Intoxicatie met organofosforverbindingen
Open

Casuïstiek
07-01-2002
E.M.A.W. Vos, J.J.H. Hens, H.S. Lau, E.S. Boon en A.K.M. Bartelink

Een 50-jarige man had bij een tentamen suicidii 200 ml gedronken van een insecticide samengesteld uit de organofosfaten dimethoaat en fenitrotion. Bij opname werden tekenen gezien van een cholinerg syndroom: miosis, rinorroe en fasciculaties. Dit werd gevolgd door bradycardie met hypotensie en braken. Patiënt werd behandeld met de antidota atropine en obidoxim. Wegens een dalend bewustzijn werd overgegaan tot intubatie, beademing en andere ondersteunende maatregelen. Hoewel de serumconcentraties van de organofosfaten snel daalden, bleef de cholinesteraseactiviteit langdurig geremd. Het beloop werd gecompliceerd door hypotensie, ‘acute respiratory distress’-syndroom, luchtweginfecties en een epileptisch insult. Daarna volgde een periode met spierzwakte en depressie. De casus is karakteristiek voor acute intoxicaties met irreversibele acetylcholinesteraseremmers, zoals organofosfaten. De behandeling van deze potentieel ernstige intoxicaties omvat snelle decontaminatie en toediening van hoge doses atropine, gevolgd door obidoxim. Daarnaast is ondersteuning van ventilatie en circulatie aangewezen.

Inleiding

Organofosforverbindingen zijn organische derivaten van fosforzuur. De eerste organofosforverbinding, tetraethylpyrofosfaat, werd reeds in 1854 gesynthetiseerd en beschreven.1 2 Zelfs de smaak van de stof wordt vermeld, hetgeen opmerkelijk is gezien de toxiciteit. Later bleek dat organofosfaten zeer krachtige remmers zijn van het enzym acetylcholinesterase. Inmiddels zijn meer dan 50.000 organofosfaten ontwikkeld. Deze verbindingen worden vooral toegepast als insecticide en zenuwgas.

Na opname van organofosfaat via huid, luchtwegen of maag-darmkanaal worden de serinehydroxylgroepen van verschillende esterasen in het lichaam gefosforyleerd. Hierdoor wordt bijvoorbeeld het acetylcholinesterase onwerkzaam, met als gevolg accumulatie van acetylcholine in de synapsspleet en persisterende excitatie van neuronen.1-4 Een normale impulsoverdracht is niet meer mogelijk en er ontstaat een cholinerg beeld, zoals de volgende ziektegeschiedenis illustreert.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 50-jarige man, werd met spoed naar ons ziekenhuis verwezen in verband met een tentamen suicidii. Een halfuur tevoren had hij ongeveer 200 ml ingenomen van het insecticide Parasect (Luxan BV; Elst, Gelderland). Dit verdelgingsmiddel is samengesteld uit de organofosforverbindingen dimethoaat (150 g/l) en fenitrotion (150 g/l) met als solvens xyleen. De voorgeschiedenis vermeldde een periode van alcoholabusus en opname in een psychiatrisch centrum wegens depressie.

Bij aankomst gaf patiënt geen duidelijke klachten aan; hij was echter wat suf en traag. Daarnaast was er enige motorische onrust. De bloeddruk bedroeg 90/60 mmHg bij een polsfrequentie van 100/min. De lichaamstemperatuur was 36,7°C. Bij onderzoek van het gelaat werd miosis opgemerkt. Er was veel helder neussecreet. Oriënterend onderzoek van hart, longen en abdomen leverde geen bijzonderheden op. Aan de extremiteiten waren fasciculaties zichtbaar, maar de peesreflexen waren niet afwijkend. De linker pols toonde een diepe snijwond. Bij het laboratoriumonderzoek werd een normocytaire anemie vastgesteld, waarschijnlijk berustend op bloedverlies uit de snijwond. Tevens werden zeer lage waarden gemeten voor acetylcholinesterase in erytrocyten en pseudo-cholinesterase in serum (figuur 1). De röntgenopname van de thorax toonde een versterkte tekening in de onderkwab van de rechter long. Het ECG was niet afwijkend.

Kort na binnenkomst ontstond bradycardie (50/min). De bloeddruk daalde tot 60/30 mmHg. Behalve colloïden en kristalloïden werd nu ook atropine toegediend, telkens 0,5 mg intraveneus, en obidoxim 250 mg intraveneus. Hierop herstelde de bloeddruk. Patiënt begon echter te braken, waarbij hij 100-150 ml opgaf van een fel blauw gekleurde vloeistof met een sterk onaangename geur. Wegens verdere daling van het bewustzijn werd overgegaan tot intubatie en beademing. Hierna werd maaglavage toegepast met achterlating van geactiveerde kool en natriumsulfaat.

Na opname op de afdeling Intensive Care werd de beademing voortgezet. Patiënt werd gesedeerd met midazolam en morfine. Frequent werden atropine en obidoxim gegeven. Desondanks bleef een overvloedige productie van neus- en bronchussecreet bestaan. Ook transpireerde patiënt overvloedig. De maagretentie was aanmerkelijk: 600-1200 ml per dag. Daarnaast werden veel dunne feces geproduceerd. Hoewel de serumconcentraties van de organofosfaten dimethoaat en fenitrotion snel daalden, bleef de activiteit van het serumcholinesterase nog langdurig geremd (zie figuur 1).

Leek er aanvankelijk enig herstel te zijn, op de derde opnamedag trad een verslechtering in van zowel gaswisseling als circulatie. Wegens de hernieuwde bloeddrukdaling werden kristalloïden, colloïden en inotrope middelen toegediend. Er ontstond een beeld van een ‘acute respiratory distress’-syndroom. Het bronchussecreet toonde bij bacteriologisch onderzoek groei van Haemophilus influenzae. Deze infectie werd bestreden met cefuroxim intraveneus. Vanwege aanwijzingen voor aspiratie werd dit gecombineerd met clindamycine.

Eén week na opname werd de klinische situatie stabiel en werd patiënt geleidelijk ontwend van de beademing. Drie weken later volgde extubatie. Aan de extremiteiten werden nu atrofische spieren gezien. Daarnaast waren er rigiditeit, een tandradfenomeen en flexiehouding van de handen. Fasciculaties werden niet meer waargenomen; de peesreflexen waren symmetrisch en de sensibiliteit was intact. Het verdere beloop werd nog gecompliceerd door een epileptisch insult en een luchtweginfectie. Wegens een persisterende depressie werd patiënt uiteindelijk overgeplaatst naar een psychiatrisch ziekenhuis.

beschouwing

Pathofysiologie.

Cholinerge neurotransmitters worden na excitatie van het postsynaptische neuron snel geelimineerd, zodat repolarisatie en nieuwe impulsoverdracht kunnen plaatsvinden. Zo wordt acetylcholine gebonden aan een serinehydroxylgroep van het enzym acetylcholinesterase en vervolgens gehydrolyseerd (figuur 2).5 Op deze wijze kunnen door één enkel enzymmolecuul per minuut 300.000 moleculen acetylcholine worden geïnactiveerd. Organofosfaten gaan eveneens een binding aan met deze serinehydroxylgroepen. Hierbij ontstaat een gefosforyleerd enzym dat onwerkzaam is.1 2 4-6 Het enzym kan weer worden geregenereerd door hydrolyse van het gefosforyleerde acetylcholinesterase; dit proces verloopt echter zeer langzaam. Het merendeel van het enzym wordt via dealkylering omgezet in een stabiele inactieve vorm, een proces dat ook wel met veroudering (‘ageing’) wordt aangeduid. Het gevolg van de onwerkzaamheid van het enzym is accumulatie van acetylcholine in synapsspleten en persisterende excitatie.

Bij de beschreven patiënt werd de activiteit gemeten van zowel het acetylcholinesterase in erytrocyten als van het pseudo-cholinesterase in het serum (zie figuur 1). In het algemeen wordt aangenomen dat de esteraseactiviteit van erytrocyten het meest de situatie in de synapsspleten weerspiegelt. Bekend is echter dat de mate van remming niet altijd overeenkomt met de ernst van de organofosfaatintoxicatie. Een ander probleem bij de interpretatie van de gemeten waarden van acetylcholinesterase wordt gevormd door de grote interindividuele variatie bij gezonde personen. Doorgaans kan bij een acute intoxicatie een remming van beide esterasen worden waargenomen, met een langzaam herstel.5 Dit herstel komt tot stand door zowel regeneratie van het enzym als synthese de novo.

Symptomen.

Na een intoxicatie met organofosfaten kunnen in de regel 3 fasen worden onderscheiden: de cholinerge fase, het ‘intermediaire syndroom’ en de late fase van polyneuropathie.1 3 4-8 De eerste effecten zijn soms al enkele minuten na expositie waarneembaar. In deze fase speelt de accumulatie van acetylcholine een cruciale rol. De neurotransmitter is immers betrokken bij de impulsoverdracht zowel in de basale kernen van de hersenen als in het autonome zenuwstelsel en het motorische systeem. De cholinerge receptoren op de betrokken neuronen worden afhankelijk van hun affiniteit onderscheiden in muscarine- en nicotinereceptoren. De effecten na stimulatie van deze receptoren zijn weergegeven in de tabel. Bij de cholinerge crisis door een intoxicatie kunnen zowel de effecten van de muscarinereceptoren op de voorgrond staan als die van de nicotinereceptoren.5 6 8 Hypotensie en bradycardie (muscarine) zijn mogelijke gevolgen, evenals hypertensie en tachycardie (nicotine). Doorgaans treedt miosis op, maar afwezigheid van dit symptoom sluit een intoxicatie met organofosfaten niet uit. Fasciculaties, zoals bij onze patiënt, wijzen sterk in de richting van een dergelijke intoxicatie, zeker in combinatie met een toegenomen secretie door exocriene klieren.6

Enkele dagen na de cholinerge crisis ontwikkelen sommige patiënten een vorm van spierparalyse die wordt omschreven als het ‘intermediaire syndroom’.1 3 9 Deze tweede fase gaat vooraf aan langetermijneffecten, zoals polyneuropathie. De verschijnselen zijn doorgaans 1-3 dagen na de intoxicatie zichtbaar en uiten zich in zwakte van proximale spiergroepen en ademhalingsspieren. Een disfunctie van het postsynaptische deel van de neuromusculaire overgang is vermoedelijk de oorzaak van dit syndroom.1

De derde fase, die van de polyneuropathie, ontstaat in de regel enkele weken na de intoxicatie. Door spierzwakte van de extremiteiten ontstaat een gestoord looppatroon. Atrofie van de distale spieren, spasticiteit en ataxie verergeren het beeld. Opvallend is dat de ademhalingsspieren niet aangedaan zijn. Ook hier is de oorzaak niet met zekerheid bekend.

De langetermijneffecten van organische fosforverbindingen omvatten ook neuropsychiatrische verschijnselen als angst, depressie, verhoogde prikkelbaarheid en taal- en geheugenstoornissen. Andere symptomen zijn slaap- en concentratieproblemen. Het herstel verloopt langzaam en is niet altijd volledig.1 3 10

Therapie.

De behandeling van een intoxicatie met organofosfaten kent 3 speerpunten: het voorkomen van verdere re- en absorptie, ondersteunende maatregelen en antagonerende middelen. Deze interventies dienen simultaan plaats te vinden.6 Indien de patiënt het toxisch agens oraal heeft ingenomen, kan maaglavage worden toegepast met achterlating van geactiveerde kool. Hierbij dient men de gebruikelijke contra-indicaties en voorzorgsmaatregelen in acht te nemen. Na huid- of slijmvliescontact wordt geadviseerd besmette kleding te verwijderen, de huid grondig met water en zeep te wassen en de slijmvliezen met veel water te spoelen. De bovenste huidlagen kunnen verder worden gereinigd door ze te wassen met een alcoholoplossing.

De ondersteunende maatregelen zijn vooral gericht op ventilatie, circulatie en centraal zenuwstelsel. Door overvloedig secreet te verwijderen wordt de ademweg veiliggesteld. Bij coma of respiratoire insufficiëntie wordt overgegaan tot intubatie en beademing. Na ernstige intoxicaties is bewaking van het hartritme vereist, zodat bij stoornissen als ventrikeltachycardie kan worden geïntervenieerd. Hypotensie wordt bestreden door infusie van vocht en vasoactieve middelen.6

Na een intoxicatie met organofosfaten worden zo snel mogelijk antidota gegeven. Atropine antagoneert competitief het acetylcholine op de muscarinereceptoren en vormt dan ook de hoeksteen van de therapie. Iedere 15-30 min wordt intraveneus 2-5 mg toegediend. Bij kinderen is de dosis telkens 0,02-0,05 mg/kg lichaamsgewicht.6 De behandeling wordt voortgezet tot de muscarinesymptomen (bronchorroe, speekselvloed) wijken en verschijnselen van lichte atropinisatie, zoals tachycardie (100-110/min), ontstaan. Op deze wijze kan na enkele dagen de totaal toegediende dosis atropine 40-50 mg bedragen.

Naast atropine staan bij de behandeling ook oximen, zoals obidoxim en pralidoxim, ter beschikking. Deze antidota zijn door hun affiniteit voor fosfaat in staat het gefosforyleerde acetylcholinesterase te hydrolyseren en zo het enzym te reactiveren (zie figuur 2). Toediening is vooral zinvol in de acute cholinerge fase. Is eenmaal ‘ageing’ van het enzym opgetreden, dan kan geen noemenswaardig effect meer worden verwacht.1-3 5 8 In Nederland wordt met name obidoxim toegepast. De gebruikelijke dosering is 250 mg intraveneus. Voor kinderen geldt 4-8 mg/kg lichaamsgewicht. De toediening kan na 2 uur worden herhaald en verder op geleide van het klinisch beeld.

conclusie

Acute intoxicatie met organische fosforverbindingen kan leiden tot levensbedreigende ziektebeelden met een aanmerkelijke kans op overlijden. Door een vrijwel irreversibele blokkade van het acetylcholinesterase ontstaat in de synapsen een accumulatie van acetylcholine met een cholinerge crisis als gevolg. Karakteristieke symptomen zijn miosis, fasciculaties en overvloedige productie van speeksel, bronchussecreet en transpiratievocht. Andere verschijnselen zijn misselijkheid, braken en diarree. Frequent ontstaat multiorgaanfalen. De patiënt dient na expositie zo snel mogelijk te worden gedecontamineerd. Tevens worden de antidota atropine en obidoxim toegediend. Ondersteuning van ventilatie en circulatie vereisen behandeling op een intensive-careafdeling. Het acute stadium kan worden gevolgd door een periode van spierzwakte en een lange fase van polyneuropathie.

Literatuur

  1. Karalliedde L, Senanayake N. Organophosphorus insecticidepoisoning. Br J Anaesth 1989;63:736-50.

  2. Eyer P. Neuropsychopathological changes byorganophosphorus compounds – a review. Hum Exp Toxicol1995;14:857-64.

  3. Gutmann L, Besser R. Organophosphate intoxication:pharmacologic, neurophysiologic, clinical, and therapeutic considerations.Semin Neurol 1990;10:46-51.

  4. Meulenbelt J, Vries I de, Joore JCA. Behandeling van acutevergiftigingen. Praktische richtlijnen. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum;1996.

  5. Galloway RJ, Smallridge RC. Nerve agents andanticholinesterase insecticides. In: Chernow B, editor. The pharmacologicapproach to the critically ill patient. 3rd ed. Baltimore: Williams &Wilkins; 1994. p. 935-56.

  6. Ellenhorn MJ, Schonwald S, Ordog G, Wasserberger J.Ellenhorn's Medical toxicology: diagnosis and treatment of humanpoisoning. 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997.

  7. Choi PTL, Quinonez LG, Cook DJ, Baxter F, Whitehead L. Theuse of glycopyrrolate in a case of intermediate syndrome following acuteorganophosphate poisoning. Can J Anaesth 1998;45:337-40.

  8. Taylor P. Anticholinesterase agents. In: Hardman JG,Goodman Gilman A, Lumbird LE, editors. Goodman and Gilman's Thepharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York: Pergamon Press;1996. p. 161-76.

  9. Senanayake N, Karalliedde L. Neurotoxic effects oforganophosphorus insecticides. An intermediate syndrome. N Engl J Med 1987;316:761-3.

  10. Rosenstock L, Keifer M, Daniell WE, McConnell R,Claypoole K. Chronic central nervous system effects of acute organophosphatepesticide intoxication. The Pesticide Health Effects Study Group. Lancet1991;338:223-7.