Invasieve streptokokkeninfectie als complicatie van waterpokken
Open

Klinische les
20-05-1998
S.P.M. Geelen en E.R. de Graeff-Meeder

Dames en Heren,

Waterpokken is een wereldwijd voorkomende infectieziekte op de kinderleeftijd, die bij kinderen met een normale afweer gewoonlijk zonder complicaties verloopt. Wanneer zich complicaties voordoen, gaat het meestal om een secundaire bacteriële infectie van de huid en het onderhuidse weefsel, zoals respectievelijk impetigo en cellulitis, veroorzaakt door hemolytische streptokokken uit groep A (GAS) of Staphylococcus aureus. Invasieve infecties daarentegen zijn zeldzaam.1-5

In het afgelopen decennium is in de VS en Noord-Europa een epidemische verheffing vastgesteld van ernstig verlopende invasieve infecties en toxische-shocksyndroom veroorzaakt door GAS bij tevoren gezonde volwassenen en kinderen.6-8 Ook wordt veelvuldig melding gemaakt van invasieve, zeer ernstig verlopende GAS-infecties bij kinderen als complicatie van waterpokken.45 9-15

Omdat het belangrijk is het verband tussen waterpokken en ernstige GAS-infecties te herkennen, beschrijven wij in deze les de ziektegeschiedenissen van twee kinderen die met een invasieve GAS-infectie tijdens waterpokken werden opgenomen.

Patiënt A, een 11 maanden oude zuigeling (een meisje), krijgt een week na haar 4 jaar oude broer waterpokken; de broer is inmiddels opgeknapt. De eerste 3 dagen is zij matig ziek met koorts tot 40°C, zij is hangerig en heeft weinig eetlust. De 4e dag lijkt zij wat op te knappen, zij wordt levendiger en de temperatuur daalt. Een dag later heeft patiënte opnieuw hoge koorts, zij wil niet staan op haar linker been en wordt in toenemende mate prikkelbaar. Zij heeft pijn bij verzorging. De huisarts vindt geen verklaring voor de koorts, de prikkelbaarheid en de klachten betreffende het been. Het kind wordt behandeld met paracetamol. De volgende dag ontstaat een zwelling van de linker arm en het linker been; patiënte wordt doorverwezen.

Bij opname in het ziekenhuis wordt een ernstig ziek, extreem prikkelbaar meisje gezien. Zij ligt in opisthotonus en er lijkt sprake te zijn van meningeale prikkeling. Zij heeft 40,3°C koorts en een tachycardie (180/min). De ademhaling, de bloeddruk en de perifere circulatie zijn normaal. De huid vertoont waterpokkenlaesies, waarvan het merendeel is ingedroogd. Er zijn geen secundair geïnfecteerde laesies aanwezig. De linker arm en het linker been zijn diffuus gezwollen, de huid van de arm vertoont roodheid (figuur). Zowel de zwelling als de roodheid neemt in de uren daarna snel toe. Het meisje weigert beide extremiteiten te bewegen, zij gilt het uit bij aanraken. De arteriële vaatpulsaties aan de getroffen ledematen zijn intact. Het verdere lichamelijk onderzoek brengt geen afwijkingen aan het licht, met name zijn er geen aanwijzingen voor een infectie van de keel of de oren. De kinderarts vermoedt een meningo-encefalitis met een linkszijdige hemiparese. Voor beeldvormend onderzoek van het cerebrum en aansluitend liquoronderzoek wordt het kind verwezen naar onze kliniek. De CT-scan van het cerebrum toont geen aanwijzingen voor een meningo-encefalitis of andere intracraniële pathologische afwijkingen. Bij het liquoronderzoek zijn er geen afwijkende bevindingen. Bij bloedonderzoek wordt een sterk verhoogde concentratie gevonden van C-reactieve proteïne (311 mg/l), en leukocytose (21,9 × 109/l) met een linksverschuiving (4 staafkernigen, 82 segmentkernigen en 7 lymfocyten). Tevens is de concentratie van hemoglobine (Hb) verlaagd (5,8 mmol/l), evenals die van albumine (20,5 g/l) en natrium (129 mmol/l) in het serum. Echo-Doppler-onderzoek van de linker V. femoralis en de linker V. axillaris toont een normale doorstroming zonder tekenen van obstructie. Echografie van de gewrichten links laat geen intra-articulaire vochtophoping zien. Na afname van een bloedmonster voor kweek wordt begonnen met de toediening van clindamycine en gentamicine omdat wordt gedacht aan een invasieve infectie veroorzaakt door GAS of S. aureus. Tevens krijgt het kind pijnstilling en worden de hypalbuminemie en de hyponatriëmie door suppletie gecorrigeerd. Uit het bloed wordt een ?-hemolytische streptokok uit groep A geïsoleerd. Hierop wordt de behandeling met gentamicine gestaakt, maar die met clindamycine wordt voortgezet.

Binnen enkele dagen is het meisje minder prikkelbaar; de zwelling van de arm en van het been neemt geleidelijk af. Haar linker arm beweegt zij na 2 weken weer normaal, haar linker been blijft zij ontlasten. De röntgenfoto toont nu een osteomyelitis van de tibia en van de ulna met ophelderingen in de metafyse en verdikking van het periost ter plaatse. De waarde van C-reactieve proteïne en het leukocytenaantal zijn op dat moment weer normaal. Technetium-skeletscintigrafie toont geen verhoogde activiteit elders in het skelet. Nabehandeling vindt plaats met clindamycine oraal. Bij poliklinische controle blijkt het meisje haar linker been in toenemende mate te gebruiken. Inmiddels kan zij weer staan als voorheen en is zij gaan lopen.

Patiënt B is een 6-jarig meisje dat altijd gezond is geweest. Zes weken voor haar opname maakt haar 4 jaar oude broer roodvonk door; er worden GAS uit zijn keel geïsoleerd. Hij wordt behandeld met penicilline. Patiënte heeft op dat moment geen klachten. Omdat ook bij haar uit de keel GAS geïsoleerd worden, wordt zij behandeld met een macrolide, want zij is allergisch voor penicilline. Beide kinderen krijgen 7 dagen voor de opname van het meisje waterpokken. Patiënte heeft uitgebreide huidlaesies over het hele lichaam en slijmvlieslaesies in de mond, op de labia pudendi en rond de anus. Zij begint 3 dagen na het begin van de huiduitslag te klagen over pijn laag in de rug, die later uitstraalt naar haar linker been. Zij houdt hoge koorts met pieken tot 39,5°C, maar maakt verder geen ernstig zieke indruk. Wel heeft zij steeds meer pijn en is zij in toenemende mate prikkelbaar.

Bij lichamelijk onderzoek ziet men dat zij een rode keel heeft, maar er wordt geen duidelijke verklaring gevonden voor de pijnklachten. Er wordt gedacht aan een radiculitis in samenhang met het varicellavirus. De heftige pijn wordt bestreden met paracetamol, codeïne en diclofenac met matig resultaat. Op de 6e dag ontstaat ook pijn in de rechter schouder en in de nek. De conditie van het kind verslechtert; zij wordt kortademig, suf en klam. Met spoed wordt zij vervolgens opgenomen op de intensive-careafdeling.

Bij hernieuwd lichamelijk onderzoek wordt een ziek meisje gezien met toxische verschijnselen en met 39°C koorts. Zij heeft een tachypnoe (30-35/min) en een tachycardie (150-180/min). Kort na haar opname treden bloeddrukdalingen op. Over het hele lichaam zijn ingedroogde waterpokkenlaesies aanwezig. De huid op de rechter schouder is gezwollen en vertoont een livide verkleuring. Beweging van de rechter schouder en van de linker en de rechter heup is zeer pijnlijk. De tong en de farynxboog tonen een wit beslag en er zijn vergrote tonsillen. Bij het verdere lichamelijk onderzoek worden geen afwijkingen gezien.

Bij het bloedonderzoek wordt een sterk verhoogde concentratie van C-reactieve proteïne gevonden (267 mg/l), en leukocytose (18,4 × 109/l) met een sterke linksverschuiving (26 staven, 66 segmentkernigen, 7 lymfocyten en 1 monocyten). Er is een hypalbuminemie (20 g/l) en een ernstige hyponatriëmie (118 mmol/l). De creatinekinaseactiviteit in het serum is verhoogd (677 mmol/l). Liquoronderzoek toont geen afwijkingen. Echografisch onderzoek toont intra-articulair vocht in het rechter schoudergewricht en eveneens in het linker en rechter heupgewricht. Uit het rechter schoudergewricht wordt bloederig vocht geaspireerd.

Omdat een sepsis wordt vermoed, begint men met intraveneuze toediening van cefuroxim en gentamicine. Patiënte krijgt vaatvulling en inotrope medicatie ter ondersteuning van de circulatie en wordt geïntubeerd en kunstmatig beademd in verband met een ‘acute respiratory distress’-syndroom (ARDS). Uit het bloed, uit het gewrichtsaspiraat en uit neus en keel worden ?-hemolytische streptokokken van groep A geïsoleerd die gevoelig zijn voor penicilline. Hierop wordt de behandeling met gentamicine gestaakt. Men overweegt om de antibioticumtherapie te veranderen in een behandeling met clindamycine, maar dit wordt niet gedaan omdat inmiddels klinische verbetering is ingetreden. Het verdere beloop wordt gekenmerkt door snelle stabilisatie van de vitale functies. Er zijn voorbijgaande leverfunctiestoornissen. Het ARDS klaart geleidelijk op en na 8 dagen kan het kind geëxtubeerd worden. De zwelling van de weke delen neemt af; na een week treden vervellingen op aan de vingertoppen en handpalmen.

De pijn en de bewegingsbeperking van de heupen en de schouder verminderen langzaam. Bij ontslag uit het ziekenhuis na 1 maand is het kind in staat te lopen met behulp van een looprek. De pijn en de bewegingsbeperking van de linker heup blijven lange tijd aanwezig. Pas na 1 jaar is patiënte volledig hersteld, zonder restverschijnselen.

Beide patiënten hadden een invasieve GAS-infectie tijdens waterpokken. Patiënt A had een ernstige cellulitis van de linker arm en het linker been en een osteomyelitis van de ulna en de tibia. Bij patiënt B luidde de diagnose ‘met GAS samenhangend toxische-shocksyndroom’; deze diagnose werd gesteld op grond van de volgende criteria: de hypotensie, de koorts ? 38,5°C, het ARDS, de leverfunctiestoornissen en de isolatie van GAS uit bloed en gewrichtsvocht.1617

Infecties met het varicella-zostervirus verlopen gewoonlijk zonder complicaties bij kinderen met een normale afweer. In 1935 beschreven Bullowa en Wishik complicaties bij 5,2 van 2534 kinderen met waterpokken. Bij ruim de helft (57) van de kinderen ging het om secundaire bacteriële infecties van de huid, slijmvliezen, subcutane weefsels of klieren, gevolgd door otitis media (28), pneumonie (16) en encefalitis (4).1 Ook uit recente onderzoeken bleek dat de meeste kinderen opgenomen werden met een infectie van de huid of van onderhuids weefsel. Andere veelvoorkomende complicaties waren encefalitis en pneumonie.4 18 Kinderen met een stoornis in de afweer hebben een aanzienlijk grotere kans (32) op viscerale disseminatie resulterend in pneumonie, encefalitis en hepatitis.19

Bacteriële complicaties waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk is, treden met name op bij kinderen jonger dan 5 jaar. In eerder onderzoek was 45 van de kinderen jonger dan 2,5 jaar en 12 jonger dan 1 jaar.35 Uit alle publicaties komt naar voren dat GAS en S. aureus de belangrijkste verwekkers zijn van een bacteriële superinfectie in het beloop van waterpokken.4 518

De samenhang tussen waterpokken en GAS-infecties is al sinds de 19e eeuw bekend. In de literatuur van de laatste jaren wordt veelvuldig melding gemaakt van ernstige invasieve GAS-infecties in het beloop van waterpokken.45 9-15 Het merendeel van de kinderen had een cellulitis met bacteriëmie of een necrotiserende fasciitis/myositis. Minder vaak kwamen epiglottitis, septische artritis, osteomyelitis en het toxische-shocksyndroom voor. Zeer recentelijk meldden Schreck et al. dat 6 van de ziekenhuisopnamen wegens complicaties bij waterpokken verband hield met een GAS-infectie van het bewegingsapparaat. 14 Verschillende auteurs melden niet zozeer een toename van het aantal met GAS samengaande infecties tijdens waterpokken, als wel een toename van het aantal ernstige invasieve infecties. 510 Het is mogelijk dat GAS-stammen met een hogere graad van virulentie de oorzaak zijn. GAS-serotype M1 of M3, en GAS die pyrogene exotoxine produceren, worden in verband gebracht met een hoger risico op een invasief beloop.16 Omdat epidemiologisch onderzoek ontbreekt, is op dit moment nog onvoldoende opgehelderd of wereldwijd de frequentie en ernst van GAS-infecties tijdens waterpokken werkelijk veranderd zijn.

Een belangrijk klinisch teken dat wijst op een mogelijke superinfectie met GAS of S. aureus is aanhoudende koorts > 39°C voorbij de 3e of 4e dag na het uitbreken van de waterpokken, zoals bij patiënt B, of terugkeer van de koorts na een aanvankelijke verbetering van de toestand, zoals bij patiënt A. Vaak zijn er op dat moment geen aanwijzingen voor een bacteriële superinfectie bij de waterpokken, noch voor een cellulitis.10

De predictieve waarde van de bepaling van leukocyten of C-reactieve proteïne bij kinderen met waterpokken en aanhoudende koorts zonder focale verschijnselen is onbekend.10 Bacteriëmie en trombocytopenie bij opname worden in verband gebracht met een beloop met complicaties, zoals diep gelegen infecties, sepsis en de noodzaak tot behandeling op een intensive-careafdeling.5 Bij beide beschreven patiënten waren heftige pijn en prikkelbaarheid voorboden van de zwelling van de weke delen; dit wordt ook door anderen aangegeven.18 Opvallend is dat zowel bij patiënt A als bij patiënt B in eerste instantie een neurologische complicatie waarschijnlijk werd geacht als verklaring voor de klachten: bij patiënt A werd gedacht aan een varicella-meningo-encefalitis met een hemiparese, waarmee de zwelling van de extremiteiten echter niet verklaard kon worden, en bij patiënt B werd gedacht aan een (poly)radiculitis in samenhang met het varicella-zostervirus.

Welke factoren aanleiding geven tot een invasieve GAS-infectie tijdens waterpokken is niet bekend. Het merendeel van de betrokken kinderen heeft een normale afweer. Er wordt verondersteld dat de waterpokken de porte d'entrée vormen voor de GAS, maar de relatie tussen de ernst van de waterpokken, gemeten aan de uitgebreidheid van de huidlaesies, en het optreden van GAS-complicaties is niet duidelijk.14 15

GAS zijn in vitro gevoelig voor penicilline. Behandeling met penicilline is gewoonlijk effectief bij streptokokkenfaryngitis, impetigo, erysipelas en cellulitis. Bij agressieve GAS-infecties, zoals necrotiserende fasciitis, myositis, empyema, sepsis bij brandwonden, en het toxische-shocksyndroom, worden een hoge morbiditeit en sterfte gemeld ondanks therapie met penicilline.1617 Clindamycine of een penicilline-clindamycinecombinatie is mogelijk effectiever. In een experimenteel muizenmodel van GAS-myositis was de overleving van de dieren na behandeling met clindamycine beter dan na behandeling met penicilline.1620 Deze bevinding kan waarschijnlijk verklaard worden op basis van de intrinsieke en immuunmodulerende eigenschappen van clindamycine, zoals inhibitie van de synthese van de streptokokkentoxine, snelle bactericide activiteit, een lang postantibiotisch effect en suppressie van de tumornecrosefactorproductie. 1621 In geval van een necrotiserende fasciitis en myositis is naast antibiotische behandeling veelal een uitgebreid chirurgisch débridement of zelfs amputatie noodzakelijk.1112 171822 Ondersteunende therapie in de vorm van vaatvulling, inotrope medicatie en kunstmatige beademing is van belang bij patiënten met een toxische-shocksyndroom met multiorgaanfalen. Bij sommige patiënten met een toxische-shocksyndroom is een gunstig effect beschreven van intraveneuze toediening van gammaglobuline, waarbij het effect wordt toegeschreven aan de neutraliserende werking van antistoffen.23 24

Dames en Heren, bij gezonde kinderen met aanhoudende koorts voorbij de 3e of 4e dag na het begin van een waterpokkeninfectie, met hernieuwd oplopen van de temperatuur na een aanvankelijke verbetering of met onverklaarbare heftige pijn in één of meerdere extremiteiten, moet ernstig rekening gehouden worden met de mogelijkheid van een invasieve infectie door GAS of S. aureus, ook bij afwezigheid van geïnfecteerde waterpokkenlaesies of van tekenen van cellulitis. De diagnostiek en de behandeling dienen dan ook gericht te zijn op deze twee pathogenen.

Literatuur

  1. Bullowa JG, Wishik SM. Complications of varicella. I.Their occurrence among 2,534 patients. Am J Dis Child 1935:923-6.

  2. Preblud SR, Orenstein WA, Bart KJ. Varicella: clinicalmanifestations, epidemiology and health impact in children. Pediatr InfectDis J 1984;3:505-9.

  3. Choo PW, Donahue JG, Manson JE, Platt R. The epidemiologyof varicella and its complications. J Infect Dis 1995;172:706-12.

  4. Jackson MA, Burry VF, Olson LC. Complications of varicellarequiring hospitalization in previously healthy children. Pediatr Infect DisJ 1992;11:441-5.

  5. Aebi C, Ahmed A, Ramilo O. Bacterial complications ofprimary varicella in children. Clin Infect Dis 1996;23:698-705.

  6. Givner LB, Abramson JS, Wasilauskas B. Apparent increasein the incidence of invasive group A beta-hemolytic streptococcal disease inchildren. J Pediatr 1991;118:341-6.

  7. Verhoef-Verhage EAE, Houten A van, Joore JCA, Verbrugh HA.De terugkeer van ernstige infecties door Streptococcus pyogenes.Ned Tijdschr Geneeskd1993;137:604-7.

  8. Hoge CW, Schwartz B, Talkington DF, Breiman RF, MacNeillEM, Englender SJ. The changing epidemiology of invasive group A streptococcalinfections and the emergence of streptococcal toxic shock-like syndrome. Aretrospective population-based study. JAMA 1993;269:384-9.

  9. Cowan MR, Primm PA, Scott SM, Abramo TJ, Wiebe RA. Seriousgroup A beta-hemolytic streptococcal infections complicating varicella. AnnEmerg Med 1994;23:818-22.

  10. Doctor A, Harper MB, Fleisher GR. Group A beta-hemolyticstreptococcal bacteremia: historical overview, changing incidence, and recentassociation with varicella. Pediatrics 1995;96(3 Pt 1):428-33.

  11. Wilson GJ, Talkington DF, Gruber W, Edwards K, DermodyTS. Group A streptococcal necrotizing fasciitis following varicella inchildren: case reports and review. Clin Infect Dis 1995:20:1333-8.

  12. Brogan TV, Nizet V, Waldhausen JH, Rubens CE, Clarke WR.Group A streptococcal necrotizing fasciitis complicating primary varicella: aseries of fourteen patients. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:588-94.

  13. Vugia DJ, Peterson CL, Meyers HB, Kim KS, Arrieta A,Schlievert PM, et al. Invasive group A streptococcal infections in childrenwith varicella in Southern California. Pediatr Infect Dis J1996;15:146-50.

  14. Schreck P, Schreck P, Bradley J, Chambers H.Musculoskeletal complications of varicella. J Bone Joint Surg Am1996;78:1713-9.

  15. Burke GA, Chambers TL. Musculoskeletal side-effects ofvaricella. Lancet 1997;349:818-9.

  16. Stevens DL. Streptococcal toxic shock syndrome: spectrumof disease, pathogenesis, and new concepts in treatment. Emerg Infect Dis1995;1:69-78.

  17. Roggiani M, Schlievert PM. Streptococcal shock syndrome,including necrotising fasciitis and myositis. Curr Opinion Infect Dis 1994;7:423-6.

  18. Fleisher G, Henry W, McSorley M, Arbeter A, Plotkin S.Life-threatening complications of varicella. Am J Dis Child1981;135:896-9.

  19. Feldman S, Hughes WT, Daniel CB. Varicella in childrenwith cancer: seventy-seven cases. Pediatrics 1975;56:388-97.

  20. Stevens DL, Gibbons AE, Bergstrom R, Winn V. The Eagleeffect revisited: efficacy of clindamycin, erythromycin, and penicillin inthe treatment of streptococcal myositis. J Infect Dis1988;158:23-8.

  21. Bisno AL, Stevens DL. Streptococcal infections of skinand soft tissues. N Engl J Med 1996;334:240-5.

  22. Verburgh CA, Hendriks WDH, Ligthart J, Berghout A.Necrotiserende fasciitis door β-hemolytische streptokokken uit groep A.Ned Tijdschr Geneeskd1993;137:607-9.

  23. Barry W, Hudgins L, Donta ST, Pesanti EL. Intravenousimmunoglobulin therapy for toxic shock syndrome. JAMA1992;267:3315-6.

  24. Yong JM. Necrotising fasciitis letter. Lancet1994;343:1427.