Intima-mediadikte van de A. carotis als indicator van cardiovasculair risico bij ouderen; het ERGO-onderzoek
Open

Onderzoek
10-03-1996
M.L. Bots, A. Hofman, H.A.P. Pols, P.T.V.M. de Jong en D.E. Grobbee

Doel.

De samenhang vaststellen tussen vaatwanddikte (intima-mediadikte) van de A. carotis communis en indicatoren van cardiovasculair risico bij ouderen (≥ 55 jaar).

Plaats.

De wijk Ommoord in Rotterdam.

Opzet.

Dwarsdoorsnedeonderzoek.

Methode.

Bij de eerste 1000 deelnemers van het ‘Erasmus Rotterdam gezondheid en ouderen’ (ERGO)-bevolkingsonderzoek vond echografisch onderzoek van de linker en de rechter A. carotis plaats, werd de aanwezigheid van atherosclerose in de beenvaten vastgesteld door het bepalen van de ratio van de systolische enkelbloeddruk en de systolische armbloeddruk (enkel-armindex), en werd uitgebreide informatie over cardiovasculaire voorgeschiedenis en risicofactoren verzameld.

Resultaat.

Een hogere leeftijd, mannelijk geslacht, een verlaagde serum-‘high density’-lipoproteïne (HDL)-cholesterolwaarde en hypertensie hielden significant verband met een toegenomen intima-mediadikte. Een toename in Quetelet-index hing alleen bij mannen samen met een toegenomen intima-mediadikte. De intima-mediadikte was bij ‘actuele’ rokers toegenomen (p = 0,06). Geen verband werd gevonden tussen intima-mediadikte en de totale serumcholesterolconcentratie. Bij personen met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten was intima-mediadikte toegenomen. Een toename in intima-mediadikte hing samen met een afname van de enkel-arm-index.

Conclusie.

Een toegenomen intima-mediadikte van de A. carotis communis is een indicator van atherosclerose elders in het lichaam en van cardiovasculair risico.

Inleiding

Het optreden van hart- en vaatziekten wordt in belangrijke mate bepaald door aanwezigheid van atherosclerotische afwijkingen en stollingsprocessen.1 Een groot deel treft personen van hogere leeftijd. De meeste personen van 55 jaar en ouder hebben in meer of mindere mate atherosclerotische veranderingen van de vaten. Bij het zoeken naar mogelijkheden om de hart- en vaatziektelast bij ouderen gunstig te beïnvloeden, is onderzoek naar determinanten van het optreden van deze ziekten bij aanwezigheid van atherosclerotische afwijkingen van groot belang.2 In vivo-onderzoek naar factoren van invloed op ontwikkeling en progressie van atherosclerose, in relatie tot het risico op hart- en vaatziekten en hun determinanten, is beperkt beschikbaar en heeft voornamelijk plaatsgevonden in geselecteerde patiëntenpopulaties met behulp van invasief onderzoek.3 Resultaten van recente onderzoeken laten echter zien dat met behulp van echografie geringe vaatwandafwijkingen van de A. carotis betrouwbaar en precies kunnen worden vastgesteld.4-7 Dit betreft vaatwanddikte (intima-media) en aanwezigheid van atherosclerotische plaques.

In dit artikel wordt de samenhang beschreven tussen de intima-mediadikte van de A. carotis communis en indicatoren van cardiovasculair risico bij 55-plussers.

POPULATIE EN METHODEN

Het ‘Erasmus Rotterdam, gezondheid en ouderen’ (ERGO)-onderzoek is een prospectief cohortonderzoek onder 7983 personen in de leeftijd ? 55 jaar, allen woonachtig in de wijk Ommoord, Rotterdam.8 Het onderzoek heeft de goedkeuring van de Medisch-ethische Commissie van de Erasmus Universiteit en heeft schriftelijke toestemming (‘informed consent’) van alle deelnemers. In het ERGO-onderzoek worden determinanten bestudeerd van chronische invaliderende ziekten onder ouderen. De uitgangsmetingen werden verricht in de periode van maart 1990 tot juli 1993. Het deelnamepercentage onder de personen die uitgenodigd werden bedroeg 78.

Intima-mediadiktemeting van de A. carotis.

Echografie van de A. carotis werd verricht met behulp van een 7,5 MHz ‘linear array’-transducer van een ATL UltraMark IV duplex scanner (Advanced Technology Laboratories Inc, Bothell, Washington, USA) volgens het ERGO-onderzoeksprotocol.910 De ERGO-deelnemer bevond zich in liggende positie op een onderzoeksbank. Het hoofd was ongeveer 45° gedraaid naar de contralaterale zijde. Er werd begonnen met het afbeelden van de rechter halsslagader, waarbij gezocht werd naar een optimale longitudinale afbeelding van de distale A. carotis communis, zoals dit is weergegeven in figuur 1. Het verkregen echobeeld werd in de einddiastolische fase van de hartslag ‘bevroren’ en vervolgens vastgelegd op videoband. Dit werd voor zowel de linker als de rechter halsslagader 3 maal gedaan. Het bepalen van de dikte van de achterwand van de distale A. carotis communis gebeurde in een later stadium met behulp van daarvoor ontwikkelde computersoftware.711 Het bevroren echobeeld werd gedigitaliseerd en weergegeven op een beeldscherm. Het begin van de verwijding bij de bifurcatie diende als aanvangspunt van de meting. Met een cursor werden op het beeldscherm de verschillende boven- en ondergrenzen van de echozones over een lengte van 10 mm naar proximaal (in de richting van het hart) aangegeven. De intima-mediadikte werd met behulp van daartoe ontwikkelde computersoftware berekend. Voor zowel de linker- als de rechter halsslagader werd het gemiddelde van de 3 bevroren echobeelden bepaald. Voor elke deelnemer werd een intima-mediadikte berekend: (dikte links dikte rechts)2. De reproduceerbaarheid van de intima-mediametingen is elders beschreven.12

In verschillende onderzoekingen is aangetoond dat een echografisch gemeten intima-mediadikte goed overeenkomt met de dikte van de intima-media zoals gemeten met histologisch onderzoek.111314

Perifere arteriële atherosclerose.

In bevolkingsonderzoek kan op niet-invasieve wijze een indruk verkregen worden van de aanwezigheid van atherosclerose in de beenvaten door het bepalen van de ratio van de systolische enkelbloeddruk en de systolische armbloeddruk (de enkel-armindex). De systolische bloeddruk van de A. tibialis posterior werd aan beide benen gemeten met een 8 MHz ‘continuous wave-transducer’ en een ‘random zero’-kwikmanometer.15 Aan elk been werd 1 maal gemeten met de deelnemer in liggende positie. De laagst gemeten index werd gebruikt in de analyse. Een perifere vaataandoening werd aanwezig geacht, indien de enkelarmindex lager was dan 0,90 aan één of beide benen.16

Cardiovasculaire voorgeschiedenis en risicofactoren.

In het ERGO-onderzoek werd informatie over de medische voorgeschiedenis verkregen door het afnemen van een gecomputeriseerde enquête. Aanwezigheid van angina pectoris en claudicatio intermittens was gebaseerd op de antwoorden op de gestandaardiseerde hartvaatziektevragenlijst volgens Rose.17 Informatie over het hebben doorgemaakt van een hartinfarct of een beroerte was respectievelijk gebaseerd op de vraag ‘Heeft u ooit een hartinfarct doorgemaakt, waarvoor u bent opgenomen in een ziekenhuis?’ en ‘Heeft u ooit een beroerte doorgemaakt, die door een arts werd vastgesteld?’.

Lengte en gewicht werden gemeten en de Quetelet-index (in kgm²) berekend. Rookgedrag werd ingedeeld in 3 categorieën: roker, ooit gerookt en nooit gerookt. De bloeddruk werd 2 maal gemeten aan de rechter bovenarm in zittende houding met de ‘random zero’-kwikmanometer. Tussen de ie en de 2e meting werd de polsfrequentie vastgesteld. Het gemiddelde van 2 metingen werd gebruikt in de analyse. Als definitie van hypertensie werd gebruikt: systolische bloeddruk ? 160 mmHg of diastolische bloeddruk ? 95 mmHg of actueel gebruik van bloeddrukverlagende geneesmiddelen voor de indicatie ‘hypertensie’. De concentratie van totaal cholesterol en van ‘high density’ (HDL)-lipoproteïne-cholesterol werd bepaald met behulp van de automatische enzymatische methode.18

Data-analyse.

Voor de analyse werd gebruikgemaakt van multipele lineaire regressie. Hierbij werd gecorrigeerd voor verschillen in leeftijd en geslacht. In de analyses was de intima-mediadikte de afhankelijke variabele (Y) en de cardiovasculaire voorgeschiedenis of de risicofactor de onafhankelijke variabele (X). Voor de analyse met enkel-armindex was intima-mediadikte de onafhankelijke variabele. Resultaten zijn weergegeven met een 95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI).

Daar de gevonden verbanden het gevolg zouden kunnen zijn van atherosclerotische plaques bij de intima-mediadiktemeting en derhalve een verband tussen plaques en indicatoren van cardiovasculair risico zouden kunnen weerspiegelen, werd een analyse gedaan waarbij personen met plaques in de A. carotis communis buiten beschouwing werden gelaten. Alle analyses werden verricht met het statistisch pakket BMDP (BMDP Statistical Software Inc, Los Angeles, USA).

RESULTATEN

De weergegeven resultaten betreffen de bevindingen van de eerste 1000 deelnemers aan het ERGO-onderzoek. Bij 12 (1,2) was echografisch onderzoek van de A. carotis niet mogelijk. Bij 31 (3,1) was de kwaliteit van de echobeelden op de videobanden onvoldoende voor het meten van de intima-mediadikte van de linker of de rechter A. carotis communis. In deze gevallen werd de intima-mediadikte gebaseerd op de zijde waarvan de meting wel beschikbaar was. Uiteindelijk bleken van 988 personen (98,8) gegevens over de intima-mediadikte meting beschikbaar. Tabel 1 geeft algemene kenmerken van deze deelnemers.

Tabel 2 geeft de verandering in intima-mediadikte weer bij een toename van een cardiovasculaire risicofactor met één eenheid. De intima-media was dikker bij mannen dan bij vrouwen. Een hogere leeftijd, een lage serum-HDL-cholesterolwaarde, een hoge systolische bloeddruk en hypertensie gingen gepaard met een toegenomen intima-mediadikte. Voor deze factoren was de sterkte van de verbanden hetzelfde voor mannen en vrouwen. Alleen bij mannen ging een toename in Quetelet-index van 1 kgm² samen met een significante toename van de intima-mediadikte van 0,007 mm (95-BI: 0,001-0,013). Bij ‘actuele’ rokers werd een net niet significante toename van de intima-mediadikte gezien ten opzichte van personen die nooit gerookt hadden (p = 0,06). Geen verband werd gevonden met de serumwaarde van totaal cholesterol.

Het verschil in intima-mediadikte tussen mannen en vrouwen bleef bestaan na correctie voor verschillen in cardiovasculaire risicofactoren: gemiddeld 0,048 mm (95-BI: 0,022-0,074). Wanneer rekening gehouden werd met het verschil in voorkomen van atherosclerotische plaques tussen mannen en vrouwen, werd dit verschil kleiner: 0,022 mm (-0,001-0,043; p = 0,06).

De verschillen in intima-mediadikte tussen personen met en zonder een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten staan in tabel 3. Hieruit komt naar voren dat bij personen met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten de intima-mediadikte gemiddeld 0,070 mm (0,032-0,108) groter was.

Een geleidelijke toename in intima-mediadikte van de A. carotis communis ging gepaard met een significante afname in de enkel-armindex van 0,021 per 0,1 mm toename in intima-mediadikte (0,014-0,021) (figuur 2). Bij personen zonder atherosclerotische plaques bedroeg de afname 0,022 (0,012-0,032). Personen met perifere arteriële vaataandoeningen (enkel-armindex < 0,90) hadden een dikkere intima-media van de A. carotis communis dan personen zonder perifere arteriële vaataandoeningen (enkel-armindex ? 0,90), met een gemiddeld verschil van 0,086 mm (95-BI: 0,052-0,120). Voor personen zonder atherosclerotische plaques was het verschil 0,052 (0,032-0,082).

De analyses waarbij personen met atherosclerotische plaques in de A. carotis communis buiten beschouwing werden gelaten, lieten zien dat de verbanden tussen intima-mediadikte en indicatoren voor cardiovasculair risico iets minder krachtig waren, maar wel in dezelfde richting wezen (zie tabel 2 en 3).

BESCHOUWING

Uit dit onderzoek onder de eerste 1000 deelnemers van het ERGO-onderzoek kwam naar voren dat een toegenomen intima-mediadikte verband houdt met ongunstige niveaus van cardiovasculaire risicofactoren en met de aanwezigheid van symptomatische hart- en vaatziekten. Daarnaast bleek een geleidelijke toename in intima-mediadikte verband te houden met een geleidelijke daling van de enkel-armindex.

Er bestaat een levendige discussie over het feit of een toegenomen echografisch vastgestelde intima-mediadikte op zichzelf atherosclerose is. Het atherosclerotische proces vindt voornamelijk in de intima plaats,19 en met de beschreven techniek is, door de beperkte resolutie van de echografische methode, alleen meting van de dikte van intima plus media mogelijk.712 Derhalve kan een toegenomen intima-mediadikte tevens gedeeltelijk het gevolg zijn van mediaverdikking.20 Uit verschillende dwarsdoorsnedeonderzoeken blijkt echter dat een toegenomen dikte van de intima-media verband houdt met bekende klassieke cardiovasculaire risicofactoren voor atherosclerose,4-621-23 als ook met hemostatische factoren.24 Daarnaast zijn verbanden beschreven met prevalente hart- en vaatziekten,25 en met atherosclerose elders in de A. carotis,2526 in de abdominale aorta,27 en in de perifere beenvaten.28 Onze gegevens zijn hiermee in overeenstemming en wijzen erop dat een toegenomen intima-mediadikte een indicator vormt voor de aanwezigheid van atherosclerose elders in het lichaam en voor een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.

Het gevonden verschil in intima-mediadikte tussen mannen en vrouwen kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan een verschil in vóórkomen van atherosclerotische plaques tussen mannen en vrouwen.

Over het algemeen werden de verbanden iets zwakker, wanneer de analyses beperkt werden tot personen zonder atherosclerotische plaques in de A. carotis communis. Dit wijst erop dat het verband met intima-mediadikte gedeeltelijk, maar niet geheel, een weerspiegeling is van het verband tussen plaques en indicatoren voor cardiovasculair risico.

Het is opmerkelijk dat in dit onderzoek geen verband gevonden werd tussen intima-mediadikte en totaal cholesterol. In een eerder onderzoek in dezelfde cohort naar het verband tussen cardiovasculaire risicofactoren en aanwezigheid van hemodynamisch belangrijke stenosering van de A. carotis interna werd eveneens geen verband met totaal cholesterol waargenomen.29 Resultaten van andere onderzoeken, verricht onder personen van middelbare,4722 en hogere leeftijd,5 laten echter zien dat een verhoogde waarde van totaal cholesterol wel degelijk significant verband houdt met een toegenomen intima-mediadikte van de A. carotis communis. Vooralsnog is voor deze discrepantie tussen de resultaten van de verschillende onderzoeken geen goede verklaring te geven.

Longitudinale gegevens over intima-mediadikte als voorspellende variabele van hart- en vaatziekten en over het verband tussen verandering in intima-mediadikte in de tijd, haar determinanten en het risico op hart- en vaatziekten, zijn slechts zeer beperkt beschikbaar. Fins onderzoek liet zien dat een toegenomen intima-mediadikte een sterke voorspellende variabele is voor het optreden van een hartinfarct; een toename van 0,1 mm in intima-mediadikte ging samen met een 11 (95-BI: 6-16)-toename in risico op het optreden van een hartinfarct.30 Tevens kwam uit dit onderzoek naar voren dat klassieke risicofactoren voor atherosclerose de progressie van niet-invasief vastgestelde vaatwandafwijkingen bevorderen.31 Bevestiging van deze bevindingen in andere onderzoeken, waaronder het ERGO-onderzoek, wordt met grote interesse afgewacht.

Dit alles wijst op het potentiële belang van niet-invasieve technieken, waarmee de aanwezigheid van structurele afwijkingen van de vaatwand (atherosclerose) kan worden vastgesteld. Dit maakt het mogelijk om bij grote groepen personen met en zonder klachten betreffende hart- en vaatziekten de samenhang te bestuderen tussen de aanwezigheid van vaatwandveranderingen, het risico op hart- en vaatziekten en factoren die daarop van invloed zijn. Daarnaast biedt deze benadering de mogelijkheid om mechanismen te bestuderen die leiden tot progressie van atherosclerotische vaatwandveranderingen.3233 Bevindingen uit diverse onderzoeken4-79 1117-24 2728 en het ERGO-onderzoek vormen tevens een verdere ondersteuning van de opvatting dat de intima-mediadikte van betekenis kan zijn als (intermediair) eindpunt in observationeel onderzoek, alsmede in interventieonderzoek naar de effectiviteit van preventie en therapie. Op dit moment wordt deze techniek reeds toegepast in interventieonderzoek,3435 waarbij de eerste voorlopige resultaten zeer veelbelovend lijken.3436 37

CONCLUSIE

Een toegenomen intima-mediadikte van de A. carotis communis hangt samen met ongunstige niveaus van cardiovasculaire risicofactoren, met prevalente hart- en vaatziekten en met atherosclerose elders in het lichaam, en kan gezien worden als een indicator voor gegeneraliseerde atherosclerose en cardiovasculair risico.

Het ERGO-onderzoek is mede mogelijk gemaakt door een subsidie van het ‘Nederlands stimuleringsprogramma ouderenonderzoek’ (NESTOR), ingesteld door de ministeries van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur en van Onderwijs en Wetenschappen. Daarnaast zijn belangrijke subsidiegevers voor deelprojecten: de gemeente Rotterdam, de Nederlandse Hartstichting, de Nederlandse organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO), de Stichting Rotterdam Medical Research Foundation (ROMERES), het Diabetes Fonds Nederland en de Nederlandse Trombosestichting.

Het ERGO-onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de medewerking van de Ommoordse huisartsen.

Een gedeelte van de beschreven resultaten werd gepubliceerd in Arteriosclerosis & Thrombosis (1994;14:1885-91) met als titel 'Common carotid intima-media thickness and lower extremity arterial atherosclerosis. The Rotterdam study'.

Literatuur

  1. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Ip JH, Chesebro JH. Theporcine model for the understanding of thrombogenesis and atherogenesis. MayoClin Proc 1991;66:818-31.

  2. Grobbee DE. Future perspectives in atherosclerosisresearch. In: Koenig W, Mombach V, Bond MG, Kramsch DM. Progression andregression of atherosclerosis. Wien: Blackwell Scientific Publishers,1995:478-82.

  3. Blankenhorn DH, Hodis HN. A.l imaging and atherosclerosisreversal. Arterioscler Thromb 1994;14:177-92.

  4. Heiss G, Sharrett AR, Barnes R, Chambless LE, Szklo M,Alzola C. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound inpopulations: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC study.Am J Epidemiol 1991;134:250-6.

  5. Psaty BM, Furberg CD, Kuller LH, Borhani NO, RantaharjuPM, O'Leary DH, et al. Isolated systolic hypertension and subclinicalcardiovascular disease in the elderly. Initial findings from theCardiovascular Health Study. JAMA 1992;268:1287-91.

  6. Salonen R, Salonen JT. Carotid atherosclerosis in relationto systolic and diastolic blood pressure: Kuopio Ischaemic Heart Disease RiskFactor Study. Ann Med 1991;23:23-7.

  7. Wendelhag I, Wiklund O, Wikstrand J. Atheroscleroticchanges in the femoral and carotid arteries in familial hypercholesterolemia.Ultrasonographic assessment of intima-media thickness and plaque occurrence.Arterioscler Thromb 1993;13:1404-11.

  8. Ouweland FA van den, Grobbee DE, Jong PTVM de, Hofman A.Oorzaken en preventie van chronische ziekten bij ouderen; het ErasmusRotterdam gezondheid en ouderen (ERGO)-onderzoek.Ned Tijdschr Geneeskd1991;135:574-7.

  9. Bots ML, Meurs HCM van, Grobbee DE. Assessment of earlyatherosclerosis. A new perspective. J Drug Res 1991;16:150-4.

  10. Bots ML, Hofman A, Bruyn AM de, Jong PTVM de, Grobbee DE.Isolated systolic hypertension and vessel wall thickness of the carotidartery. The Rotterdam Elderly Study. Arterioscler Thromb1993;13:64-9.

  11. Wendelhag I, Gustavsson T, Suurküla M, Berglund G,Wikstrand J. Ultrasound measurement of wall thickness in the carotid artery:fundamental principles and description of a computerized analysing system.Clin Physiol 1991;11:565-77.

  12. Bots ML, Mulder PGH, Hofman A, Es GA van, Grobbee DE.Reproducibility of carotid intima-media thickness measurements. The RotterdamStudy. J Clin Epidemiol 1994;47:921-30.

  13. Pignoli P, Tremoli E, Poli A, Oreste P, Paoletti R.Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement withultrasound imaging. Circulation 1986;74:1399-406.

  14. Wong M, Edelstein J, Wollman J, Bond MG.Ultrasonic-pathological comparison of the human arterial wall. Verificationof intima-media thickness. Arterioscler Thromb 1993;13:482-6.

  15. Bots ML, Swieten JC van, Breteler MMB, Jong PTVM de, GijnJ van, Hofman A, et al. Cerebral white matter lesions and atherosclerosis inthe Rotterdam Study. Lancet 1993;341:1232-7.

  16. Fowkes FGR, Housley E, Cawood EHH, Macintyre CCA, RuckleyCV, Prescott RJ. Edinburgh Artery Study: prevalence of asymptomatic andsymptomatic peripheral arterial disease in the general population. Int JEpidemiol 1991;20:384-92.

  17. Rose GA, Blackburn H, Gillum RF, Prineas RJ.Cardiovascular survey methods. Geneva: World Health Organisation,1982.

  18. Gent CM van, Voort HA van der, Bruyn AM de, Klein F.Cholesterol determinations. A comparative study of methods with specialreference to enzymatic procedures. Clin Chim Acta 1977;75:243-51.

  19. Stary HC, Blankenhorn DH, Chandler B, Glagov S, Insull Wjr, Richardson S, et al. A definition of the intima of human arteries and ofits atherosclerosis-prone regions. Arterioscler Thromb1992;-12:120-34.

  20. Roman MJ, Saba PS, Pini R, Spitzer M, Pickering TG, RosenS, et al. Parallel cardiac and vascular adaptation in hypertension.Circulation 1992;86:1909-18.

  21. Wendelhag I, Wiklund O, Wikstrand J. Arterial wallthickness in familial hypercholesterolemia. Ultrasound measurement ofintima-media thickness in the common carotid artery. Arterioscler Thromb1992;12:70-7.

  22. Salonen R, Salonen JT. Determinants of carotidintima-media thickness: a population-based ultrasonography study in easternFinnish men. J Intern Med 1991;229:225-31.

  23. Bonithon-Kopp C, Scarabin PY, Taquet A, Touboul PJ,Malmejac A, Guize L. Risk factors for early carotid atherosclerosis inmiddleaged French women. Arterioscler Thromb 1991;11:966-72.

  24. Folsom AR, Wu KK, Shahar E, Davis GE. Association ofhemostatic variables with prevalent cardiovascular disease and asymptomaticcarotid artery atherosclerosis. Arterioscler Thromb 1993;13:1829-36.

  25. Polak JF, O'Leary DH, Kronmal RA, Wolfson SK, BondMG, Tracy RP, et al. Sonographic evaluation of the carotid arteryatherosclerosis in the elderly: relationship of disease severity to strokeand transient ischemic attack. Radiology 1993;188:363-70.

  26. Bots ML. Wall thickness of the carotid artery as anindicator of generalized atherosclerosis. The Rotterdam studyproefschrift. Rotterdam: Erasmus Universiteit Rotterdam,1993:80-6.

  27. Bots ML, Witteman JCM, Grobbee DE. Carotid intima-mediawall thickness in elderly women with and without atherosclerosis of theabdominal aorta. Atherosclerosis 1993;102:99-105.

  28. Newman AB, Siscovick DS, Manolio TA, Polak J, Fried LP,Borhani NO, et al. Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in theCardiovascular Health Study. Circulation 1993;88:837-45.

  29. Bots ML, Breslau PJ, Briët E, Bruyn AM de, Vliet HHvan, Ouweland FA van den, et al. Cardiovascular determinants of carotidartery disease. The Rotterdam elderly study. Hypertension 1992;19:717-20.

  30. Salonen JT, Salonen R. Ultrasonographically assessedcarotid morphology and the risk of coronary heart disease. ArteriosclerThromb 1991;11:1245-9.

  31. Salonen JT, Salonen R. Ultrasound B-mode imaging inobservational studies of atherosclerotic progression. Circulation 1993;87(Suppl II):56-65.

  32. Wikstrand J, Wiklund O. Frontiers in cardiovascularscience. Quantitative measurements of atherosclerotic manifestations inhumans. Arterioscler Thromb 1992;12:114-9.

  33. Pearson TA, Heiss G. Atherosclerosis. Quantitativeimaging, risk factors, prevalence and change. Circulation 1993;87(SupplII):II-1-82.

  34. Bond MG, Strickland HL, Wilmoth SK, Safrit A, Phillips R,Szostak L. Interventional clinical trials using noninvasive ultrasound endpoints: the Multicenter IsradipineDiuretic Atherosclerosis Study. JCardiovasc Pharmacol 1990;15 Suppl 1:30-3.

  35. Furberg CD, Adams HP jr, Applegate WB, Byington RP,Espeland MA, Hartwell T, et al. Effect of lovastatin on early carotidatherosclerosis and cardiovascular events. Circulation1994;90:1679-87.

  36. Blankenhorn DH, Selzer RH, Crawford DW, Barth JD, Liu CR,Liu CH, et al. Beneficial effects of colestipol-niacin therapy on the commoncarotid artery. Two- and four-year reduction of intima-media thicknessmeasured by ultrasound. Circulation 1993;88:20-8.

  37. Crouse JR, Byington RP, Bond MG, Espeland MA, Craven TE,Sprinkle JW, et al. Pravastatin, lipids, and atherosclerosis in the carotidarteries (PLAC-II). Am J Cardiol 1995;75:455-9.