Kosten-effectiviteitsanalyse van het humane monoklonale antilichaam HA-1A bij patiënten met het sepsissyndroom

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 334, 337, 350 en 355.

Inleiding

HA-1A (Centoxin) is een humaan, monoklonaal antilichaam, ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met een Gram-negatieve sepsis. In een vorig jaar in New England Journal of Medicine gepubliceerd onderzoek vonden Ziegler en medewerkers dat het aantal patiënten met een Gram-negatieve sepsis die levend het ziekenhuis verlaten, significant groter is wanneer dezen met HA-1A in plaats van met een placebo zijn behandeld.1 Dit resultaat lijkt te worden bevestigd in een onlangs uitgevoerd onderzoek, waarin het aantal patiënten die overleefden na behandeling met HA-1A, significant groter bleek dan het verwachte aantal berekend aan de hand van ‘acute physiology and chronic health evaluation’ (APACHE)-II-scores, waarbij rekening wordt gehouden met allerlei patiëntkarakteristieken.2

Sepsis kent verschillende oorzaken. Frequent ligt er een bacteriële infectie aan ten grondslag, die zowel Gram-positief als Gram-negatief van aard kan zijn. Door haar eigenschappen als monoklonaal antilichaam sorteert HA-1A alleen effect op het endotoxine dat vrijkomt uit de wand van de Gram-negatieve bacteriën. Op het moment dat er tot eventuele behandeling met HA-1A moet worden besloten, is echter in veel gevallen het exacte agens als oorzaak van de sepsis nog niet bekend. Omdat een snelle en betrouwbare endotoxinetest nog niet beschikbaar is, moet vanwege het levensbedreigende karakter van de situatie vaak zonder kennis omtrent het exacte agens als oorzaak van de sepsis worden besloten of toediening van HA-1A gewenst is. Zolang zo'n test ontbreekt dient derhalve rekening te worden gehouden met overbehandeling.

Mede in het licht van de verwachte overbehandeling moet worden bedacht dat de kosten van een behandeling met HA-1A hoog zijn (ƒ 7000,- per dosis, inclusief verzendkosten, exclusief BTW). Het is dan ook niet verwonderlijk dat Speelman en Van Deventer zich bezorgd toonden omtrent de financiële gevolgen toen zij vorig jaar de behandeling van Gram-negatieve sepsis met monoklonale anti-endotoxine-antistoffen in dit tijdschrift bespraken.3 Een goede afweging van effecten en kosten is dan ook aangewezen. Hiertoe vormt dit artikel, waarin eenzelfde benadering wordt gekozen als die van Schulman et al., een eerste aanzet.4

In dit artikel worden eerst de verwachte kosten en effecten geraamd en vervolgens samengebracht in een raming van de kosten per gewonnen levensjaar. Daarna wordt er, mede in het licht van een aantal grote onzekerheden, een gevoeligheidsanalyse verricht van de kosten-effectiviteit. Deze berekeningen geven aan in welke mate de gemiddelde kosten per gewonnen levensjaar veranderen wanneer van andere kengetallen wordt uitgegaan. Daarnaast kunnen er variabelen mee worden geïdentificeerd waarmee de doelmatigheid van het gebruik van HA-1A kan worden vergroot.

Raming van de effectiviteit

De ramingen betreffende de effectiviteit van HA-1A werden gebaseerd op het gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische, placebo-gecontroleerde onderzoek van Ziegler et al., waarin de gegevens zijn betrokken van 543 patiënten met sepsis.1 In de tabel wordt weergegeven hoe de verdeling was van de patiënten met een Gram-negatieve en degenen zonder een Gram-negatieve sepsis, alsmede wat de resultaten waren bij de Gram-negatieve groep. De kans dat het verschil in overleving op 28 dagen na toediening van placebo of van HA-1A door toeval wordt veroorzaakt, kon worden geraamd op 0,014: het verschil was statistisch significant.

In de trial was bij 200 van de 543 sepsispatiënten sprake van een Gram-negatieve sepsis, ofwel bij 36,8 van de 100. Van deze patiënten zullen er naar verwachting 25,6 (36,8 x 0,695) in leven blijven bij toediening van HA-1A en 18,8 (36,8 x 0,511) bij toediening van placebo. Derhalve kan, onder de veronderstelling dat HA-1A alleen effectief is bij patiënten met een Gram-negatieve sepsis, het verwachte aantal extra overlevenden per 100 patiënten behandeld met HA-1A, worden geschat op 6,8 (namelijk 25,6-18,8).

Voor een raming van het verwachte aantal gewonnen levensjaren ten gevolge van behandeling met HA-1A moet het aantal verwachte extra overlevenden worden vermenigvuldigd met een verwachting omtrent de overlevingsduur. In het onderzoek van Ziegler et al. was de gemiddelde leeftijd van de patiënten ongeveer 60 jaar met een relatief grote standaarddeviatie.1 De verwachte levensduur van een gemiddelde 60-jarige is ongeveer 20 jaar, maar het zou niet reëel zijn om daarvan uit te gaan in het licht van de bijkomende morbiditeit in de betreffende patiëntengroep. Van de patiënten uit de Ziegler-trial bleek 33 een vorm van kanker te hebben, 18 diabetes mellitus, 20 een chronische lever- of nierziekte, 13 was alcoholist en 36 had een trauma gehad of had een operatie ondergaan. Een goede berekening van de verwachte prognose bij deze patiënten zou mogelijk zijn wanneer patiëntspecifieke gegevens beschikbaar zouden zijn, waaronder de ernst en de duur van de diverse aandoeningen. Bij gebrek aan deze gegevens kan slechts een benadering worden gegeven.

Wanneer, naar aanleiding van de cijfers van de bijkomende morbiditeit, wordt verondersteld dat 35 van de patiënten een levensverwachting heeft van 1 jaar, 45 van 5 jaar en 20 van 20 jaar, resulteert een raming van (0,35 x 1 0,45 x 5 0,2 x 20) 6,6 jaar voor de gemiddelde verwachte overlevingsduur. De laagste levensverwachting betreft de groep van patiënten met kanker (dat betrof 33) plus nog een restgroep om enig terughoudendheid in acht te nemen. De levensverwachting van 5 jaar betreft de diabetici, de groep met een chronische lever- of nierziekte, alsmede de alcoholisten, waarbij rekening wordt gehouden met een relatief grote kans dat alcoholisme en een leverziekte gezamenlijk voorkomen. De hoogste levensverwachting correspondeert met de verwachte levensduur van een 60-jarige in het algemeen en betreft de gecombineerde groep van patiënten zonder bijkomende morbiditeit en de patiënten die net een trauma of een operatie achter de rug hebben.

Het behoeft geen betoog dat de onderhavige raming een arbitrair karakter heeft. Wij komen hier later op terug.

Per 100 behandelde patiënten worden naar verwachting 6,8 sterfgevallen vermeden. De verwachte winst in levensjaren na toediening van HA-1A bij 100 sepsispatiënten is derhalve gelijk aan 44,8 jaar (6,8 x 6,6).

Wanneer kosten en effecten van behandelingen op verschillende tijdstippen worden gerealiseerd (zoals hier, waarbij kosten vooral ten tijde van toediening worden gemaakt en de levenswinst pas later wordt geboekt) dient er te worden gedisconteerd aan de hand een disconteringsvoet die de maatschappelijke tijdsvoorkeur weergeeft.5 Wanneer de effecten worden gedisconteerd met het in Nederlandse kosten-effectiviteitsonderzoeken gebruikelijke percentage van 5 per jaar,6 resulteert een raming van 34,04 gewonnen levensjaren per 100 behandelde patiënten (per vermeden sterfgeval 5 jaar).

Directe kosten

Behalve met de kosten van het medicijn dient nog met drie andere effecten rekening te worden gehouden. In de eerste plaats is het mogelijk dat patiënten die dankzij de behandeling in leven blijven, langer worden opgenomen in het ziekenhuis dan wanneer zij zouden zijn overleden. Van de 100 behandelde patiënten geldt dat 6,8 patiënten. Verondersteld wordt dat zij gemiddeld 8 dagen langer met intensieve zorg in het ziekenhuis verblijven en dat de gemiddelde kosten per verpleegdag ƒ 2000,- zijn. (De kosten per verpleegdag kunnen per afdeling en per ziekenhuis verschillen; ƒ 2000,- is een raming die hoog mag worden genoemd voor de kosten van een gewone verpleegdag, maar ze ligt net onder het gemiddelde van kosten op diverse, per specialisme verschillende intensive care-afdelingen.)7 Vervolgens kan het zo zijn, dat de patiënten die ondanks de behandeling toch overlijden (36,8 – 25,6 = 11,2), mogelijk langer blijven leven door een vertraging van het ziekteproces door HA-1A. In navolging van Schulman et al. schatten wij dat deze 11,2 patiënten gemiddeld 4 dagen extra in het ziekenhuis verblijven en met intensieve zorg worden behandeld.4 Ten slotte zijn er mogelijk ook besparingen, namelijk doordat patiënten die ook zonder behandeling met HA-1A in leven zouden zijn gebleven korter in het ziekenhuis worden opgenomen dankzij versnelling van het genezingsproces. Wij veronderstellen dat de ligduur door het versnelde herstelproces 1 dag korter is dan voor de gewone genezing en gaan wederom uit van ƒ 2000,per verpleegdag. De additionele directe kosten ten gevolge van het verblijf in het ziekenhuis door het gebruik van HA-1A zijn derhalve:4

De totale additionele kosten per 100 patiënten behandeld met HA-1A zijn dus ƒ 700.000,- (medicatie) ƒ 160.820,- (ziekenhuiszorg), ofwel ƒ 860.820,-.

Kosten-effectiviteit

De relatie tussen kosten en effecten kan aan de orde worden gesteld in een zogenaamde kosten-effectiviteitsratio, bijvoorbeeld in termen van kosten per gewonnen levensjaar. In ons geval worden de directe kosten van het gebruik van HA-1A geraamd op ƒ 860.820,- en is de verwachte levenswinst 34,04 gewonnen levensjaren per 100 behandelingen. Dit betekent dat het gebruik van HA-1A een investering vergt van ƒ 25.288,- per gewonnen levensjaar.

Gevoeligheidsanalyse

De beschreven raming van kosten per gewonnen levensjaar is het resultaat van een combinatie van een aantal gegevens uit een gerandomiseerd klinisch onderzoek alsmede van enkele veronderstellingen omtrent kosten. Het is derhalve van belang om in een gevoeligheidsanalyse na te gaan in welke mate de kosten-effectiviteit afhankelijk is van de gemaakte veronderstellingen. De volgende termen liggen aan de centrale raming ten grondslag:

Voor de eerste 6 termen bestaat er een lineaire afhankelijkheid met de kosten per gewonnen levensjaar. Dit houdt in dat wanneer de desbetreffende term af- of toeneemt de kosten per gewonnen levensjaar proportioneel af- of toenemen. Voor een aantal veronderstellingen lijkt de uitkomst niet erg gevoelig. Als de kosten per verpleegdag bijvoorbeeld met ƒ 100,- per dag te laag zouden zijn geraamd, dan stijgen de kosten per gewonnen levensjaar met ƒ 236,-. Wanneer de extra overlevenden ten gevolge van HA-1A-behandeling gemiddeld niet 8 maar 9 dagen langer in het ziekenhuis zouden liggen, dan stijgt de raming van de kosten per gewonnen levensjaar met ƒ 399,-. Zou met betrekking tot de patiënten die ook zonder HA-1A zouden blijven leven gelden dat de gemiddelde ligduur niet met 1 maar met 2 dagen afneemt door de behandeling met HA-1A, dan daalt de raming van de kosten per gewonnen levensjaar met ƒ 1.105,-.

Belangrijker is de gevoeligheid van de kosten-effectiviteitsratio voor verschillende veronderstellingen omtrent het percentage patiënten met Gram-negatieve sepsis. In de figuur (a) zien wij dat de kosten per gewonnen levensjaar dalen naarmate het percentage patiënten met Gram-negatieve sepsis groter wordt. Uit onder meer het eerder genoemde open-label-onderzoek blijkt dat de hantering van ‘septische shock’ als richtlijn bij de indicatiestelling voor het gebruik van HA-1A het percentage Gram-negatieve-sepsispatiënten verhoogt van 37 tot ongeveer 45.2 Dit komt overeen met een daling van de kosten per gewonnen levensjaar naar ongeveer ƒ  21.000,-. Wanneer de clinicus de beschikking zou hebben over een betrouwbare, snelle en goedkope endotoxinetest en daarmee overbehandeling volledig zou kunnen worden uitgesloten, dalen de kosten per gewonnen levensjaar tot minder dan ƒ 13.000,-.

De figuur (b) geeft de gevoeligheid weer van de raming van de kosten per gewonnen levensjaar voor veranderingen in de veronderstelde overlevingsduur na succes bij behandeling met HA-1A. Wanneer de verwachte gedisconteerde overleving minder is dan 2,5 jaar komt de raming van de kosten per gewonnen levensjaar boven de ƒ 50.000,- te liggen. Ligt de verwachte winst in levensjaren daarentegen boven de 12,5 jaar, dan is de raming van de kosten per gewonnen levensjaar lager dan ƒ  10.000,-.

Ten slotte kan de gevoeligheid van de raming nog aan de orde worden gesteld voor het percentage dat extra in leven blijft binnen de Gram-negatieve groep. Dit percentage kan, getuige de resultaten van Ziegler et al., eveneens worden verhoogd door alleen patiënten te behandelen die in shock verkeren.1 Het verwachte aantal overlevenden neemt dan toe van 6,8 naar 8,9. De gemiddelde kosten per gewonnen levensjaar dalen dan naar ƒ 20.000,-. Wanneer evenwel wordt verwacht dat in plaats van 6,8 slechts 2,5 van de 100 behandelde patiënten extra in leven blijven ten gevolge van HA-1A, dan stijgen de kosten per gewonnen levensjaar tot boven de ƒ 100.000,-.

Beschouwing

De centrale raming van de kosten-effectiviteitsratio verhoudt zich gunstig met bijvoorbeeld die van harttransplantatie (ƒ 57.650,- per gewonnen levensjaar),8 levertransplantatie (tussen ƒ 47.000,- en ƒ 133.000,per gewonnen levensjaar),9 nierfunctievervanging (ƒ  54.000,- per gewonnen levensjaar),10 maar ongunstig in vergelijking tot de kosten-effectiviteit van een nationaal screeningsprogramma voor borstkanker (ƒ 7650,per gewonnen levensjaar).11

Enkele kanttekeningen zijn hierbij op hun plaats. Allereerst is bij de beschouwing van de kosten in verband met een behandeling met HA-1A geabstraheerd van de zogenaamde indirecte kosten. Hiermee bedoelen wij de kosten als gevolg van verloren produktie (doordat patiënten tijdelijk of permanent niet meer aan het arbeidsproces deelnemen) en de kosten van gezondheidszorg die niet direct met de behandeling samenhangen. Deze laatste kosten kunnen natuurlijk aanzienlijk zijn, aangezien bekend is dat patiënten met sepsis vaak ook andere ziekten hebben. Ernstige bijkomende morbiditeit maakt dat de levensverwachting gering is en dat de indirecte kosten binnen de gezondheidszorg hoog zijn. Het verband tussen de kosten-effectiviteit van een behandeling met HA-1A en de verwachte overlevingsduur van de patiënt die blijft leven, zoals getoond in de figuur (b), wordt alleen nog maar sterker wanneer ook de indirecte kosten in de beschouwing zouden worden betrokken.

Ten tweede is een belangrijk deel van de analyse gebaseerd op indirect bewijs gecombineerd met een aantal veronderstellingen. De gevoeligheidsanalyse geeft aan hoe de centrale uitkomsten veranderen wanneer van andere veronderstellingen wordt uitgegaan. De berekeningen hierin kunnen bovendien een leidraad vormen betreffende de richting waarin het medisch beleid kan worden aangepast ten behoeve van een doelmatiger aanwending van HA-1A. Het sterke verband tussen doelmatigheid van de behandeling en de verwachte overlevingsduur na behandeling, leidt tot de aanbeveling deze laatste variabele in de indicatiestelling te betrekken. De verwachte doelmatigheid bij jonge patiënten die geen bijkomende morbiditeit hebben, is vele malen groter dan bij oudere patiënten met een levensbedreigende ziekte. Terwijl bij de eerste groep de verwachte kosten per gewonnen levensjaar onder de ƒ 10.000,- liggen, liggen deze voor patiënten die bijvoorbeeld door een metastase van een kwaadaardig neoplasma een verwachte overleving hebben van ongeveer 1 jaar boven de ƒ  125.000,-.

Het aantal keren dat in Nederland een Gram-negatieve sepsis voorkomt, waarbij HA-1A geïndiceerd zou kunnen zijn, kan worden geraamd op 15.000,- per jaar. Wanneer de extra kosten per 100 behandelingen worden geraamd op ƒ 860.820,- betekent behandeling van deze patiënten met HA-1A een toename van de kosten van de gezondheidszorg van rond de 129 miljoen gulden per j aar. Verwacht moet worden dat met enige terughoudendheid de indicatie tot behandeling met HA-1A zal worden gesteld. Op dit moment wordt deze terughoudendheid vooral gestuurd door richtlijnen die beogen het percentage patiënten met een Gram-negatieve sepsis onder de patiënten bij wie behandeling wordt overwogen zo groot mogelijk te maken, alsmede het verwachte korte-termijn-overlevingspercentage. Een van de aanbevelingen, zoals deze momenteel door Centocor zijn opgesteld, is dan ook om HA-1A zeker toe te dienen aan patiënten die in een septische shock verkeren. Onze analyse laat zien dat op grond van kosten-effectiviteitsoverwegingen wellicht eerder andere richtlijnen in aanmerking komen. De doelmatigheid van een behandeling met HA-1A wordt aanzienlijk vergroot door patiënten te selecteren met een relatief gunstige prognose aangaande de situatie 28 dagen na succesvolle behandeling. Dit leidt tot het advies om klinisch epidemiologische kennis zwaarwegend in de besluitvorming te betrekken bij het stellen van de indicatie tot toepassing van HA-1A.