Klinisch relevante geneesmiddeleninteracties bij ouderen
Open

01-04-2003
P.A.F. Jansen

- Ongeveer 15 van de ziekenhuisopnamen van ouderen in Nederland wordt in verband gebracht met ernstige geneesmiddelenbijwerkingen.

- De kans op het optreden van bijwerkingen van geneesmiddelen neemt toe bij polyfarmacie.

- Reductie van polyfarmacie bij ouderen is maar beperkt mogelijk.

- Polyfarmacie gaat vaak gepaard met interacties, waardoor versterkte of verminderde werking ontstaat of bijwerkingen kunnen ontstaan. Bij ouderen zijn interacties door veranderingen in farmacokinetiek en -dynamiek sneller klinisch relevant dan bij jongeren.

- Bij farmacokinetische interacties gaat het om interacties met invloed op de absorptie, op het levermetabolisme of op uitscheiding door de nieren. Vooral interacties met geneesmiddelen met een kleine farmacotherapeutische breedte kunnen tot ernstige bijwerkingen leiden: anticonvulsiva, antiparkinsonmiddelen, antipsychotica, cumarinederivaten, digitalispreparaten, lithiumzouten, opiaten, sulfonylureumderivaten, tricyclische antidepressiva en verapamil.

- De belangrijkste farmacodynamische veranderingen bij ouderen betreffen een verhoogde gevoeligheid van het eindorgaan. Dit geldt vooral voor stoffen met effecten op het centrale zenuwstelsel, zoals antidepressiva en antipsychotica, maar ook voor benzodiazepinen, cumarinederivaten en digoxine.

- Wanneer er bij een patiënt een onverwachte bijwerking ontstaat of een eerdere goede therapie ineens faalt, is het verstandig aan een geneesmiddeleninteractie als oorzaak te denken.

Zie ook het artikel op bl. 585.

Polyfarmacie, gedefinieerd als het gebruik van 2 of meer voorgeschreven geneesmiddelen, komt in de Nederlandse huisartsenpraktijk voor bij 35 van de patiënten ouder dan 65 jaar.1 Meer dan 15 van de personen tussen 65 en 75 jaar en ruim 30 van personen ouder dan 75 jaar gebruikt meer dan 4 geneesmiddelen.2 Door polyfarmacie neemt de kans op het optreden van bijwerkingen van geneesmiddelen toe. Ongeveer 15 van de ziekenhuisopnamen van ouderen in Nederland wordt in verband gebracht met ernstige geneesmiddelenbijwerkingen.3-5

Bij het ontstaan van bijwerkingen spelen interacties een rol. De mechanismen van geneesmiddeleninteracties bij ouderen zijn hetzelfde als bij jongeren. Maar bij ouderen zijn interacties, door veranderingen in farmacokinetiek en -dynamiek, sneller klinisch relevant. Ter vermijding van interacties en bijwerkingen en ter bevordering van de therapietrouw is het van belang om te streven naar een zo klein mogelijk aantal voorschriften. Studies tonen echter aan dat reductie van polyfarmacie bij ouderen maar zeer beperkt mogelijk is.7 Polyfarmacie is vaak geïndiceerd en onderbehandeling moet worden vermeden.8-10 Om zo doeltreffend en veilig mogelijk voor te schrijven is kennis van klinisch relevante interacties van belang. In dit tijdschrift is 13 jaar geleden aandacht besteed aan belangrijke interacties.11 Recent is de rol van cytochroom-P450-enzymen bij geneesmiddeleninteracties beschreven.12 Veel van deze interacties gelden voor alle leeftijdsgroepen. In deze bijdrage worden hoofdzakelijk klinisch relevante interacties besproken van door ouderen veel gebruikte geneesmiddelen.

geneesmiddeleninteracties

Interacties tussen geneesmiddelen kunnen zich op allerlei niveaus voordoen. Zo zijn er interacties op farmaceutisch niveau, bijvoorbeeld door onverenigbaarheid van stoffen, of op het niveau van laboratoriumbepalingen die door geneesmiddelen verstoord kunnen raken. Voor de voorschrijvend arts zijn vooral interacties van tussen tegelijkertijd voorgeschreven geneesmiddelen of tussen geneesmiddelen en voedingsproducten van belang. Het aantal mogelijke interacties is zeer groot. In de dagelijkse praktijk moet de voorschrijver zich rekenschap geven van klinisch relevante interacties. Vooral die met geneesmiddelen met een kleine farmacotherapeutische breedte kunnen tot ernstige bijwerkingen leiden. Deze middelen zijn samengevat in tabel 1. Ook kan door interacties een verminderde werking optreden van geneesmiddelen. Zowel farmacokinetische als farmacodynamische interacties kunnen hieraan ten grondslag liggen.

farmacokinetische interacties

Interacties met invloed op de absorptie.

Door interacties tussen geneesmiddelen en voeding kunnen geneesmiddelen onwerkzaam worden.13 Een aantal geneesmiddelen moet op de nuchtere maag worden ingenomen omdat voedsel de biologische beschikbaarheid van deze middelen vermindert. Dit geldt in sterke mate voor bisfosfonaten, en in mindere mate voor ijzerpreparaten en levothyroxine. Zuivel en kalkbevattende preparaten kunnen de absorptie van bisfosfonaten tot nul reduceren.

Calciumcarbonaat, colestyramine, ferrosulfaat, sucralfaat en aluminiumbevattende antacida verminderen de absorptie van levothyroxine.14 Antacida hebben ook een remmende invloed op de absorptie van ijzerpreparaten, antibiotica (ciprofloxacine, isoniazide, tetracyclinen), digoxine, en van pH-afhankelijke gecoate capsules of tabletten. Levodopa kan minder goed worden geabsorbeerd wanneer het tijdens de maaltijd wordt ingenomen.15

Recent is duidelijk geworden dat het gebruik van grapefruitsap kan leiden tot een belangrijke toename van de absorptie van een groot aantal middelen (tabel 2).16 De interactie berust op een inactivering van het cytochroom P450-3A4 (CYP3A4) in de darmwand, waardoor de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen die biotransformatie ondergaan door dit enzym, toeneemt. Grapefruitsap heeft een langdurig effect op CYP3A4. Zelfs als het de dag tevoren is ingenomen, kan de interactie van betekenis zijn. Bij ouderen gaf 250 ml grapefruitsap een duidelijke, aanhoudende en onvoorspelbare farmacokinetische interactie met felodipine, met als gevolg een versterkte bloeddrukdaling.17

Interacties op het niveau van het levermetabolisme.

Er zijn geneesmiddelen die na orale inname voor een aanzienlijk deel bij de eerste passage van de lever worden afgebroken. Dit ‘first-pass’-effect is afhankelijk van de leverdoorbloeding. Zowel de totale als de functionele leverdoorbloeding zijn bij ouderen, en met name bij mensen boven 75 jaar, afgenomen.18 Hierdoor kan de biologische beschikbaarheid stijgen. Dit is voor opiaten en metoclopramide bij ouderen relevant en geadviseerd wordt om een lagere dosis dan gebruikelijk voor te schrijven.6

Biotransformatie, waarbij stoffen in de lever hydrofiel worden gemaakt om met de urine te kunnen worden uitgescheiden, verloopt in 2 opeenvolgende fasen. In fase 1 treden, grotendeels via het CYP-enzymsysteem, afbraakreacties op (oxydatie, reductie en hydrolyse) waardoor polaire groepen ontstaan. In fase 2 wordt een koppeling tot stand gebracht (conjugatie) met een lichaamseigen stof zoals glucuronzuur, glycine of sulfaat. Voor veel stoffen geldt dat de omzetting in fase 1 bepalend is voor de snelheid van eliminatie. Bij het ouder worden neemt de activiteit van bepaalde cytochroomenzymen af.19 20 Dit geldt mogelijk vooral voor CYP-1A2.21 Geneesmiddelen die door dit enzym worden geïnactiveerd, moeten bij ouderen lager worden gedoseerd. Clomipramine is hiervan een voorbeeld.21 Sommige geneesmiddelen stimuleren de enzymactiviteit (inductie), anderen remmen de activiteit af (inhibitie), waardoor het geneesmiddel (substraat) dat door het betreffende CYP-enzymsysteem wordt geklaard respectievelijk meer of minder wordt gemetaboliseerd.22 Cimetidine heeft een inhiberend en carbamazepine een inducerend effect op verschillende CYP-enzymen (onder andere CYP-1A2, -2C8/9, -2C19 en -3A4).

Inhibitie ontstaat meestal door competitie aan de bindingsplaats van het enzym. Het maximaal inhiberende effect treedt binnen enkele dagen op en de duur van de inhibitie hangt af van de halfwaardetijd van het inhiberende geneesmiddel. Het inducerende effect ontstaat door toename van de leverdoorbloeding of door synthese van meer CYP-enzymen. Bij het ouder worden is het inducerend vermogen minder sterk.22 Inductie van een geneesmiddel leidt tot een snellere afbraak, waarbij men bedacht moet zijn op toename van het effect van een actieve metaboliet, zoals desmethylclomipramine. In tabel 2 worden voorbeelden genoemd van klinisch relevante interacties waarbij beïnvloeding van het CYP-enzymsysteem een rol speelt.

Niet alleen geneesmiddelen kunnen klinisch relevante interacties geven door beïnvloeding van het CYP-enzymsysteem. Ook roken, alcohol en kruiden kunnen van invloed zijn. Roken veroorzaakt inductie van CYP1A2, waardoor bijvoorbeeld theofylline sterker wordt gemetaboliseerd. Het effect van alcohol kan bij acuut gebruik remmend zijn, maar bij chronisch gebruik juist inducerend, waardoor de instelling op cumarinederivaten moet worden aangepast. Sint-janskruid, dat gebruikt wordt om depressieve klachten te bestrijden, heeft ook invloed op het CYP-enzymsysteem. Door het kruid kan inductie optreden, waardoor een aantal geneesmiddelen minder werkzaam wordt (zie tabel 2).23 24 De werkzaamheid van digoxine wordt ook verminderd door sint-janskruid, waarschijnlijk door een stimulerende werking op de P-glycoproteïne-effluxpomp, die digoxine actief uit de cel pompt. Bij oude patiënten die gelijktijdig sint-janskruid en selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) gebruiken, is het optreden van een serotoninesyndroom gerapporteerd.25

Interacties op het niveau van de nier.

Bij de meeste mensen neemt de nierfunctie met het stijgen van de leeftijd af. Hierdoor neemt de eliminatie af van geneesmiddelen die grotendeels door de nieren worden uitgescheiden. Ook kan de uitscheiding door interacties worden verminderd. Dit is in de huisartsenpraktijk vooral van belang voor geneesmiddelen die interactie vertonen met digoxine en lithium (zie tabel 2). Gelijktijdig gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) kan, door een verminderde renale functie, stijging van de plasmaspiegels van deze middelen veroorzaken met ernstige bijwerkingen als gevolg. Andere middelen die de serumdigoxinespiegel verhogen, zijn amiodaron (60 stijging), kinidine (100 stijging), en verapamil (70 stijging).26 Spironolacton kan eveneens de digoxinespiegel verhogen door remming van de tubulaire secretie.

Relevante interacties met lithium worden, behalve door NSAID's, veroorzaakt door diuretica. Met name thiazidediuretica geven door natrium- en waterverlies in de proximale tubulus van de nier een compensatoire terugresorptie van natrium en water. Lithium gedraagt zich als natrium en wordt in een verhoogde mate proximaal teruggeresorbeerd. Dit kan klinisch relevante verhoging van de lithiumspiegel veroorzaken. Lisdiuretica zouden dit in mindere mate doen. Ook angiotensineconverterendenzym(ACE)-remmers en waarschijnlijk ook angiotensine-II-receptorantagonisten kunnen een verhoging van de lithiumspiegel geven.27-29

De combinatie van ACE-remmers met kaliumsparende diuretica en met NSAID's kan tot hyperkaliëmie leiden. De combinatie van ACE-remmers met spironolacton kan, vooral bij verslechtering van de nierfunctie, tot hyperkaliëmie leiden met fatale afloop.30

farmacodynamische interacties

De farmacodynamiek beschrijft de farmacologische werking van een geneesmiddel. Door toename van de variabiliteit in farmacokinetiek bij ouderen is de werking van geneesmiddelen bij hen vaak onvoorspelbaarder dan bij jongeren. De belangrijkste farmacodynamische veranderingen bij het ouder worden betreffen veranderingen van de receptorfunctie van het eindorgaan door een veranderd receptoraantal. Speciaal voor stoffen met effecten op het centrale zenuwstelsel, zoals antidepressiva en antipsychotica, bestaat op oudere leeftijd, meestal na het 75e levensjaar, een hogere gevoeligheid. Andere voorbeelden van geneesmiddelen met toegenomen respons zijn benzodiazepinen, cumarinederivaten en digoxine. De orgaansystemen die het kwetsbaarst zijn, zijn het centrale zenuwstelsel, het cardiale en pulmonale systeem en het skeletspierstelsel. Bij gebruik van geneesmiddelen treden er, door de verhoogde kwetsbaarheid van deze systemen en door het verminderde adapterende vermogen, eerder problemen op als sufheid, verwardheidreacties, droge mond, en vallen door spierverslapping en orthostatische hypotensie. Door interacties kunnen farmacodynamische effecten worden versterkt. Voorbeelden zijn in tabel 3 weergegeven.31 Omdat de farmacodynamische respons vaak onvoorspelbaar is, is het raadzaam om bij toevoegen van een geneesmiddel met een lage dosis te starten.

conclusie

Er kunnen vele interacties optreden tussen geneesmiddelen. Het aantal interacties dat in de dagelijkse huisartsenpraktijk van belang is, is beperkt. Het bewakingssysteem van de apotheek kan nuttig zijn bij het tijdig signaleren van mogelijke interacties. Vooral interacties met geneesmiddelen met een smalle farmacotherapeutische breedte zijn klinisch relevant en kunnen, bij verhoging van de concentratie of versterking van de werking, ernstige bijwerkingen veroorzaken. Geneesmiddelen kunnen daarentegen ook minder werkzaam worden, zowel door interacties met andere geneesmiddelen als met voedingsproducten, roken, alcohol of sint-janskruid. Wanneer er bij een patiënt een onverwachte bijwerking ontstaat of een eerdere goede therapie ineens faalt, is het verstandig aan een geneesmiddeleninteractie als oorzaak te denken.

De Werkgroep Klinische GerontoFarmacologie van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie bestaat uit de leden: mw.dr.T.J.M.van der Cammen, mw.C.K.Mannesse en mw.E.J.M.van Melick, allen internist-klinisch geriater; dr.P.A.F.Jansen, internist, klinisch geriater en klinisch farmacoloog; mw.C.J.M.Schölzel-Dorenbos, dr.R.W.M.M.Jansen, S.P.C.Groen, R.Vingerhoets en O.J.de Vries, allen klinisch geriater; dr.R.van Marum, verpleeghuisarts; en het buitengewone lid prof.dr.P.G.A.M.de Smet, apotheker-klinisch farmacoloog.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Veehof LJG, Stewart R, Haaijer-Ruskamp FM, Meyboom-de JongB. Chronische polyfarmacie bij eenderde van de ouderen in dehuisartspraktijk. Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:93-7.

  2. Herings RMC, Heerdink ER, Bakker A. Ouderen engecombineerd gebruik van geneesmiddelen. Pharm Weekbl1993;128:1492-7.

  3. Kraaij DJW van, Haagsma CJ, Go IH, Gribnau FWJ. Drug useand adverse drug reactions in 105 elderly patients admitted to a generalmedical ward. Neth J Med 1994;44:166-73.

  4. Mannesse CK, Derkx FHM, Ridder MAJ de, Man in ’tVeld AJ, Cammen TJM van der. Adverse drug reactions in elderly patients ascontributing factor for hospital admission: cross sectional study. BMJ1997;315:1057-8.

  5. Mannesse CK, Derkx FHM, Ridder MAJ de, Man in 't VeldAJ, Cammen TJM van der. Contribution of adverse drug reactions to hospitaladmission of older patients. Age Ageing 2000;29:35-9.

  6. Jansen PAF. Valkuilen bij medicatiegebruik door ouderen.Geneesmiddelenbulletin 2000;34:53-9.

  7. Pitkala KH, Strandberg TE, Tilvis RS. Is it possible toreduce polypharmacy in the elderly? Drugs Aging 2001;18:143-9.

  8. Turner NJ, Haward RA, Mulley GP, Selby PJ. Cancer in oldage – is it inadequately investigated and treated? BMJ1999;319:309-12.

  9. Gollub SB. Is intensive drug therapy appropriate for olderpatients? Lancet 1999;353:940-1.

  10. Hanlon JT, Schmader KE, Ruby CM, Weinberger M. Suboptimalprescribing in older inpatients and outpatients. J Am Geriatr Soc2001;49:200-9.

  11. Kerremans ALM. Klinisch belangrijkegeneesmiddeleninteracties. NedTijdschr Geneeskd 1989;133:148-51.

  12. Baede-van Dijk PA, Graeff PA de, Lekkerkerker JFF. De rolvan cytochroom-P-450-enzymen bij geneesmiddeleninteracties.Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:2607-11.

  13. Roe DA. Therapeutic significance of drug-nutrientinteractions in the elderly. Pharmacol Rev 1984;36(Suppl.2):109S-22S.

  14. Singh N, Singh PN, Hershman JM. Effect of calciumcarbonate on the absorption of levothyroxine. JAMA 2000;283:2822-5.

  15. Nutt JG, Woodward WR, Hammerstad JP, Carter JH, AndersonJL. The ‘on-off’ phenomenon in Parkinson's disease. Relationto levodopa absorption and transport. N Engl J Med 1984;310:483-8.

  16. Bailey DG, Arnold JMO, Spence JD. Grapefruit juice-druginteractions. Br J Clin Pharmacol 1998;46:405-10.

  17. Dresser GK, Bailey DG, Carruthers SG. Grapefruitjuice-felodipine interaction in the elderly. Clin Pharmacol Ther2000;68:28-34.

  18. Zoli M, Magalotti D, Bianchi G, Gueli C, Orlandini C,Grimaldi M, et al. Total and functional hepatic blood flow decrease inparallel with ageing. Age Ageing 1999;28:29-33.

  19. Sotaniemi EA, Arranto AJ, Pelkonen O, Pasanen M. Age andcytochrome P450-linked drug metabolism in humans: an analysis of 226 subjectswith equal histopathologic conditions. Clin Pharmacol Ther1997;61:331-9.

  20. Touw DJ, Breimer DD. Het cytochroom P450-enzymsysteem.Een familie met acties, reacties en interacties. Pharm Weekbl 1997;132:948-63, 996-1009.

  21. Touw DJ. Metabolisme van clomipramine. Pharm Weekbl 1992;127:1068-74.

  22. Michalets EL. Update: clinically significant cytochromeP-450 drug interactions. Pharmacotherapy 1998;18:84-112.

  23. Baede-van Dijk PA, Galen E van, Lekkerkerker JF.Combinaties van Hypericum perforatum (sint-janskruid) met anderegeneesmiddelen risicovol. Ned TijdschrGeneeskd 2000;144:811-2.

  24. Smet PAGM de, Touw DJ. Sint-janskruid op de balans vanwerking en interacties. Pharm Weekbl 2000;135:455-62.

  25. Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. Lancet2000;355:134-8.

  26. Hanratty CG, McGlinchey P, Johnston GD, Passmore AP.Differential pharmacokinetics of digoxin in elderly patients. Drugs Aging2000;17:353-62.

  27. Sproule BA, Hardy BG, Shulman KI. Differentialpharmacokinetics of lithium in elderly patients. Drugs Aging2000;16:165-77.

  28. Finley PR, O’Brien JG, Coleman RW. Lithium andangiotensinconverting enzym inhibitors: evaluation of a potentialinteraction. J Clin Psychopharmacol 1996;16:68-71.

  29. Blanche P, Raynaud E, Kerob D, Galezowski N. Lithiumintoxication in an elderly patient after combined treatment with losartan.Eur J Clin Pharmacol 1997;52:501.

  30. Schepkens H, Vanholder R, Billiouw JM, Lameire N.Life-threatening hyperkalemia during combined therapy withangiotensin-converting enzyme inhibitors and spironolactone: an analysis of25 cases. Am J Med 2001;110:438-41.

  31. Quinn DI, Day RO. Drug interactions alert. 1st ed. HongKong: ADIS International; 1998.