colonization with resistantpneumococci. J Antimicrob Chemother 2002;50 Suppl S2:39-43.

  22. Sullivan A, Edlund C, Nord CE. Effect of antimicrobialagents on the ecological balance of human microflora. Lancet Infect Dis 2001;1:101-14.

  23. Hoiby N. Ecological antibiotic policy. J AntimicrobChemother 2000; 46 Suppl 1:59-62.

  24. Guillemot D, Carbon C, Balkau B, Geslin P, Lecoeur H,Vauzelle-Kervroedan F, et al. Low dosage and long treatment duration ofbeta-lactam. JAMA 1998;279:365-70.

  25. Anderson JD, Aird MY, Johnson AM, Ree R, Goresky D,Brumwell CA, et al. The use of a single 1 g dose of amoxycillin for thetreatment of acute urinary tract infections. J Antimicrob Chemother1979;5:481-3.

  26. Reinthaler FF, Posch J, Feierl G, Wust G, Haas D,Ruckenbauer G, et al. Antibiotic resistance of E. coli in sewage and sludge.Water Res 2003;37:1685-90.

  27. O’Brien TF. Emergence, spread, and environmentaleffect of antimicrobial resistance. Clin Infect Dis 2002;34 Suppl3:S78-84.

  28. Peterson AM, Takiya L, Finley R. Meta-analysis of trialsof interventions to improve medication adherence. Am J Health Syst Pharm2003;60:657-65.