Kobaltvergiftiging door metaal-op-metaalheupprothese
Open

Stand van zaken
16-10-2012
Marieke A. Dijkman, Irma de Vries, Henneke Mulder-Spijkerboer en Jan Meulenbelt
  • Sinds 2011 worden bloedconcentraties van kobalt en chroom bepaald bij patiënten met een metaal-op-metaalheupprothese (MoM-prothese).

  • In dit artikel bespreken wij de gezondheidsrisico’s die gerelateerd zijn aan chronisch verhoogde kobaltconcentraties in het bloed als gevolg van abnormale slijtage en corrosie van de MoM-prothese.

  • In de literatuur zijn slechts enkele patiënten beschreven die systemische vergiftigingsverschijnselen hebben, naast lokale klachten rondom de falende MoM-prothese.

  • Toxische bloedkobaltconcentraties kunnen gepaard gaan met hypothyreoïdie, polyneuropathie, aantasting van oog- en gehoorzenuwen en met cardiomyopathie.

  • De behandeling bestaat uit verwijdering van de prothese. Bij patiënten met een goede nierfunctie daalt de bloedkobaltconcentratie hierna snel en verbetert het klinisch beeld.

  • Chelatietherapie is voorbehouden aan patiënten die vanwege hun medische toestand niet direct een revisieoperatie van de prothese kunnen ondergaan. Redenen hiervoor zijn bijvoorbeeld een ernstige kobaltgeïnduceerde cardiomyopathie.

Sinds 2011 worden patiënten met een metaal-op-metaalheupprothese (MoM-prothese) teruggeroepen door de orthopeed voor controle van de geïmplanteerde prothese.1 Exacte cijfers over het aantal in Nederland geplaatste MoM-prothesen ontbreken. Uit een enquête gehouden onder 95 ziekenhuizen bleek dat er ruim 8400 MoM-prothesen zijn geplaatst, waarvan de eerste in 1999. De meeste ziekenhuizen zijn hiermee begonnen in 2004-2005, maar ze zijn weer gestopt in 2010-2011.2 Dit zijn duidelijk minder prothesen dan het aantal conventionele heupprothesen; hiervan werden er circa 200.000 geplaatst in de periode 2001-2011.

Bij deze controle kunnen onder meer de kobalt- en chroomconcentraties in het bloed bepaald worden als indicator voor slijtage van de prothese. Soms worden sterk verhoogde concentraties van zowel kobalt als chroom gezien. Het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) beantwoordt regelmatig vragen over de gezondheidsrisico’s van chronisch verhoogde bloedkobalt- en chroomconcentraties. Sommige patiënten komen zelf met klachten als vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, fotofobie, tinnitus en doofheid en vragen of deze gerelateerd zijn aan de verhoogde bloedmetaalconcentraties. Het als driewaardig ion vrijgekomen chroom heeft een zeer lage toxiciteit en vormt in dit kader geen gezondheidsrisico.3 Kobalt daarentegen is toxicologisch wel van belang.

In dit artikel gaan we in op de gezondheidsrisico’s die gerelateerd zijn aan verhoogde kobaltconcentraties in de bloedcirculatie.

Metaal-op-metaalheupprothese

MoM-prothesen worden vaak geïmplanteerd bij jongere patiënten, omdat deze prothesen een langere levensduur hebben dan keramische prothesen of polyethyleenprothesen. Het merendeel van deze implantaten bestaat uit een metaallegering op basis van kobalt (circa 60%), chroom (25-30%), molybdeen (5-10%) en in kleinere percentages metalen zoals aluminium, titanium, wolfraam, ijzer en nikkel.3,4 Hoewel deze prothesen relatief ongevoelig zijn voor slijtage en corrosie, komen er onder andere bij beweging fijne metaaldeeltjes uit de legering vrij.

Jaarlijks produceert een MoM-prothese circa 6,7 x 1012-2,5 x 1015 metaaldeeltjes.3 Deze deeltjes zijn kleiner dan 50 nm en hebben een groot oppervlak in verhouding tot hun massa; ze zijn vergelijkbaar met nanodeeltjes. Het vrijkomen van deze deeltjes kan leiden tot verhoogde bloedkobaltconcentraties. Dit is vooral het geval bij een grote kom-inclinatiehoek (de hoek waaronder de kom van de prothese in het bekken wordt geplaatst), bij bepaalde metaalcombinaties (bijvoorbeeld een kobalt-chroom-kom op een roestvrijstalen kop) en bij een MoM-prothese na vervanging van een gebroken keramische prothese waarbij niet alle brokstukken zijn verwijderd.4-8

De vrijgekomen metaaldeeltjes en -ionen hopen zich op in de gewrichtsvloeistof en het gewrichtskapsel. Bij patiënten zonder specifieke klachten die een electieve revisieoperatie ondergingen, zijn in de gewrichtsvloeistof kobaltconcentraties variërend van 0,4 tot 6 µg/l gemeten. Bij patiënten met falende prothesen zijn waarden van 49-358 µg/l aangetroffen.8 Bij excessieve slijtage zijn zelfs extreme waarden (tot 22 mg/l) gevonden.4 Tijdens de revisieoperatie kan metallose worden waargenomen.9 Dit is een grijskleuring van het weefsel door afzetting van metaaldeeltjes. Ook worden aseptische ontstekingsreacties, necrose en botdegeneratie rondom de prothese, en pseudotumoren gezien. Het precieze ontstaansmechanisme van deze complicaties is nog niet opgehelderd, maar er wordt verondersteld dat zowel (nano)toxicologische als immunologische reacties hiervoor verantwoordelijk zijn.3,10

Kobalt

Kobalt is een essentieel sporenelement voor de mens en is noodzakelijk voor de aanmaak van vitamine B12 (hydroxocobalamine). Gemiddeld bevat ons dieet 5-50 μg kobalt per dag.11 Het gebruik van vitaminepreparaten met daarin vitamine B12 heeft weinig invloed op de totale opname van kobalt door de geringe orale absorptie van organische kobaltverbindingen.12 Uit een analyse van 100 gezonde personen zijn de volgende referentiewaarden voor kobalt afgeleid: in bloed 0,04-0,64 μg/l, in plasma 0,30-1,02 μg/l en in urine 0,16-1,14 μg/l.13 Regelmatig worden ook kobaltconcentraties in serum bepaald; deze komen overeen met de plasmaconcentraties.14

Bij werkgerelateerde kobaltblootstellingen zijn bloedkobaltconcentraties van 5-48 μg/l met daarbij urineconcentraties van 19-438 μg/l gevonden.11 Gemiddeld neemt de bloedkobaltconcentratie in patiënten met een MoM-implantaat met een factor 5 tot 10 toe, waarbij het ongeveer 1 jaar duurt voordat de kobaltconcentratie in het bloed is gestabiliseerd.3,4

Orthopeden hanteren een bloedkobaltconcentratie hoger dan 7,1 μg/l als indicatie voor aanvullend onderzoek om problemen met de MoM-prothese op te sporen.1 Deze afkapwaarde is een statistisch bepaalde bovengrens van de te verwachten bloedkobaltconcentratiestijging na implantatie van een MoM-prothese en heeft geen toxicologische betekenis.4 Deze afkapwaarde heeft een goede specificiteit (89%) maar een slechte sensitiviteit (52%) voor het ontdekken van onverklaarbaar falen van een heupprothese.15

Nadat metaaldeeltjes en -ionen zijn vrijgekomen uit de prothese worden ze naar de bloedcirculatie getransporteerd. Dit is zowel celgemedieerd actief transport in de vorm van fagocytose door macrofagen en endocytose door endotheelcellen, als passief transport door diffusie.9 In de bloedcirculatie binden kobaltionen aan plasma-eiwitten, onder andere albumine en transferrine. Ze kunnen ook binden aan hemosiderine. Daarnaast worden anorganische metaalzouten en metaaloxiden gevormd. Het kobalt wordt voornamelijk gedistribueerd naar de lever en nieren.11,15 Circa 80% van het vrijgekomen kobalt heeft een halfwaardetijd in de orde van dagen; dit wordt via de urine uitgescheiden. Kobaltconcentraties in het bloed en de urine reflecteren daarom vooral een recente blootstelling.11,16 De resterende 20% heeft een veel langere halfwaardetijd van circa 1 jaar en hoopt zich voornamelijk op in de regionale lymfeklieren, het beenmerg, de milt en de lever.3,4,9,11,16

Kobaltvergiftiging

Kobaltvergiftigingen kwamen vooral voor bij werknemers in de industrie die chronisch blootgesteld waren aan kobaltstof. Ook is veel informatie over kobaltvergiftigingen verkregen uit de behandeling van patiënten met ernstige anemie bij nierinsufficiëntie of sikkelcelziekte, die kobaltchloride of -sulfaat kregen toegediend in de periode 1950-1960.11 Kobalt stimuleert namelijk de productie van erytropoëtine, wat leidt tot een toename van het aantal erythrocyten. De dosis kobaltchloride voor volwassenen bedroeg destijds 20-50 mg/d (maximaal 100 mg), wat overeenkomt met 7,4-17,5 mg/d (maximaal 37 mg) kobalt.11,14 Bij deze patiënten zijn serumkobaltconcentraties van 400-1000 µg/l gemeten.17,18

Hypothyreoïdie De bijwerkingen of vergiftigingsverschijnselen van behandeling met kobaltchloride zijn hypothyreoïdie en schildklierhyperplasie. Kobaltchloride remt tyrosinejodinase. Dit enzym is verantwoordelijk voor de binding van jodium aan tyrosine en de vorming van monojodotyrosine, met als gevolg een daling van trijodothyronine (T3) en thyroxine (T4).3,12

Neurologische afwijkingen Ook worden neurologische symptomen gezien, zoals paresthesieën, aantasting van de oog- en gehoorzenuwen en evenwichtsstoornissen. Bij een industriewerknemer met een bloedkobaltconcentratie van 234 µg/l werd bijvoorbeeld bilaterale doofheid met oorsuizen, vertigo en verminderde visus geconstateerd.11 Als gevolg van degeneratie van axonen ontstaat polyneuropathie; hierbij zijn diepe peesreflexen afwezig.8,19 Bij oogonderzoek wordt opticusatrofie en retinopathie gezien, die gepaard gaand met veranderingen in de macula.3,6,20,21 Kobaltgeïnduceerde zuurstofradicalen zijn mogelijk verantwoordelijk voor demyelinisatie en axondegeneratie. Tegelijkertijd spelen kobaltgeïnduceerde veranderingen in de mitochondriale oxidatieve fosforylering een belangrijke rol.11 Mogelijk remt kobalt de neuromusculaire signaaloverdracht door competitie met calcium voor een bindingsplaats op de terminale motorische zenuw.11,12

Cardiomyopathie Bij chronische blootstelling aan kobalt kan gedilateerde cardiomyopathie ontstaan die leidt tot linker- en rechterventrikelfalen. Myocardiale biopten tonen interstitiële fibrose en hypertrofie van de hartspiercellen.8 Als gevolg van deze cardiomyopathie kunnen supraventriculaire tachycardieën, atriumfibrilleren en ventriculaire ritmestoornissen voorkomen.22

Berucht is de zogenoemde ‘bierdrinkerscardiomyopathie’. In de jaren 60 van de vorige eeuw werd in Canada, de VS en België kobaltchloride of -sulfaat toegevoegd aan bier, als schuimstabilisator.10,12 Chronische inname van 6-8 mg kobaltsulfaat per dag resulteerde in een ernstige cardiomyopathie met een mortaliteit van bijna 50%.12 Post mortem werd een gemiddelde kobaltconcentratie van 0,69 µg/g hartweefsel (SD: 0,32) gemeten (referentiewaarde: 0,05-0,4).16,22 Overigens speelde in deze populatie chronisch alcoholgebruik en een hieraan gerelateerde slechte voedingstoestand met thiaminedeficiëntie een synergistische rol bij het ontstaan van cardiomyopathie. Dit verklaart mogelijk ook waarom al bij relatief kleine hoeveelheden kobalt (enkele milligrammen per dag) ernstige symptomen optraden.12,23

Ook het hartweefsel van industriewerknemers en patiënten met anemie die met kobaltchloride werden behandeld is onderzocht nadat zij aan cardiomyopathie overleden. Hierin werden kobaltconcentraties van 1,09-7 µg/g weefsel gevonden.18,22,23 Er zijn verschillende hypothesen over het ontstaansmechanisme van deze cardiomyopathie, zoals kobaltgeïnduceerde veranderingen in de mitochondriale oxidatieve fosforylering, verstoorde intracellulaire calciumhomeostase en remming van de sympathische tonus van het hart. Mogelijk spelen ook immunologische mechanismen een rol.22

Toxiciteit na metaal-op-metaalheupprothese

In de literatuur zijn slechts enkele patiënten beschreven met systemische effecten door verhoogde bloedkobaltconcentraties na implantatie van een MoM-prothese of een prothese met een metalen kop in combinatie met een polyethyleenkom of keramische kom.6-8,19-21,24-26 De tabel geeft een overzicht van de belangrijkste klachten en symptomen en de gemeten kobaltconcentraties vóór of tijdens de revisieoperatie van patiënten met een MoM-prothese. Op 2 patiënten na hadden ze allemaal lokale klachten die pasten bij loslating van de prothese.9,21 Bij 4 patiënten bleken achtergebleven keramische deeltjes van eerdere prothesen de oorzaak van de extreme slijtage.6,7,8,20

Paresthesieën en aantasting van de oog-, gehoor- en evenwichtszenuw worden gerapporteerd in nagenoeg al deze casusbeschrijvingen. Bij 4 patiënten werd hypothyreoïdie geconstateerd, waarvoor hormonale substitutietherapie noodzakelijk bleek.6-8,19 2 patiënten met zeer ernstige slijtage van de prothese hadden naast hypothyreoïdie en gehoorverlies ook een kobaltgeïnduceerde cardiomyopathie.7,8 Behalve een sinustachycardie (hartfrequentie in rust: 100-140 slagen/min) werd bij echocardiografisch onderzoek een concentrische linkerventrikelhypertrofie en pericardiale effusie met beginnende harttamponnade gezien.7,8

Bij 1 patiënt werd zowel de kobaltconcentratie in bloed als in plasma bepaald.6,25 Opvallend was dat de kobaltconcentratie in bloed hoger was dan in plasma. Vermoedelijk was dit het gevolg van een verminderde eiwitbindingscapaciteit voor kobalt bij deze patiënt.22

Behandeling van kobaltvergiftiging

Verwijdering prothese

Wanneer patiënten klachten hebben die passen bij een kobaltvergiftiging, zal eerst moeten worden vastgesteld of de bloedkobaltconcentratie verhoogd is. Als dit het geval is, zal serieus overwogen moeten worden de MoM-prothese te verwijderen. Wanneer dit niet gebeurt, zullen de klachten vaak verergeren. Ook metallose in het gewricht is een reden de prothese te verwijderen. Na verwijdering van de MoM-prothese daalt de kobaltconcentratie in de bloedcirculatie bij patiënten met een goede nierfunctie snel (figuur).6-8,19-21,24-26

Tijdens het dalen van de bloedkobaltconcentratie verbetert het klinisch beeld. Uit de gerapporteerde casuïstiek blijkt dat de hartfunctie verbetert, de schildkliervervangende hormoontherapie kan worden gestopt en de neurologische klachten aan de benen goed herstellen. Bij de meeste patiënten herstelt het gehoor vrijwel volledig; de visusdaling als gevolg van opticusatrofie daarentegen verbetert lang niet altijd.6,20

Chelatietherapie

Er zijn weinig gegevens bekend over de effectiviteit van chelatietherapie bij kobaltvergiftiging. Chelatoren vormen relatief stabiele complexen met metaalionen en kunnen daarom gebruikt worden bij metaalvergiftigingen. Dierexperimenteel onderzoek laat zien dat verschillende chelatoren kobalt kunnen binden, zoals CaNa2EDTA, dimercaptosuccimeer (DMSA), dimercaptopropaansulfonzuur (DMPS), N-acetylcysteïne (NAC) en CaNa3DTPA. Recent zijn de chelatoren CaNa2EDTA en DMPS toegepast bij kobaltvergiftiging geïnduceerd door een MoM-prothese.6,7,25 Tijdens de chelatietherapie nam de kobaltconcentratie in de urine bij beide patiënten toe. Na chelatie met CaNa2EDTA nam de bloedkobaltconcentratie met 70% af en de serumkobaltconcentratie met 61%.25 De beoordeling van de effectiviteit van chelatie met DMPS werd bemoeilijkt doordat de prothese al vóór de behandeling was verwijderd.7

Indicaties Gezien de zeer beperkte klinische ervaringen met chelatietherapie tijdens kobaltvergiftigingen, de snelle daling van de kobaltconcentratie in de bloedcirculatie na verwijdering van de MoM-prothese en de daarmee gepaard gaande verbetering in het klinisch beeld, lijkt chelatietherapie veelal niet noodzakelijk. Alleen patiënten die niet direct een revisieoperatie van de MoM-prothese kunnen ondergaan, bijvoorbeeld bij een ernstige kobaltgeïnduceerde cardiomyopathie, komen mogelijk in aanmerking voor chelatietherapie. Verder kan chelatietherapie worden overwogen bij patiënten die om andere medische redenen niet of niet direct geopereerd kunnen worden. Hoewel DMPS een beter veiligheidsprofiel heeft en oraal toegediend kan worden, lijkt de voorkeur uit te gaan naar chelatie met CaNa2EDTA; deze voorkeur is vooral gebaseerd op dierexperimentele gegevens.

Dosering De gangbare doseringen voor chelatietherapie zijn: (a) CaNa2EDTA: volwassenen 30-40 mg/kg 2 dd intraveneus gedurende 5 dagen, met zo nodig na een pauze van 48 h nogmaals een kuur gedurende maximaal 5 dagen; (b) DMPS: 300 mg 1 dd oraal. Voor DMPS geldt dat dit de gebruikelijke dosering is bij chronische metaalintoxicaties en dat in zeldzame gevallen bij ernstige toxiciteit een hogere dosering kan worden gegeven.

Conclusie

Geïmplanteerde metaal-op-metaalheupprothesen leiden tot hogere bloedkobaltconcentraties bij patiënten. Incidenteel ontstaan toxische bloedkobaltconcentraties en krijgen deze patiënten een daadwerkelijke kobaltvergiftiging. De behandeling van deze kobaltvergiftiging bestaat uit verwijdering van de prothese, waarna de bloedkobaltconcentratie bij patiënten met een goede nierfunctie snel dalen. Er zijn te weinig gegevens bekend over de effectiviteit van chelatietherapie en deze wordt daarom in de regel niet aanbevolen.

Leerpunten

  • Metaal-op-metaalheupprothesen kunnen leiden tot chronisch verhoogde bloedkobaltconcentraties bij patiënten.

  • Symptomen van kobaltvergiftigingen zijn onder andere hypothyreoïdie, polyneuropathie, aantasting van oog- en gehoorzenuwen en cardiomyopathie.

  • De beste behandeling van kobaltvergiftiging door metaal-op-metaalheupprothesen is verwijdering van de prothese; hierna daalt de bloedkobaltconcentratie bij patiënten met een goede nierfunctie snel.

  • Bij kobaltvergiftiging is chelatietherapie vaak niet nodig; deze behandeling wordt alleen in bijzondere omstandigheden overwogen.

Literatuur

  1. Medical Device Alert: all metal-on-metal hip replacements. MDA/2010/033, MDA/2012/008. London: Medicines and Health products Regulatory Agency; 2010.

  2. Croonen H, Maassen H. Dossier: metaal-op-metaal heupprotheses. Med Contact. 2012;67:1272-3.

  3. Polyzois I, Nikolopoulos D, Michos I, Patsouris E, Theocharis S. Local and systemic toxicity of nanoscale debris particles in total hip arthroplasty. J Appl Toxicol. 2012;32:255-29 Medline. doi:10.1002/jat.2729

  4. Sampson B, Hart A. Clinical usefulness of blood metal measurements to assess the failure of metal-on-metal hip implants. Ann Clin Biochem. 2012;49:118-31 Medline. doi:10.1258/acb.2011.011141

  5. Keel JB, Kuster MS. Massive wear of an incompatible metal-on-metal articulation in total hip arthroplasty. J Arthroplasty. 2004;19:638-42 Medline. doi:10.1016/j.arth.2003.12.076

  6. Rizzetti MC, Liberini P, Zarattini G, et al. Loss of sight and sound. Could it be the hip? Lancet. 2009;373:1052 Medline. doi:10.1016/S0140-6736(09)60490-6

  7. Pelclova D, Sklensky M, Janicek P, Lach K. Severe cobalt intoxication following hip replacement revision: Clinical features and outcome. Clin Toxicol (Phila). 2012;50:262-5 Medline. doi:10.3109/15563650.2012.670244

  8. Oldenburg M, Wegner R, Baur X. Severe cobalt intoxication due to prosthesis wear in repeated total hip arthroplasty. J Arthroplasty. 2009;24:825.e15-20.

  9. Keegan GM, Learmonth ID, Case CP. A systematic comparison of the actual, potential, and theoretical health effects of cobalt and chromium exposures from industry and surgical implants. Crit Rev Toxicol. 2008;38:645-74 Medline. doi:10.1080/10408440701845534

  10. Billi F, Campbell P. Nanotoxicology of metal wear particles in total joint arthroplasty: a review of current concepts. J Appl Biomater Biomech. 2010;8:1-6 Medline.

  11. Catalani S, Rizzetti MC, Padovani A, Apostoli P. Neurotoxicity of cobalt. Hum Exp Toxicol. 2012;31:421-37. Medline.

  12. Chan GM. Cobalt. In: Nelson LS, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Goldfrank LR, Flomenbaum NE, eds. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 9th ed. New York: McGraw-Hill; 2011:1248-55.

  13. Goullé JP, Mahieu L, Castermant J, et al. Metal and metalloid multi-elementary ICP-MS validation in whole blood, plasma, urine and hair. Reference values. Forensic Sci Int. 2005;153:39-44 Medline. doi:10.1016/j.forsciint.2005.04.020

  14. Walter LR, Marel E, Harbury R, Wearne J. Distribution of chromium and cobalt ions in various blood fractions after resurfacing hip arthroplasty. J Arthroplasty. 2008;23:814-21 Medline. doi:10.1016/j.arth.2007.07.003

  15. Hart AJ, Sabah SA, Bandi AS, Maggiore P, Tarassoli P, Sampson B. A Skinner J. Sensitivity and specificity of blood cobalt and chromium metal ions for predicting failure of metal-on-metal hip replacement. J Bone Joint Surg Br. 2011;93:1308-13 Medline. doi:10.1302/0301-620X.93B10.26249

  16. Barceloux DG. Cobalt. J Toxicol Clin Toxicol. 1999;37:201-16 Medline. doi:10.1081/CLT-100102420

  17. Duckham JM, Lee HA. The treatment of refractory anaemia of chronic renal failure with cobalt chloride. QJM. 1976;45:277-94 Medline.

  18. Curtis JR, Goode GC, Herrington J, Urdaneta LE. Possible cobalt toxicity in maintenance hemodialysis patients after treatment with cobaltous chloride: a study of blood and tissue cobalt concentrations in normal subjects and patients with terminal and renal failure. Clin Nephrol. 1976;5:61-5 Medline.

  19. Ikeda T, Takahashi K, Kabata T, Sakagoshi D, Tomita K, Yamada M. Polyneuropathy caused by cobalt-chromium metallosis after total hip replacement. Muscle Nerve. 2010;42:140-3 Medline. doi:10.1002/mus.21638

  20. Steens W, von Foerster G, Katzer A. Severe cobalt poisoning with loss of sight after ceramic-metal pairing in a hip – a case report. Acta Orthop. 2006;77:830-2 Medline. doi:10.1080/17453670610013079

  21. Tower SS. Arthroprosthetic cobaltism: neurological and cardiac manifestations in two patients with metal-on-metal arthroplasty: a case report. J Bone Joint Surg Am. 2010;92:2847-51 Medline. doi:10.2106/JBJS.J.00125

  22. Seghizzi P, D’Adda F, Borleri D, Barbic F, Mosconi G. Cobalt myocardiopathy. A critical review of literature. Sci Total Environ. 1994;150:105-9 Medline. doi:10.1016/0048-9697(94)90135-X

  23. Jarvis JQ, Hammond E, Meier R, Robinson C. Cobalt cardiomyopathy. A report of two cases from mineral assay laboratories and a review of the literature. J Occup Med. 1992;34:620-6 Medline.

  24. Mao X, Wong AA, Crawford RW. Cobalt toxicity – an emerging clinical problem in patients with metal-on-metal hip prostheses? Med J Aust. 2011;194:649-51 Medline.

  25. Catalani S, Leone R, Rizzetti MC, Padovani A, Apostoli P. The role of albumin in human toxicology of cobalt: contribution from a clinical case. ISRN Hematol. 2011;2011:690620. Medline

  26. Tower SS. Cobalt toxicity in two hip replacement patients. State of Alaska Epidemiology Bulletin; 2010. www.epi.alaska.gov/bulletins/docs/b2010_14.pdf, geraadpleegd op september 20 2012. Link