Influenza-A-pneumonie
Open

Klinische les
13-10-2000
R.P. Veenstra, C.C.A. Boelen, J.G. Zijlstra, A.P. Bos en J.J.M. Ligtenberg
Zie ook het artikel op bl. 1968.

Dames en Heren,

Bij een patiënt die wordt opgenomen op de intensive-careafdeling met bilaterale afwijkingen op de thoraxfoto en acute respiratoire insufficiëntie is de differentiaaldiagnose uitgebreid. Indien hartfalen met longoedeem als oorzaak is uitgesloten, volgen pneumonie en het ‘acute respiratory distress syndrome’ (ARDS) in de differentiaaldiagnostische overwegingen.1 Als veroorzaker van een buiten het ziekenhuis opgelopen (‘community-acquired’) pneumonie komt naast de Streptococcus pneumoniae en de zogenaamde atypische verwekkers, zoals Legionella, Mycoplasma pneumoniae en Chlamydia pneumoniae, ook het influenzavirus in aanmerking, zowel het A- als het B-virus.2 Bij kinderen zijn bovendien respiratoir syncytieel virus (RSV) en para-influenzavirus belangrijke verwekkers. De differentiaaldiagnostiek van pneumonie bij immuungecompromitteerden is nog aanzienlijk uitgebreider.3

Het ziektebeeld van een bacteriële pneumonie veroorzaakt door bijvoorbeeld Staphylococcus aureus, maar veel vaker door S. pneumoniae,4 na een periode met griep, is eenieder bekend: in aansluiting op de virale infectie zijn de endobronchiale verdedigingsmechanismen afgenomen, waardoor inhalatie of aspiratie, ook van minder virulente micro-organismen, een pneumonie tot gevolg kan hebben. Minder bekend is dat het influenza-A-virus zelf een ernstig verlopende pneumonie kan veroorzaken. Wij willen dit illustreren met de volgende ziektegeschiedenissen van influenzapneumonie bij een volwassen patiënt en bij twee kinderen.

Patiënt A, een 74-jarige man, heeft, na een korte periode met hoofd- en keelpijn, sinds 1 week last van een weinig productieve hoest met een geringe hemoptoë; hij is ‘grieperig’, heeft koorts en is in toenemende mate kortademig. De voorgeschiedenis vermeldt geen bijzonderheden. Nadat onder behandeling met prednisolon de kortademigheidklachten snel toenemen, wordt hij opgenomen op de intensive-careafdeling van een regionaal ziekenhuis, waar wegens respiratoire insufficiëntie beademing noodzakelijk blijkt. De thoraxfoto laat dubbelzijdige longinfiltraten zien (figuur 1).

Gram-kleuring en kweek van sputum en later onderzoek van bronchoscopisch verkregen longsecreet leveren geen bacteriële verwekker op. Onderzoek van de urine op antigeen van Legionella pneumophila groep 1 is negatief. Ventilatie-perfusiescintigrafie levert geen aanwijzingen op voor longembolieën. Patiënt krijgt intraveneuze antibiotische behandeling met erytromycine en een cefalosporine. Het longbeeld verslechtert echter en hoge koorts persisteert. Daarop wordt hij overgeplaatst naar ons ziekenhuis, waar hij op de afdeling Intensive Care en Beademing komt.

Bij aankomst zien wij een gesedeerde en beademde man; beademing vindt plaats met een inspiratoire zuurstofconcentratie (FiO2) van 100. De bloeddruk bedraagt 150/70 mmHg, de polsfrequentie 75/min, regulair, de lichaamstemperatuur 35,6°C. Bij het onderzoek van de longen horen wij beiderzijds verscherpt ademgeruis. Het overig lichamelijk onderzoek levert geen bijzonderheden op. Uitslagen van het laboratoriumonderzoek zijn (tussen haakjes referentiewaarden): hemoglobine (Hb): 6,1 mmol/l (8,7-10,6); leukocyten: 12,4 × 109/l (4-10), met bij differentiatie een lichte linksverschuiving zonder toename van het aantal lymfocyten (1,2 × 109/l) en monocyten (0,2 × 109/l); trombocyten: 124 × 109/l (150-350); ureum: 19,1 mmol/l (3,3-6,7); creatinine: 112 ?mol/l (62-106); lactaatdehydrogenase (LDH): 474 U/l (114-235); aspartaataminotransferase (ASAT): 42 U/l (0-40); alanineaminotransferase (ALAT): 75 U/l (0-30); ?-glutamyltransferase (?-GT): 88 U/l (0-65). Elektrolyten en stollingsonderzoek: normaal.

Een met de A.-pulmonaliskatheter bepaald hemodynamisch profiel bevestigt de verhoogde drukken rechts met een centraalveneuze druk van 14 mmHg en een gemiddelde A.-pulmonalisdruk van 35 mmHg. De wiggendruk van 14 mmHg en een hartminuutvolume van 7,8 l/min maken hartfalen als oorzaak van de ziekte onwaarschijnlijk. De bilaterale interstitiële afwijkingen en de gaswisselingsproblemen passen daarmee bij een ARDS. In bronchoalveolaire lavagevloeistof worden geen schimmeldraden gezien, de auraminekleuring op zuurvaste staafjes is eveneens negatief. Kweken op Legionella, Mycobacterium tuberculosis en schimmels blijven negatief. Antistoffen tegen glomerulaire basale membraan, antikernantistoffen (ANA) en antinucleaire cytoplasmatische antistoffen (ANCA) zijn niet aantoonbaar.

Aangezien patiënt inmiddels 8 dagen beademd wordt en de pulmonale afwijkingen toenemen, waarbij beademing in buikligging met inverse ratio (inademing langer dan uitademing) noodzakelijk is,5 6 wordt als behandeling van ‘late’ ARDS (ARDS gedurende 7 dagen en langer) gestart met hoge doseringen methylprednisolon (2 mg/kg gedurende 2 weken) volgens het schema van Meduri et al.7 Inmiddels wordt een sterk verhoogde influenza-A-antistoftiter aangetoond (complementbindingsreactietiter > 125, met bloed afgenomen op de dag van opname op onze intensive care, dat wil zeggen op de 10e ziektedag), waarop wordt geconcludeerd dat patiënt lijdt aan een bilaterale influenza-A-pneumonie met ARDS. Serologische bepalingen gericht op andere verwekkers hebben een negatieve uitslag: influenza-B-virus, para-influenzavirus, adenovirus, RSV, mycoplasma, legionella en chlamydia. Omdat patiënt inmiddels ruim 2 weken ziek is, wordt behandeling met antivirale medicatie niet meer nuttig geacht.

In eerste instantie verbetert de gaswisseling en kan de beademingsondersteuning in de loop van 6 dagen worden uitgeslopen, waarop patiënt wordt gedetubeerd. De thoraxröntgenfoto laat toenemende interstitiële tekening zien. Wegens desaturaties die niet voldoende reageren op maximale zuurstoftoediening is reïntubatie noodzakelijk. Tijdens beademing wordt een zeer lage longcompliantie gemeten. De desaturatie en de geringe compliantie passen bij uitgebreide (secundaire) longfibrose. De toestand verbetert niet en 5 dagen na de reïntubatie overlijdt patiënt. Bij obductie worden afwijkingen gevonden die passen bij een late fase van acute interstitiële pneumonie (figuur 2): diffuse interstitiële fibrose met relatief weinig collageendepositie, ontbreken van alveolair honingraatpatroon, niet-specifieke secundaire vaatveranderingen en secundaire bronchiolisatie.

Patiënt B, een 11 maanden oude jongen, heeft vanaf de geboorte klachten van hoesten en benauwdheid, en gebruikt hiervoor vanaf de leeftijd van 9 maanden ipratropium en fenoterol. Twee weken voor opname krijgt hij een antibioticumkuur met amoxicilline wegens hoesten en koorts. De kortademigheid neemt echter toe, waarop hij wordt opgenomen in een regionaal ziekenhuis. Nadat Gram-positieve kokken zijn aangetoond in een sputumpreparaat, wordt gestart met antibiotische behandeling (amoxicilline-clavulaanzuur). Wegens respiratoire insufficiëntie wordt patiënt geïntubeerd en beademd en vervolgens naar de kinder-intensive-careafdeling van ons ziekenhuis overgeplaatst.

Bij binnenkomst wordt een bleek-roze beademde baby gezien met een lichaamstemperatuur van 40°C, een polsfrequentie van 120/min, en een bloedzuurstofsaturatie van 90 bij een FiO2 van 100. Over de longen worden beiderzijds rhonchi en een sterk verlengd expirium gehoord. Onderzoek van hart, abdomen en extremiteiten levert geen bijzonderheden op. Laboratoriumonderzoek bij opname geeft als uitslagen (tussen haakjes de referentiewaarden): Hb: 5,2 mmol/l (6,5-8,4); trombocyten: 302 × 109/l (150-350); leukocyten: 9 × 109/l (4,5-12,0), met bij differentiatie 43 segmentkernigen, 44 lymfocyten, 3 staafkernigen en 10 monocyten. Elektrolyten-, nier- en leverfunctiewaarden zijn niet afwijkend. De thoraxfoto laat bilaterale infiltratieve afwijkingen zien. Sputumkweek toont een Haemophilus influenzae-stam; de behandeling met amoxicilline-clavulaanzuur wordt gecontinueerd. Vier dagen na opname blijkt een gerichte viruskweek van het sputum op influenzavirus A positief te zijn. Uitslagen van serologisch onderzoek gericht op Pneumococcus (ELISA op IgM en IgG) en virusantigeendetectie op RSV zijn negatief. De infiltratieve afwijkingen op de thoraxfoto nemen toe en het blijft noodzakelijk patiënt te beademen met een hoge FiO2 (60-100). Ook in dit geval wordt ter behandeling van late ARDS gestart met hoge dosering prednisolon; de beademing kan langzaam afgebouwd worden. Uiteindelijk wordt patiënt na 21 dagen succesvol gedetubeerd. Zes weken na ontslag heeft hij geen luchtwegproblemen meer.

Patiënt C is 4 weken oud als zij op de afdeling Intensive Care voor kinderen wordt opgenomen wegens dreigende respiratoire insufficiëntie. Zij werd geboren na een zwangerschapsduur van 34 weken: het postnatale beloop werd gecompliceerd door een hydrocefalie, die gedraineerd werd. Twee weken voor opname was zij in goede conditie naar huis ontslagen. Nu zien wij een zieke dyspnoïsche zuigeling met een wisselend bewustzijn. De bloeddruk bedraagt 80/60 mmHg, de polsfrequentie 160/min, de zuurstofsaturatie 98, het gewicht 2880 g. Over de longen wordt links verminderd ademgeruis gehoord met basaal crepitaties en een verlengd en piepend expirium. Er zijn geen aanwijzingen voor intracraniële drukverhoging. Het onderzoek van hart, abdomen en extremiteiten levert geen bijzonderheden op. Kort na opname krijgt patiënte apneus waarvoor intubatie en beademing noodzakelijk zijn. De arteriële bloedgaswaarden meteen na de start van de intubatie zijn: pH: 7,25; PO2: 4,0 kPa; PCO2: 8,2 kPa; bicarbonaat: 26 mmol/l; de zuurstofsaturatie is zeer laag: 57.

Laboratoriumonderzoek geeft als uitslagen: Hb: 6,9 mmol/l; trombocyten: 394 × 109/l; leukocyten: 6,7 × 109/l, met bij differentiatie 36 segmentkernigen, 44 lymfocyten, 15 monocyten en 3 eosinofielen. De thoraxfoto toont een grofvlekkig reticulair beeld over beide longen met een vergroot cor. Een sputumkweek is positief voor Pseudomonas aeruginosa, goed gevoelig voor ceftazidim en aminoglycosiden. Na enkele dagen blijkt een viruskweek gericht op influenzavirus A positief te zijn (virusantigeendetectie gericht op RSV heeft een negatieve uitslag). Na een week beademing nemen de interstitiële afwijkingen op de thoraxfoto toe met tevens atelectatische en bulleuze afwijkingen. Beademing met hoge FiO2 blijft noodzakelijk. Er treedt een klinische verslechtering op met koorts en purulente sputumproductie, die vermindert na antibiotische therapie (ceftriaxon en tobramycine) en prednisolon in hoge dosering gedurende 10 dagen. Na 3 weken kan patiënte gedetubeerd worden.

Drie dagen na de detubatie treedt echter opnieuw respiratoire insufficiëntie op bij een acuut neurologisch beeld met convulsies en abnormale motoriek, berustend op een zich ontwikkelend hygroom links pariëtaal en een bloeding uit een hygroom rechts pariëtaal. Het verdere beloop wordt gekenmerkt door toenemende beademingsproblemen bij uitgebreide interstitiële afwijkingen en longfibrose. De toestand verbetert niet en patiënte overlijdt 3 weken later.

Het overgrote deel van de influenzagevallen gaat niet gepaard met complicaties. Tijdens influenza-epidemieën blijkt het aantal klinische opnamen wegens pneumonie toe te nemen.8 Meestal betreft dit een secundaire bacteriële pneumonie. Een serologisch onderzoek bij 149 patiënten met bewezen pneumonie leverde in 2,7 van de gevallen een positieve serologische uitslag voor influenza A op.9 Primaire influenzapneumonie wordt gekenmerkt door hoge koorts, hoesten en snelle progressie van dyspnoe en hypoxemie na het doormaken van een typische influenza.2 De thoraxfoto toont bilaterale afwijkingen die doen denken aan longoedeem of ARDS; in het algemeen wordt geen consolidatie gezien. De situatie gaat vaak snel bergafwaarts zonder reactie op behandeling met antibiotica en ondanks maximaal ondersteunende therapie inclusief beademing. Na de acute door influenza geïnduceerde ontstekingsreactie ontstaat vaak secundaire longfibrose met een pulmonaal infauste prognose. De sterfte is hoog.2 10 Therapeutische mogelijkheden, behalve ondersteunend, zijn er nauwelijks.

Het effect van behandeling van influenza A met antivirale middelen, zoals amantadine, rimantadine en ook ribavirine, is beperkt en is alleen aangetoond, als er gestart wordt binnen 24-48 h na het begin van de klachten.11 Bij dierproefmodellen zijn aanwijzingen gevonden dat morfine en erytromycine de door influenza geïnduceerde ontstekingsreactie kunnen remmen.12 13 Het effect hiervan in de klinische situatie is nog niet nader onderzocht.

Nieuwe neuraminidaseremmers zoals zanamivir en oseltamivir kunnen bijdragen in de behandeling van influenza. Toediening binnen 24-48 h na de start van symptomen is echter belangrijk voor een optimale werkzaamheid. Zij verkorten de ziekteduur met gemiddeld 1-2 dagen.14-16 Er zijn echter geen gegevens bekend over de werkzaamheid bij complicaties zoals influenza-A-pneumonie. Bij deze snel progressieve pneumonie, zoals beschreven bij onze patiënten, zou een behandelingspoging met de oudere of met de nieuwe antivirale middelen te verdedigen zijn; echter, een snelle diagnose is dan wel noodzakelijk. Met viruskweken en antistofbepaling met de complementbindingsreactie kan veel tijd verloren gaan; verder is officieel alleen een titerstijging bewijzend; daarvoor is een tweede bloedmonster nodig, hetgeen de snelheid van de diagnostiek niet ten goede komt. Een versnelde viruskweek met detectie van virale antigenen door middel van immunofluorescentie duurt circa 2 dagen. ELISA op IgA-anti-influenza-A-antilichamen geeft reeds vroeg in de ziekte een positieve uitslag. Ook is inmiddels sneldiagnostiek in de vorm van polymerasekettingreactie (PCR) voorhanden.17 Een andere snelle alternatieve benadering is een directe immunofluorescentie op een nasofarynxuitstrijk; de interpretatie van de bevindingen is echter moeilijk.

Teneinde de complicaties van influenza te voorkómen is er voor vaccinatie van volwassenen zeker een plaats. Naar aanleiding van recente publicaties is er een discussie op gang gekomen over het nut van het vaccineren van pasgeborenen en jonge kinderen tegen influenza.18-20

Dames en Heren, de primaire influenzapneumonie kenmerkt zich door een snel progressieve respiratoire insufficiëntie, waarbij het klinische beeld in combinatie met aanvankelijk niet-consoliderende bilaterale pulmonale afwijkingen sterk kan lijken op dat van acuut hartfalen dan wel ARDS. Een specifieke behandeling van de influenza-A-pneumonie is nog niet voorhanden; het beloop is - met toenemende longfibrose en een hierbij verder verslechterende gaswisseling - vaak infaust. Mogelijk kan sneldiagnostiek door middel van specifieke PCR-technieken in combinatie met de verdere ontwikkeling van de onlangs geïntroduceerde neuramidaseremmers een perspectief bieden voor de toekomst. Belangrijk hierbij is dat deze vrij zeldzame diagnose in een vroeg stadium in de differentiaaldiagnose opgenomen wordt.

Dr.J.Wesseling, assistent-geneeskundige, stelde figuur 2 beschikbaar en gaf, evenals dr.W.L.Manson, medisch microbioloog, commentaar op het artikel.

Literatuur

  1. Tol DC van den, Werf TS van der, Hamer JPM, Tulleken JE,Ligtenberg JJM, Zijlstra JG. Respiratoir falen soms toch door cardialeoorzaak. Ned Tijdschr Geneeskd1998;142:1937-41.

  2. Reese RE, Betts RF. A practical approach to infectiousdiseases. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996.

  3. Fijen JW, Werf TS van der, Ligtenberg JJM, Tulleken JE,Zijlstra JG. Diffuse pulmonary infiltrates in immunocompromised patients.Neth J Med 1999;55:23-8.

  4. Bartlett JG, Breiman RF, Mandell LA, File jr TM.Community-acquired pneumonia in adults: guidelines for management. TheInfectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis1998;26:811-38.

  5. Zijlstra JG, Werf TS van der, Tulleken JE. Ventilation inprone position as an alternative treatment in a patient with ARDS and a Glennand modified Fontan operation. Clinical Intensive Care1996;7:221-2.

  6. Tulleken JE, Werf TS van der, Ligtenberg JJM, Zijlstra JG.Non-conventional mechanical ventilation in severe ARDS, illustrated by acomplicated case. Neth J Med 1998;53:201-6.

  7. Meduri GU, Headley AS, Golden E, Carson SJ, Umberger RA,Kelso T, et al. Effect of prolonged methylprednisolone therapy in unresolvingacute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA1998;280:159-65.

  8. Socan M, Marinic-Fiser N, Kraigher A, Kotnik A, Logar M.Microbial aetiology of community-acquired pneumonia in hospitalised patients.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:777-82.

  9. Marrie TJ, Peeling RW, Fine MJ, Singer DE, Coley CM,Kapoor WN. Ambulatory patients with community-aquired pneumonia: frequency ofatypical agents and clinical course. Am J Med 1996; 101:508-15.

  10. Glezen WP. Serious morbidity and mortality associatedwith influenza epidemics. Epidemiol Rev 1982;4:25-44.

  11. Douglas jr RG. Prophylaxis and treatment of influenza. NEngl J Med 1990;322:443-50.

  12. Coussons-Read ME, Daniels M, Gilmour MI. Morphine reducespulmonary inflammation in response to influenza infection. Life Sci1999;65:1141-52.

  13. Sato K, Suga M, Akaike T, Fujii S, Muranaka H, Doi T, etal. Therapeutic effect of erythromycin on influenza virus-induced lung injuryin mice. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:853-7.

  14. Silagy CA. Treating influenza with zanamivir. Managementof influenza in the Southern Hemisphere Trialists. Lancet1999;353:669.

  15. Loon FP van, Voordouw AC, Simonian S, Koopmans PP.Griepremmers in kritisch perspectief.Ned Tijdschr Geneeskd2000;144:165-7.

  16. Gubareva LV, Kaiser L, Hayden FG. Influenza virusneuraminidase inhibitors. Lancet 2000;355:827-35.

  17. Magnard C, Valette M, Aymard M, Lina B. Comparison of twonested PCR, cell culture, and antigen detection for the diagnosis ofupperrespiratory tract infections due to influenza viruses. J Med Virol1999;59:215-20.

  18. Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, Mitchel jr EF, GriffinMR. The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, andcourses of antibiotics in children. N Engl J Med 2000;342:225-31.

  19. Izurieta HS, Thompson WW, Kramarz P, Shay DK, Davis RL,DeStefano F, et al. Influenza and the rates of hospitalization forrespiratory disease among infants and young children. N Engl J Med2000;342:232-9.

  20. McIntosh K, Lieu T. Is it time to give influenza vaccineto healthy infants? N Engl J Med 2000;342:275-6.