Interactie tussen mammacarcinoom, psychosociale stress en immuunrespons
Open

Stand van zaken
22-04-1999
M.A. Boermeester en R.M.J.M. Butzelaar

- Bewustwording van de interactieve relatie tussen psychosociale stressoren, neuro-endocriene en immunologische processen, en tumorprogressie bij patiënten met een mammacarcinoom lijkt van belang voor de behandelend arts. Het is echter nog onvoldoende duidelijk hoe men de beschikbare kennis therapeutisch kan toepassen.

- Hormonale factoren spelen een rol bij de carcinogenese van borstkanker.

- De groei van het mammacarcinoom wordt beïnvloed door hormonen.

- Antioestrogeentherapie is effectief bij de behandeling van het mammacarcinoom.

- Er is een relatie tussen verschillende componenten van het immuunsysteem en het ziektebeloop van patiënten met een mammacarcinoom.

- Psychosociale stressoren beïnvloeden neuro-endocriene functies (corticotrofine-‘releasing’ hormoon (CRH), cortisol, oestrogeen) en immunologische functies.

- Psychosociale stressoren hangen mogelijk samen met recidief of overleving.

- Mogelijk hebben bepaalde ‘coping’-stijlen (zelfs als deze negatief van aard zijn) en het sociale netwerk van de patiënt een positieve prognostische betekenis.

- Aangezien vele jaren na curatieve chirurgie nog een recidief kan optreden, is multifactoriële beïnvloeding van het ziektebeloop waarschijnlijk.

Een van de verschijnselen bij een mammacarcinoom is dat een recidieftumor of een metastase alsnog kan optreden meer dan tien jaar na een ogenschijnlijk curatieve behandeling. Factoren die de prognose van het mammacarcinoom bepalen, hangen sterk samen met tumorkenmerken zoals de grootte van de primaire tumor, angio-invasieve groei, mitose-index en axillaire lymfkliermetastasen. Hiernaast zijn er aanwijzingen dat psychosociale factoren verband houden met de progressie van de ziekte, een proces dat waarschijnlijk verloopt via endocriene en immunologische mechanismen. Er wordt door clinici naar verhouding weinig aandacht besteed aan de veronderstelde invloeden van deze minder grijpbare psychologische en sociale factoren, waarbij de empirische bewijsvoering moeizaam is.

Stress en stressoren.

Het begrip ‘stress’ laat zich, evenals ‘angst’ en ‘pijn’, moeilijk definiëren. Veelal verstaat men onder stress de psychische en fysiologische disbalans veroorzaakt door een gebeurtenis die adaptatie vereist (die gebeurtenis heet de stressor).

Bij patiënten met een mammacarcinoom zijn op dit gebied interessante bevindingen gedaan: (a) psychosociale stressoren kunnen in verband worden gebracht met recidief of overleving,1 2 (b) patiënten met een beperkt sociaal netwerk zouden een ongunstiger ziektebeloop hebben,3 (c) bepaalde patronen van psychologische respons hebben mogelijk een prognostische betekenis,45 (d) verschillende psychosociale stressoren beïnvloeden zowel endocriene functies als immuunfuncties,6-9 en (e) psychosociale interventie bij gemetastaseerd mammacarcinoom zou een langere overleving geven.10

Gegeven het belang van endocriene invloeden op de carcinogenese en de progressie van borstkanker is het niet verwonderlijk dat onderzoek naar psychosociale modulering van het ziektebeloop bij kanker zich op deze patiëntengroep heeft geconcentreerd. In dit overzicht beogen wij de theoretische achtergrond uiteen te zetten van de relatie tussen de biologische mediatoren van stressreacties, psychosociale stressoren, en het ziektebeloop van patiënten met een mammacarcinoom.

neuro-endocriene regulatie

Het endocriene systeem is sterk te beïnvloeden door ingrijpende gebeurtenissen, door stress en door de psychologische toestand, en het heeft tevens een belangrijk effect op immunologische processen. Neurohormonen kunnen het immuunsysteem reguleren. Deze immunoregulatoire processen staan onder invloed van de psychische perceptie van en de reactie op gebeurtenissen in de omgeving van een individu.

Cortisol.

In reactie op stress komt corticotrofine-‘releasing’ hormoon (CRH) vrij uit de hypothalamus. CRH reguleert via stimulatie van het gen voor pro-opiomelanocortine (POMC) het vrijkomen van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) uit de hypofysevoorkwab. ACTH stimuleert vervolgens de productie van cortisol door de bijnierschors. De hypothalamus-hypofyse-bijnieras speelt een belangrijke rol in de immunoregulatie. Een verhoging van de plasmaspiegels van glucocorticoïden leidt tot een demping van het cellulaire immuunsysteem. Voorbeelden zijn een verminderde ‘natural killer’(NK)-celactiviteit, verminderde proliferatie van T-lymfocyten, afname van fagocytose en intracellulaire opruiming van micro-organismen, en een daling van de productie van chemokinen en cytokinen.

Bij patiënten met borstkanker worden hogere basale cortisolspiegels gemeten dan bij gezonde controlepersonen.6 Patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom hebben weer hogere cortisolwaarden dan patiënten met een vroeg carcinoom.6 Hierbij dient te worden opgemerkt dat alle patiënten in het betreffende onderzoek met tamoxifen werden behandeld, hetgeen op zich al een verklaring biedt voor een verhoogde cortisolspiegel.6 Dit verklaart echter niet het gevonden verschil in cortisolspiegels tussen beide subgroepen van patiënten met een mammacarcinoom. In een onderzoek bij ratten is gevonden dat een stressgebonden stijging van de cortisolspiegel samengaat met een snellere groei van een geïmplanteerde tumor.11

Een andere aanwijzing is de recente bevinding dat na binding van het door stress vrijgekomen CRH aan het celoppervlak, transcriptiefactoren worden gesynthetiseerd die binden aan de POMC-promotor op een plaats welke een 92-homologie heeft met het MAT-1-oncogen.12 MAT-1 is een oncogen waarvan een overexpressie in borstkankercellen is gevonden. De auteurs formuleren de hypothese dat behandeling met CRH-antagonisten nuttig zou kunnen zijn bij ziekten waarbij oncogenen als MAT-1 betrokken zijn.12

Geslachtshormonen.

Van het hormoon prolactine (afkomstig uit de hypofysevoorkwab) en de steroïdhormonen oestrogeen en progesteron (onder invloed van de hypofysaire gonadotrofinen luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH)) zijn minder eenduidige gegevens bekend over hun effecten op het immuunsysteem. Prolactine heeft voornamelijk een stimulerende rol bij onder meer productie van interleukine(IL)-2 en T-celproliferatie. Een aantal onderzoeken - beschreven in een overzichtsartikel van Van der Pompe et al.13 - wijst op een suppressie van cytotoxische functies, zoals NK-celactiviteit, door oestrogeen. Rond de ovulatie, bij gebruik van oestrogeenanaloga zoals diëthylstilbestrol (DES) en tijdens de zwangerschap blijken hogere oestrogeenspiegels negatief te correleren met NK-celactiviteit. Soortgelijke effecten van progesteron op cellulaire immuunresponsen zijn alleen in vitro aangetoond.

De betrokkenheid van de geslachtshormonen bij het ontstaan en het beloop van borstkanker wordt gesteund door de volgende argumenten: (a) menarche op jonge leeftijd, nullipariteit, en zwangerschap of menopauze op late leeftijd zijn risicofactoren voor het ontstaan van een mammacarcinoom, 14 (b) patiënten met een oestrogeenreceptor(ER)-positieve tumor hebben een betere prognose, voornamelijk door de respons op hormonale behandeling,15 en (c) antioestrogeentherapie, bijvoorbeeld met tamoxifen, verbetert de 5-jaarsoverleving van patiënten met een mammacarcinoom zowel bij ER-positieve als bij ER-negatieve tumoren, maar dit effect is duidelijk minder bij patiënten met ER-negatieve tumoren.16 De rol van prolactine bij borstkanker is vooralsnog niet duidelijk.

Het endocriene systeem reageert op stressoren. Stress geeft een stijging van oestrogeenspiegels.17 Zo kan bij verder gezonde vrouwen amenorroe optreden onder invloed van stress en/of ondergewicht, een proces dat verloopt via de hypothalamus-hypofyse-gonadeas. Ramirez et al. onderzochten in een patiënt-controleonderzoek het vóórkomen van stressvolle gebeurtenissen (bijvoorbeeld een sterfgeval in de familie of echtscheiding) bij 50 patiënten met een eerste recidiefmammacarcinoom in vergelijking met een gematchte groep van 50 patiënten in remissie.1 Van de patiënten met een ER-positieve tumor hadden 14 van de 26 patiënten met een recidief en 3 van de 31 patiënten in remissie een ernstig voorval meegemaakt; het verschil was significant (p = 0,0004). Bij de ER-negatieve patiënten werd een dergelijk verschil niet gevonden.18 Er zijn geen sluitende bewijzen voorhanden dat deze processen verlopen via modulerende effecten van steroïdhormonen.

operatie en het immuunsysteem

De primaire behandeling van het mammacarcinoom is chirurgisch. Chirurgische interventie in het algemeen gaat echter gepaard met een belangrijke daling van de cellulaire immunocompetentie.19 20 Tot op heden is de rol van deze immunosuppressie in de immunosurveillance van micrometastasen of bij peroperatieve contaminatie met tumorweefsel (‘tumourspill’) onduidelijk. Zolang hierover geen opheldering gegeven kan worden, zullen onderzoeken naar interacties tussen psychosociale factoren, stress en immuunrespons bij geopereerde patiënten mogelijk vertroebeld worden door effecten van perioperatieve immunosuppressie.

Ook het moment van opereren in de menstruele cyclus zou van belang kunnen zijn in dit verband. Dierexperimenteel onderzoek wijst namelijk op een causaal verband tussen hoge oestradiol-/lage progesteronspiegels en een lage weerstand tegen tumormetastasering na inoculatie van een mammacarcinoom-cellijn. 2122 Indien een dergelijk verband bij de mens ook aangetoond wordt, zou dit betekenen dat mammachirurgie in de tweede week van de menstruele cyclus mogelijk minder gunstig is.

psychosociale stressoren en het immuunsysteem

Uit dierexperimenten en onderzoek bij gezonde vrijwilligers is bekend dat acute stress gepaard gaat met onder meer een verminderde NK-cel-cytotoxische activiteit, een verminderde opruiming van geopsoniseerde cellen door T-cellen, en een sterke daling van de productie van interferon-? door gestimuleerde lymfocyten.2324 Ook bij chronische stress zijn de responsen van het immuunsysteem onderdrukt. 25

De relatie met tumorgroei is veelvuldig dierexperimenteel onderzocht. ‘Aangeleerde hulpeloosheid’ lijkt zowel immuunresponsen als tumorgroei te beïnvloeden. Proefdieren die werden blootgesteld aan elektrische schokken waaraan ze niet konden ontsnappen, hadden een lagere NK-celactiviteit dan de groep die wel de mogelijkheid had om aan de schokken te ontsnappen.23 In een soortgelijke proefopzet, maar dan één waarbij de dieren tevens met tumorcellen werden geïnoculeerd, vond men een snellere tumorgroei en een kortere overlevingstijd bij onontkoombare elektrische schokken.26

Omgekeerd kan chronische controleerbare of voorspelbare stress de immuunfuncties verbeteren.27 Dierexperimentele onderzoeken naar de effecten van sociale isolatie op tumorgroei laten een vergelijkbaar effect zien: muizen die met mammacarcinoomcellen waren geïnoculeerd toonden een snellere tumorgroei als ze werden gescheiden van de groep.28 Andere auteurs echter konden alleen gedurende de eerste weken van isolatie een suppressie van het immuunsysteem aantonen. Bij langere isolatie ging deze suppressie over in een stijging van de B- en T-celresponsen.27 Levy et al. concludeerden dat bij 75 patiënten die 3 maanden tevoren waren geopereerd vanwege een mammacarcinoom, 30 van de veranderingen in NK-celactiviteit kon worden verklaard door psychosociale variabelen.8

Uit deze en soortgelijke onderzoeken zou men kunnen concluderen dat psychosociale stress immuunresponsen onderdrukt, tenzij er sprake is van een zekere mate van controle over de stressoren. Omgekeerd zijn er aanwijzingen dat psychosociale ondersteuning immuunfuncties kan verbeteren. Bij patiënten met borstkanker in stadium I of II had een betere sociale ondersteuning een hoge voorspellende waarde voor een hogere NK-celactiviteit 3 maanden na de operatie.9 Tot op heden heeft men echter in geen enkel onderzoek gelijktijdig psychosociale stressoren, immunologische kenmerken en tumorprogressie onderzocht.

stressoren en ziektebeloop

Verscheidene psychologische en sociale patiëntenkenmerken zijn onderzocht op een mogelijk verband met overleving of met het interval tot de diagnose van een recidief. Als wij de literatuur over dit onderwerp bekijken, is een soort patroonherkenning mogelijk, waarbij bepaalde ‘coping’-stijlen en sociale-interactiepatronen een prognostische waarde lijken te hebben. Patiënten wier psychologische reactiepatroon 3 maanden na hun borstoperatie werd gecategoriseerd als ‘ontkennend’ of ‘strijdlustig’, hadden een betere 5-jaarsoverleving dan patiënten met een ‘stoïcijnse acceptatie’ of een ‘hulpeloos/hopeloos-reactie’ (75 versus 35).4 Derogatis et al. vonden bij een groep patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom dat degenen met een slechte aanpassing aan hun ziekte (gevoelens van angst, schuld, depressie, vervreemding) en een vijandige houding ten opzichte van hun behandelaar langer (23 maanden) overleefden dan patiënten die over het algemeen tevredener en vrolijker gestemd waren (9 maanden).5 In beide onderzoeken waren de tumorkenmerken evenwichtig verdeeld over de groepen. Dit lijkt in tegenspraak met gevonden positieve effecten van psychosociale ondersteuning en interventies gericht op het omgaan met stress, waarop wij later terugkomen. Mogelijk zijn voornamelijk de directe confrontatie met en het uitdrukking geven aan emoties en gevoelens - ook al zijn deze negatief van aard - in deze context van belang.29

Sociaal netwerk.

Ook het sociale netwerk van de patiënt lijkt een voorspellende waarde te hebben voor het beloop van de ziekte. Het aantal vrienden, de grootte van het sociale netwerk, een baan, de intensiteit van het contact met vrienden en burgerlijke staat waren onafhankelijke prognostische factoren voor overleving.3 Mulder et al. publiceerden een systematisch overzicht van onderzoeken naar een verband tussen psychosociale factoren en de progressie van borstkanker.30 In de 18 geanalyseerde onderzoeken werd een relatie gelegd tussen progressie van borstkanker en (a) stressvolle gebeurtenissen in het leven van de patiënt (3 onderzoeken), (b) gebrek aan sociale ondersteuning (3 onderzoeken), (c) mentale aanpassing (2 onderzoeken), en (d) andere factoren, zoals geringe expressie van affect (5 onderzoeken); in 5 onderzoeken werd geen enkele relatie gevonden.30 De genoemde factoren zouden kunnen worden verklaard door effecten op het vermogen om te gaan met stress (coping).23

psychosociale interventies

Een van de frappantste en meest geciteerde onderzoeken is de prospectieve, gerandomiseerde trial van Spiegel et al.10 Van 86 patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom ondergingen 50 gedurende 1 jaar wekelijks groepstherapie, onder meer gericht op communicatie, expressie van emoties, en het versterken van relaties met familie, vrienden en medegroepsleden. De overige 36 patiënten kregen de standaardzorg aangeboden en dienden als controlegroep. Na 10 jaar follow-up, met op dat moment nog 3 patiënten in leven, was de gemiddelde overleving bijna 18 maanden langer in de psychotherapiegroep.10 In een recente gedetailleerde analyse van de gegevens van deze 86 patiënten konden geen verschillen ten aanzien van medicamenteuze behandeling of doodsoorzaak worden ontdekt die het gevonden overlevingsverschil zouden kunnen verklaren.31 In een gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met melanoma in stadium I of II bleek eveneens een significant langere overleving na groepstherapie. Na 6 jaar was slechts 9 van de therapiegroep overleden, in tegenstelling tot 29 van de controlegroep.32 In een retrospectief onderzoek bij borstkankerpatiënten vond men echter geen effect van psychosociale interventietherapie op overleving.33

Psychosociale ondersteuning door groepstherapie lijkt niet alleen aanpassing aan de ziekte te beïnvloeden, maar zelfs de overlevingsperiode te verlengen, mogelijk door veranderingen in endocriene en immunologische functies. Er zijn echter alternatieve verklaringen voor de gevonden resultaten. Het groepsgevoel en de positieve stimulering uitgaande van groepstherapie kunnen therapietrouw ten aanzien van adjuvante behandelingsschema's bevorderen alsmede leefgewoonten (eetpatroon, beweging, slaap) beïnvloeden.34 Uit een recent onderzoek blijkt dat psychotherapeutische beïnvloeding van het immuunsysteem bij patiënten met borstkanker inderdaad mogelijk is. Patiënten met negatieve okselklieren (pN0) ondergingen postoperatief gedurende 9 weken biofeedback-relaxatietraining. De behandelingsgroep toonde een betere lymfocytenrespons en hogere NK-celwaarden, terwijl het totale lymfocytengetal stabiel bleef; dit in tegenstelling tot een algehele daling van deze waarden bij een vergelijkbare controlegroep.35

beschouwing

Uit het voorgaande moge blijken dat het complex van copingstijlen, sociaal netwerk, endocriene functies, immuunsysteem, en hun interacties moeilijk is te ontrafelen tijdens de zoektocht naar het effect van één van deze factoren op progressie van borstkanker. Desalniettemin zijn er thans cumulatieve gegevens voorhanden - hoewel zeker niet eenduidig - die de veronderstelling steunen dat psychosociale factoren juist bij patiënten met een mammacarcinoom een niet te verwaarlozen invloed hebben: (a) hormonale factoren spelen een rol bij de carcinogenese van borstkanker (mogelijk ontstaat de ziekte door langdurige blootstelling aan oestrogenen);13 (b) de groei van het mammacarcinoom wordt beïnvloed door hormonen; (c) behandeling met antioestrogenen is effectief; (d) er is een relatie tussen verschillende componenten van het immuunsysteem en het ziektebeloop bij patiënten met een mammacarcinoom; (e) bepaalde copingstijlen en het sociale netwerk hebben prognostische waarde; (f) psychosociale stressoren beïnvloeden neuro-endocriene functies (CRH, cortisol, oestrogeen) en immunologische functies (NK-cellen); (g) relatief lange overleving van borstkankerpatiënten met bovendien na jaren nog kans op recidief of metastasen maakt multifactoriële beïnvloeding waarschijnlijk.

Wat betekent dit voor de behandelend arts? Bewustwording van de interactieve relatie tussen psychosociale stressoren, immunologische processen en tumorprogressie kan er mogelijk toe bijdragen dat aanvullende behandelingsmogelijkheden worden geïncorporeerd in de voorlichting en begeleiding van patiënten met een mammacarcinoom. Gestructureerd onderzoek zal moeten uitwijzen of psychosociale interventies een aanvulling betekenen op de postoperatieve standaardzorg en algemene zorg bij alle stadia van mammacarcinoom. Hierbij dient opgemerkt te worden dat het laatste woord over de rol van immunologische factoren in het algemeen bij het ontstaan en onderhouden van maligniteiten nog lang niet gesproken is. Ook indien stress inderdaad immunologische graadmeters verandert, is nog onvoldoende duidelijk of deze veranderingen van prognostische en therapeutische waarde zijn.

Literatuur

  1. Ramirez AJ, Craig TKJ, Watson JP, Fentiman IS, North WRS,Rubens RD. Stress and relapse of breast cancer. BMJ 1989;298:291-3.

  2. Hislop TG, Waxler NE, Coldman AJ, Elwood JM, Kan L. Theprognostic significance of psychosocial factors in women with breast cancer.J Chronic Dis 1987;40:729-35.

  3. Waxler-Morrison N, Hislop TG, Mears B, Kan L. Effects ofsocial relationships on survival for women with breast cancer: a prospectivestudy. Soc Sci Med 1991;33:177-83.

  4. Greer S, Morris T, Pettingale KW. Psychological responseto breast cancer: effect on outcome. Lancet 1979;ii:785-7.

  5. Derogatis LR, Abeloff MD, Melisaratos N. Psychologicalcoping mechanisms and survival time in metastatic breast cancer. JAMA1979;242:1504-8.

  6. Pompe G van der, Antoni MH, Heijnen CJ. Elevated basalcortisol levels and attenuated ACTH and cortisol responses to a behavioralchallenge in women with metastatic breast cancer. Psychoneuroendocrinology1996;21:361-74.

  7. Pompe G van der. Psychoneuro-immunologie en borstkanker.Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:2614-7.

  8. Levy S, Herberman R, Lippman M, d’Angelo T.Correlation of stress factors with sustained depression of natural killercell activity and predicted prognosis in patients with breast cancer. J ClinOncol 1987;5:348-53.

  9. Levy SM, Herberman RB, Lee J, Whiteside T, Kirkwood J,McFeeley S. Estrogen receptor concentration and social factors as predictorsof natural killer cell activity in early-stage breast cancer patients.Confirmation of a model. Nat Immun Cell Growth Regul 1990;9:313-24.

  10. Spiegel D, Bloom JR, Kraemer HC, Gottheil E. Effect ofpsychosocial treatment on survival of patients with metastatic breast cancer.Lancet 1989;ii:888-91.

  11. Sapolsky RM, Donnelly TM. Vulnerability to stress-inducedtumor growth increases with age in rats: role of glucocorticoids.Endocrinology 1985;117:662-6.

  12. Licinio J, Gold PW, Wong ML. A molecular mechanism forstress-induced alterations in susceptibility to disease. Lancet1995;346:104-6.

  13. Pompe G van der, Antoni MH, Mulder CH, Heijnen C, GoodkinK, Graeff A de, et al. Psychoneuroimmunology and the course of breast cancer:an overview. The impact of psychosocial factors on progression of breastcancer through immune and endocrine mechanisms. Psycho-oncology1994;3:271-88.

  14. Harris JR, Lippman ME, Veronesi U, Willett W. Breastcancer (1). N Engl J Med 1992;327:319-28.

  15. Powles TJ. Efficacy of tamoxifen as treatment of breastcancer. Semin Oncol 1997;24(1 Suppl 1):S1-48-S1-54.

  16. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group.Systematic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immunetherapy. 133 randomised trials involving 31,000 recurrences and 24,000 deathsamong 75,000 women. Lancet 1992;339:1-15, 71-85.

  17. Mishell jr DR. The pharmacological and metabolic effectsof oral contraceptives. Int J Fertil 1989;34 Suppl:21-6.

  18. Ramirez AJ, Richards MA, Gregory W, Craig TK.Psychological correlates of hormone receptor status in breast cancer. Lancet1990;335:1408.

  19. Baxevanis CN, Papilas K, Dedoussis GV, Pavlis T,Papamichail M. Abnormal cytokine serum levels correlate with impairedcellular immune responses after surgery. Clin Immunol Immunopathol1994;71:82-8.

  20. Grzelak I, Olszewski WL, Engeset A. Influence of surgeryon the responsiveness of blood lymphocytes in patients with advanced cancer.J Surg Oncol 1988;37:73-9.

  21. Ben-Eliyahu S, Page GG, Shakhar G, Taylor AN. Increasedsusceptibility to metastasis during pro-oestrus/oestrus in rats: possiblerole of oestradiol and natural killer cells. Br J Cancer1996;74:1900-7.

  22. Vaidya JS, Baum M. Carcinoma of breast. In: Schein M,Wise L, editors. Crucial controversies in surgery. Basel: Karger; 1998. p.81-92.

  23. Hilakivi-Clarke L, Rowland J, Clarke R, Lippman ME.Psychosocial factors in the development and progression of breast cancer.Breast Cancer Res Treat 1994;29:141-60.

  24. Ben-Eliyahu S, Yirmiya R, Liebeskind JC, Taylor AN, GaleRP. Stress increases metastatic spread of a mammary tumor in rats: evidencefor mediation by the immune system. Brain Behav Immun1991;5:193-205.

  25. Andersen BL, Kiecolt-Glaser JK, Glaser R. A biobehavioralmodel of cancer stress and disease course. Am Psychol1994;49:389-404.

  26. Sklar LS, Anisman H. Stress and coping factors influencetumor growth. Science 1979;205:513-5.

  27. Jessop JJ, Bayer BM. Time-dependent effects of isolationon lymphocyte and adrenocortical activity. J Neuroimmunol1989;23:143-7.

  28. Weinberg J, Emerman JT. Effects of psychosocial stressorson mouse mammary tumor growth. Brain Behav Immun 1989;3:234-46.

  29. Spiegel D. Psychosocial aspects of breast cancertreatment. Semin Oncol 1997;24(1 Suppl 1):S1-36-S1-47.

  30. Mulder CL, Pompe G van der, Spiegel D, Antoni MH, VriesMJ de. Do psychosocial factors influence the course of breast cancer? Areview of recent literature, methodological problems and future directions.Psycho-oncology 1992;1:155-67.

  31. Kogon MM, Biswas A, Pearl D, Carlson RW, Spiegel D.Effects of medical and psychotherapeutic treatment on the survival of womenwith metastatic breast carcinoma. Cancer 1997;80:225-30.

  32. Fawzy FI, Fawzy NW, Hyun CS, Elashoff R, Guthrie D, FaheyJL, et al. Malignant melanoma. Effects of an early structured psychiatricintervention, coping, and affective state on recurrence and survival 6 yearslater. Arch Gen Psychiatry 1993;50:681-9.

  33. Gellert GA, Maxwell RM, Siegel BS. Survival of breastcancer patients receiving adjunctive psychosocial support therapy: a 10-yearfollow-up study. J Clin Oncol 1993;11:66-9.

  34. Spiegel D. Mind matters: effects of group support oncancer patients. J NIH Res 1991;3:61-3.

  35. Gruber BL, Hersh SP, Hall NR, Waletzky LR, Kunz JF,Carpenter JK, et al. Immunological responses of breast cancer patients tobehavioral interventions. Biofeedback Self Regul1993;18:1-22.