Intracoronaire trombose als acute uiting van coronaire hartziekte
Open

Stand van zaken
18-03-1987
F.W.A. Verheugt

Coronaire hartziekte vormt nog altijd de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland en is één van de belangrijkste oorzaken van invaliditeit. Het pathologische substraat van coronaire hartziekte is atherosclerose van de kransslagaderen. De oorzaak van deze aandoening is vooralsnog onbekend. Atherosclerose is een degeneratief en progressief proces. Sommige interne factoren (verhoogde bloeddruk, verhoogd cholesterolgehalte, ontregelde glucosestofwisseling) en externe invloeden (roken) kunnen de progressie van atherosclerose beïnvloeden. De rol van het hemostatische systeem in de progressie van atherosclerose werd reeds in het midden van de negentiende eeuw door Rokitansky herkend. Hij nam trombusvorming waar op door atherosclerose aangetaste vaatwand en stelde vast dat een dergelijke trombus na enige tijd weliswaar wordt gekanaliseerd, maar deels ook door de vaatwand wordt opgenomen. Later werd duidelijk dat uit bloedplaatjes, die sterk zijn betrokken bij de vorming van een arteriële trombus, stoffen vrijkomen, die mitogeen werken op subintimaal gladde-spierweefsel.1 Deze proliferatie is één van de kenmerken van atherosclerose.

Niet alleen bij de chronische ontwikkeling van atherosclerose is trombusvorming waargenomen en in causaal verband gebracht met de ontwikkeling van deze ziekte, maar ook bij de acute manifestaties van atherosclerose wordt trombose als een belangrijk pathogenetisch moment gezien. Er moeten immers andere dan de klassieke trage factoren, zoals intimaproliferatie, cholesteroldepositie en calcificatie, in het spel zijn om de acute complicaties van coronaire hartziekte te kunnen verklaren. De huidige inzichten in de rol van trombose bij de acute manifestaties van coronaire atherosclerose vormen de basis van dit overzicht.

ACUUT MYOCARDINFARCT

Een van de eerste uitingen van coronaire hartziekte kan het acute myocardinfarct zijn. In het begin van deze eeuw werd op grond van pathologisch-anatomisch onderzoek het acute dodelijke hartinfarct reeds toegeschreven aan een afsluitende trombus in één der grote kransslagaderen. Zo deed de term ‘coronairtrombose’ zijn intrede in de geneeskunde. In de jaren zestig en zeventig raakte de term in onbruik en werd zelfs als foutief gekarakteriseerd. Verse trombose in een kransslagader als directe doodsoorzaak van coronaire hartziekte werd nog maar weinig gezien. De sterk verbeterde behandelingsmogelijkheden van de acute verschijningsvormen van coronaire hartziekte, zoals het acute myocardinfarct, hebben hiertoe bijgedragen. Het is goed mogelijk, dat de patiënt met coronaire hartziekte tegenwoordig minder vaak acuut aan een hartinfarct overlijdt, maar veeleer aan late complicaties van het hartinfarct, zoals pompfunctiestoornissen of secundaire kamerritmestoornissen.

Coronariografie heeft de cardioloog veel inzicht verschaft over de pathogenese van het acute myocardinfarct. Deze techniek brengt in vivo het lumen van de coronairarteriën in beeld en werd aanvankelijk gebruikt om de diagnose en uitgebreidheid van coronaire hartziekte vast te leggen. Toen eind jaren zestig coronaire bypass-chirurgie werd ontwikkeld, werd het coronariogram de landkaart voor de hartchirurg bij de behandeling van de patiënt met angina pectoris. Coronariografie bij het acute myocardinfarct werd als gevaarlijk beschouwd. Tegen het eind van de jaren zeventig waren de sterfte en morbiditeit van coronariografie dank zij de sterk geavanceerde catheterisatietechnieken gering geworden. Men ging over tot coronariografie bij de patiënt met het acute myocardinfarct met de bedoeling direct aansluitend een coronaire bypass-operatie uit te voeren. In de eerste uren van het acute myocardinfarct bleek op het coronariogram bij vrijwel alle patiënten een acute afsluiting van één van de grote kransslagaderen te bestaan.2 Naarmate het tijdsinterval tussen begin van de klachten en het angiografische onderzoek groter was, bleek het aantal patiënten met een totale afsluiting af te nemen. Het acute infarct blijkt dus samen te hangen met een acute afsluiting, die later bij een aantal patiënten spontaan verdwijnt.

In 1977 werd voor het eerst een trombolytisch medicament, streptokinase, in een totaal afgesloten kransslagader bij een patiënt met een acuut infarct ingespoten.3 De afsluiting verdween prompt. Eerder had men met het intraveneus toedienen van trombolytica bij patiënten met een acuut infarct wisselende successen geboekt ten aanzien van de vroege sterfte.4 Later zijn in grote onderzoeken de bevindingen bij acute angiografie en het gunstige effect van trombolyse bevestigd.5 Trombolyse in de eerste uren van het hartinfarct leidt tot beperking van infarctgrootte, tot verbetering van de restfunctie van de linker hartkamer en tot een langere overlevingsduur.5-7

De genese van intracoronaire trombose bij het acute myocardinfarct is onbekend. De verklaring kan extravasculair worden gezocht, bijvoorbeeld in toegenomen stolbaarheid van het bloed, maar evengoed intravasculair, zoals spasme, bloeding of ruptuur in een atherosclerotische plaque. Tegen dit laatste pleit dat bij percutane transluminale coronaire angioplastiek (de zogenaamde Dotter-methode) de plaqueruptuur, die veelvuldig door de dilatatieballon wordt gecreëerd en zelfs noodzakelijk wordt geacht voor het succes van de ingreep, slechts zelden een acute trombotische afsluiting tot gevolg heeft.

ONSTABIELE ANGINA PECTORIS

Een tweede vaak voorkomende uiting van coronaire hartziekte is onstabiele angina pectoris. De symptomen van dit ziektebeeld zijn niet gemakkelijk te definiëren. Er worden 3 belangrijke definities onderscheiden. Onstabiele angina pectoris is (a) die vorm van inspanningsgebonden angina pectoris, die plotseling in intensiteit verergert, (b) met inspanning of emotie samenhangende angina pectoris, die zich in korte tijd (dagen tot weken) ontwikkelt (crescendo angina pectoris) of (c) angina pectoris, die de novo in rust ontstaat. Vrijwel altijd doen zich ECG-veranderingen voor tijdens pijn. Maar omdat de pijn vaak in aanvallen komt en de patiënt zich meestal buiten het ziekenhuis bevindt, moet de diagnose onstabiele angina pectoris vaak alleen op de anamnese worden gesteld. Onstabiele angina pectoris is een sluipende aandoening, die zich soms – maar lang niet altijd – onwikkelt tot een acuut myocardinfarct met alle gevolgen van sterfte en morbiditeit. De meeste patiënten worden evenwel spontaan of met medicamenten klachtenvrij. De benaming dreigend myocardinfarct voor onstabiele angina pectoris gaat dan ook te ver en dient vermeden te worden.

Net zoals bij het acute myocardinfarct, is men de laatste tien jaar ook bij onstabiele angina pectoris overgegaan tot coronariografie in het acute stadium. Atherosclerose van de kransslagaderen blijkt bij veruit de meeste patiënten aan de verschijnselen ten grondslag te liggen. Slechts zelden zijn de kransslagaderen normaal. Verder herkent men andere en ernstigere patronen van coronariastenose dan bij de patiënt met stabiele aan inspanning gebonden angina pectoris. In deze laatste groep is de stenose op het coronariogram meestal gladwandig, concentrisch en zijn er geen vullingsdefecten zichtbaar distaal van de stenose. Bij de patiënten met onstabiele angina pectoris is de vernauwing grillig, excentrisch en zijn er in en distaal van de stenose vullingsdefecten zichtbaar (figuur). Deze laatste treft men ook aan bij patiënten met een acuut hartinfarct direct na een geslaagde trombolyse. Deze vullingsdefecten op het coronariogram bij de patiënt met onstabiele angina pectoris noemt men derhalve ‘trombi’.8-11 Hoewel het pathologisch-anatomische bewijs daarvoor ontbreekt, zijn er wel aanwijzingen dat dit inderdaad het geval is. Bij patiënten die met verschijnselen van onstabiele angina pectoris plotseling overleden, zijn gelaagde trombi en emboli van bloedplaatjesaggregaten in de coronairvaten aangetroffen.1213 Men dient zich te realiseren dat het hier een sterk geselecteerde groep van patiënten betrof, namelijk die overleden aan onstabiele angina pectoris. De sterfte in het eerste jaar na het begin van de klachten bedraagt ongeveer 10.

Een tweede, minder directe aanwijzing dat intracoronaire trombose een sleutelrol speelt bij onstabiele angina pectoris zijn de verbluffende resultaten van acetylsalicylzuur (Aspirine) op het optreden van infarct en dood bij patiënten met onstabiele angina pectoris. Twee grote onderzoeken met dit trombocytenaggregatieremmende medicament hadden vrijwel identieke resultaten op de lange termijn: vermindering van de incidentie van myocardinfarct met 50 en van de totale sterfte met 30-50.1415 Het succes van deze middelen zou te danken kunnen zijn aan de belangrijke bijdrage, die aggregatie van bloedplaatjes levert aan de genese van arteriële trombose. Dit in tegenstelling tot orale anticoagulantia, die vooral werken op veneuze trombose, waar bepaalde stollingseiwitten en juist niet bloedplaatjes bij de initiatie van de trombusvorming betrokken zijn.

Een derde aanwijzing, dat trombose belangrijk is bij afsluiting van door stenose aangestaste vaten, werd gevonden in het proefdier. Twee onderzoeken toonden bij de hond met een kunstmatig aangelegde stenose van 70 in een der grote kransslagaderen een cyclische onderbreking aan van de bloedstroom achter de stenose.1617 Deze onderbreking kon worden opgeheven door het toedienen van acetylsalicylzuur of een selectieve remmer van tromboxaan A2, een bloedplaatjes-specifiek prostaglandine. Het pathologische preparaat van de onbehandelde dieren werd gekenmerkt door bloedplaatjestrombi rondom de aangebrachte stenose.

Trombose in het door atherosclerose aangetaste coronaire vaatbed is een aannemelijke en tevens aantrekkelijke verklaring voor de symptomen van onstabiele angina pectoris: bij de ene patiënt ontstaat persisterende trombose en daarmee een totale afsluiting, resulterend in een acuut myocardinfarct, bij de andere patiënt ruimt het eigen fibrinolytische systeem de trombus op en verdwijnen de klachten. Profylaxe van arteriële trombose met plaatjesaggregatieremmers vermindert de kans op verdere trombosevorming en dus infarct en sterfte. Of de reductie van infarct en sterfte samenhangen lijkt waarschijnlijk, maar is niet geheel zeker.

Lange tijd heeft men coronariaspasme beschouwd als de grote boosdoener bij onstabiele angina pectoris. Coronariaspasme is de oorzaak van het zeldzame beeld van variant-angina pectoris (angina pectoris van Prinzmetal) en kan optreden bij patiënten met en zonder coronaire hartziekte. Spasme op of direct achter een vernauwing tijdens coronariografie is beschreven. Coronariaspasme lijkt een aantrekkelijke verklaring voor de vergankelijkheid van de symptomen bij de meeste patiënten met onstabiele angina pectoris. Nifedipine, werkzaam bij variant-angina pectoris,18 is bij onstabiele angina pectoris echter van weinig waarde gebleken om verdere symptomen en infarcering te voorkomen.1920 Dit sluit de rol van spasme bij de genese van onstabiele angina pectoris zeker niet geheel uit, maar een therapeutisch uitgangspunt vormt het niet.

ACUTE HARTDOOD

De meest gevreesde en zeker niet zeldzame complicatie van coronaire hartziekte is acute hartdood. Deze kan optreden na een lange voorgeschiedenis van andere symptomen van coronaire hartziekte, maar ook zonder enig voorteken. Alleen al in het eerste halfuur na het ontstaan van een hartinfarct sterft een kwart van de patiënten.21 Voor Nederland betekent dit zeker 10.000 doden per jaar. Men is het erover eens dat in de meerderheid van de gevallen ventrikelfibrilleren de plotselinge dood veroorzaakt, hoewel enkele gevallen van acute hartdood door asystolie tijdens ambulante elektrocardiografie (Holter-elektrocardiografie) zijn waargenomen.22 Bij pathologisch-anatomisch onderzoek wordt meestal belangrijke atherosclerose van de kransslagaderen gezien. De laatste jaren heeft men gespeurd naar tekenen van verse intracoronaire trombose bij individuen die plotseling waren overleden.23 Er bestaan hiervoor namelijk sterke aanwijzingen. De trombi, die worden gevonden, zijn lang niet altijd afsluitend, zoals bij een acuut hartinfarct. Zij worden zelfs aangetroffen bij patiënten met vernauwingen van minder dan 50 in het coronaire vaatbed.

Het is uiteraard de vraag of de aangetroffen trombi in causal verband staan met de plotselinge dood, in casu de fatale ritmestoornis. Met andere woorden is er een komen en gaan van trombi in een ziek coronair vaatbed zonder acute consequenties, of is een trombus in een sclerotisch coronairvat een incident met catastrofale gevolgen voor de patiënt? Zeker is in ieder geval, dat uit verse trombi sterk vasoconstrictieve stoffen komen, zoals serotonine en tromboxaan A2. Het is heel wel mogelijk dat bij het ontstaan van trombi op een atherosclerotische plaque deze stoffen regionale myocardischemie stroomafwaarts van de vernauwing veroorzaken en daarmee elektrische instabiliteit. De relatie tussen intracoronaire trombose en acute hartdood is vooralsnog te zwak om er preventief-therapeutische consequenties aan te verbinden. Zoals gezegd, kan de gunstige invloed op de lange termijn van plaatjesaggregratieremmers op sterfte bij patiënten met onstabiele angina pectoris te danken zijn aan de preventie van acuut myocardinfarct, maar evengoed aan die van acute hartdood. Het antwoord kan pas volgen na een gedegen onderzoek met deze middelen bij patiënten, die na een acute hartdood met succes zijn gereanimeerd, ofwel bij patiënten met een hoog risico voor plotselinge dood. Het zou in elk geval een nieuwe therapeutische invalshoek betekenen, zo heel anders dan die van de anti-arrhythmica, die vooralsnog weinig lijken te betekenen in de preventie van ‘recurrent sudden death’.

CONCLUSIE

Atherosclerose van de kransslagaderen kent in haar symptomen zowel chronische verschijningsvormen van ischemie, zoals stabiele angina pectoris, als acute evenementen van ischemie, zoals onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct en plotselinge dood. Bij chronische vormen staan de stabiele ischemische verschijnselen, veroorzaakt door de gefixeerde stenosen in het coronaire vaatbed, voorop. Bij de acute complicaties lijkt intracoronaire trombose een belangrijke, zo niet causale, rol te spelen. De behandeling van de chronische uitingen van coronaria-aandoeningen dient dan ook anders te zijn dan die van de acute manifestaties. Bètablokkers, calciumantagonisten en nitraten vormen naast coronaire bypass-chirurgie en ballondilatatie van de kransslagaderen de therapeutische hoeksteen bij de chronische manifestaties van coronaire hartziekte. Bij de acute vormen is de plaats van bètablokkers, calciumantagonisten en nitraten veel onduidelijker. Het effect van coronaire bypass-chirurgie bij onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct en bij patiënten, die na een acute hartdood zijn gereanimeerd, is nog altijd onduidelijk. Percutane transluminale coronaire angioplastiek bij dergelijke patiënten wordt nog te kort toegepast om een oordeel over de doeltreffendheid op te leveren. Bloedplaatjesaggregatieremmers bij onstabiele angina pectoris en trombolytica bij het acute infarct blijken daarentegen werkzaam en hebben terecht een belangrijke plaats gekregen bij de behandeling van patiënten met deze aandoeningen. Preventie van myocardinfarct en preventie van plotselinge dood vormen de grootste uitdaging in de hedendaagse cardiologie en wellicht ligt hier een plaats voor antitrombotische profylaxe.

De agressieve diagnostiek en therapie bij de acute manifestaties van coronaire hartziekte hebben ons geleerd, hoe anders de pathogenese is van deze complicaties dan die van de chronische uitingen van deze ziekte. Intracoronaire trombose bij de patiënt met coronaire hartziekte is een ernstige aandoening. Waarom bij de ene patiënt de verschijnselen teruggaan en bij de andere catastrofale vormen aannemen, zoals acuut infarct of plotselinge dood, is nog een raadsel. Zeker is, dat de panacee voor deze prognostisch ongunstige aandoeningen nog niet is gevonden en dat eerst nog veel onderzoek nodig is naar het onvoorspelbare gedrag van het hemostatische systeem bij coronaire hartziekte.

Literatuur

  1. Ross R, Glomsett JA. The pathogenesis of atherosclerosis.N Engl J Med 1976; 295: 369-75.

  2. Dewood MA, Spores J, Notske R, et al. Prevalence of totalcoronary occlusion during the early hours of transmural myocardialinfarction. N Engl J Med 1980; 303: 897-902.

  3. Rentrop P, Blanke H; Karsch KR, et al. Acute myocardialinfarction: intracoronary application of nitroglycerin and streptokinase.Clin Cardiol 1979; 2: 354-63.

  4. European Cooperative Study Group for StreptokinaseTreatment in Acute Myocardial Infarction. Streptokinase in acute myocardialinfarction. N Engl J Med 1979; 301: 797-802.

  5. Simoons ML, Brand M van den, Zwaan C de, et al. Improvedsurvival after early thrombolysis in acute myocardial infarction. Arandomised trial by the Interuniversity Cardiology Institute in TheNetherlands. Lancet 1985; ii: 578-82.

  6. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasinell‘ Infarto miocardico. (GISSI). Effectiveness of intravenousthrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986; i:397-402.

  7. Yusuf S, Collins R, Peto R, et al. Intravenous andintracoronary fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction: overviewof results on mortality, reinfarction and side-effects from 33 randomizedcontrolled trials. Eur Heart J 1985; 6: 556-85.

  8. Moise A, Theroux P, Taeymans Y, et al. Unstable angina andprogression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 1983; 309:685-9.

  9. Ambrose JA, Winters SL, Stern A, et al. Angiographicmorphology and the pathogenesis of unstable angina pectoris. J Am CollCardiol 1985; 5: 609-16.

  10. Ambrose JA, Winters SL, Arora RR, et al. Coronaryangiographic morphology in myocardial infarction: a link between thepathogenesis of unstable angina and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol1985; 6: 1233-8.

  11. Ambrose JA, Winters SL, Arora RR, et al. Angiographicevolution of coronary artery morphology in unstable angina. J Am Coll Cardiol1986; 7: 472-8.

  12. Falk E. Unstable angina with fatal outcome; dynamiccoronary thrombosis leading to infarction andor sudden death.Circulation 1985; 71: 699-708.

  13. Davies MJ, Thomas AC, Knapman PA, Baumgartner JR.Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstable anginasuffering sudden ischemic death. Circulation 1986; 73: 418-27.

  14. Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, et al. Protectiveeffects of aspirin against myocardial infarction and death in men withunstable angina. N Engl J Med 1983; 309: 396-402.

  15. Cairns JA, Gent M, Singer J, et al. Aspirin,sulfinpyrazone or both in unstable angina pectoris: results of a Canadianmulticenter trial. N Engl J Med 1985; 311: 1369-75.

  16. Folts JD, Crowell WB, Rowe GG. Platelet aggregation inpartially obstructed vessels and its elimination with aspirin. Circulation1976; 54: 365-72.

  17. Bush LR, Campbell WB, Buja MD, et al. Effects of theselective thromboxane synthetase inhibitor dazoxiben on variations in cyclicblood flow in stenosed coronary arteries. Circulation 1984; 69:1161-70.

  18. Antman E, Muller J, Goldberg S, et al. Nifedipine therapyfor coronary artery spasm. N Engl J Med 1980; 302: 1269-73.

  19. Muller JE, Turi ZG, Pearle DZ, et al. Nifedipine andconventional therapy for unstable angina pectoris: a randomised, double-blindcomparison. Circulation 1984; 69: 728-39.

  20. Holland Interuniversity Nifedipine-Metoprolol ResearchGroup. Early treatment of unstable angina at the CCU: a randomised, placebocontrolled comparison of recurrent ischemia in patients treated withnifedipine andor metoprolol. Br Heart J 1986; 56: 400-13.

  21. Stiggelbout W, Drenth J van. Editorial I. Hart Bulletin1986; 17: 69-70.

  22. Pool J, Kunst K, Wermeskerken JL van. Two monitored casesof sudden death outside the hospital. Br Heart J 1978; 40: 627-9.

  23. Davies MJ, Thomas A. Thrombosis and acute coronarylesions in sudden cardiac death. N Engl J Med 1984; 310:1137-40.