Infectie met respiratoir syncytieel virus en mogelijkheden voor preventie
Open

Stand van zaken
07-01-2000
Ph.H. Rothbarth, J.L.L. Kimpen, J.J. Roord en H.J. Neijens

- Respiratoir syncytieel virus (RSV) is de belangrijkste verwekker van luchtweginfecties bij kinderen en meestal de oorzaak van bronchiolitis bij kinderen onder de leeftijd van 2 jaar. Per winterseizoen worden circa 1999 kinderen uit deze leeftijdscategorie in Nederland opgenomen.

- Een ernstig verloop wordt vooral gezien bij kinderen jonger dan 3 maanden, (ex-)prematuren, kinderen met bronchopulmonale dysplasie, congenitale hartafwijkingen, kinderen met cystische fibrose < 2 jaar en kinderen met een gestoorde T-celafweer; opname op een intensive-careafdeling is bij hen niet zelden noodzakelijk.

- De behandeling (vocht, voeding, bronchodilatatoren, corticosteroïden, zuurstof en beademing) is voornamelijk symptomatisch. Antivirale therapie heeft een beperkte waarde en is alleen voor patiënten met immuunstoornissen geïndiceerd.

- Voor preventie door passieve immunisatie is in Nederland onlangs palivizumab geregistreerd, een monoklonaal antilichaam tegen RSV dat vanaf het begin van het RSV-seizoen intramusculair moet worden toegediend (15 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per maand gedurende vijf maanden).

- In enkele grote Amerikaanse multicenteronderzoeken waren zowel het aantal met RSV-infectie samenhangende ziekenhuisopnamen als de gemiddelde opnameduur statistisch significant verminderd bij hoogrisicokinderen die met palivizumab waren behandeld.

- Palivizumab lijkt geïndiceerd voor kinderen uit de groepen met een verhoogd risico voor ernstige RSV-ziekte.

Zie ook de artikelen op bl. 20 en 24.

Respiratoir syncytieel virus (RSV) is een virus dat op elke leeftijd luchtweginfecties veroorzaakt, vooral van de bovenste luchtwegen. Het is de meest voorkomende verwekker van luchtweginfecties bij het jonge kind, zowel in als buiten het ziekenhuis. Op de leeftijd van 2 jaar heeft vrijwel elk kind minimaal één infectie met RSV doorgemaakt.1 Het virus werd in 1956 voor het eerst geïsoleerd uit de luchtwegen van een verkouden chimpansee.2 De eerste naam luidde dan ook ‘chimpansee coryza agent’, maar toen duidelijk werd dat RSV zo'n prominente rol speelt bij luchtweginfecties van het jonge kind, werd de naam veranderd naar een combinatie van klinische verschijnselen en gedrag in weefselkweken.

RSV is een RNA-virus dat behoort tot de familie der paramyxovirussen (net als mazelen-, para-influenza- en bofvirussen), maar behoort tot een verschillend subgenus, te weten de Pneumoviridae. Het virus heeft een afmeting van 120-200 nm en bezit een envelop met twee immunodominante eiwitten: het G-proteïne (met als functie de aanhechting aan de cel) en het F(usie)-proteïne (met als functie het binnendringen in de cel). Er bestaan twee subtypen RSV, namelijk A en B. Beide subtypen kunnen onafhankelijk van elkaar circuleren. Hoewel sommigen aan infecties met RSV type A ernstiger klinische beelden toeschrijven, is dit niet afdoende vastgesteld.34

pathofysiologie en kliniek

RSV verspreidt zich via grote druppels,5 waardoor overdracht vooral totstandkomt via direct contact en veel minder vaak via aërogene overdracht. Porte d’entrée is het respiratoir epitheel van de bovenste luchtwegen; verspreiding vindt plaats van cel naar cel via intracytoplasmatische brugvorming. Zo kunnen ook de onderste luchtwegen worden geïnfecteerd - soms kunnen echter ook viruspartikels de onderste luchtwegen direct met de ademhaling bereiken. Het meest dramatische klinische beeld is bronchiolitis, waarbij obstructie bestaat van de kleinste luchtwegen. Het virus fungeert hierbij eerder als ‘trigger’ van een immuunpathologische reactie dan als een massaal destructief pathogeen. Bij overleden kinderen wordt bij obductie een lymfocytair peribronchiaal infiltraat gezien. Dit beeld staat in duidelijk contrast met de RSV-pneumonie waarbij reuscellen worden gezien.

De incubatietijd is 4 tot 6 dagen. De patiënt is meestal tot 1 week na de eerste ziekteverschijnselen besmettelijk; bij sommige kinderen kan het virus echter tot 3 weken worden aangetoond. De immuniteit is van korte duur: bij experimentele infecties kon 50 van de proefpersonen na 3 maanden met dezelfde virusstam worden herbesmet.6 In de praktijk is dit ook duidelijk: reïnfecties worden frequent gezien op alle leeftijden. Deze reïnfecties van gezinsleden spelen waarschijnlijk een belangrijke rol bij de primo-infectie op zuigelingenleeftijd.7

Het klinische beeld begint met een bovensteluchtweginfectie; die verloopt meestal licht. Dit beeld kan in enkele uren tot dagen overgaan in een ondersteluchtweginfectie, waarbij de bronchiolitis het karakteristiekste beeld is. Hierbij is opname soms noodzakelijk, waarbij intensive-careverpleging en zelfs intubatie en beademing nodig kunnen zijn. Vooral kinderen jonger dan 3 maanden, (ex-)prematuren, in het bijzonder met ‘respiratory distress syndrome’ (RDS) in de voorgeschiedenis, kinderen met bronchopulmonale dysplasie (BPD), kinderen met hemodynamisch relevante congenitale hartafwijkingen, kinderen met cystische fibrose < 2 jaar,8 en kinderen met een gestoorde T-celafweer zijn kandidaat voor ernstige RSV-ziekte. Dezen worden in het algemeen als risicogroepen aangeduid.

Klinisch uit bronchiolitis zich door dyspneu, waarbij het kind vaak een snelle en steunende ademhaling heeft met een versterkt of verlengd expirium en diffuse crepitaties. Intercostale en subcostale intrekkingen zijn meestal aanwezig en de thorax heeft een inspiratoire stand. De lichaamstemperatuur is meestal matig verhoogd. Bij zeer jonge kinderen (< 3 maanden) kunnen de symptomen aspecifiek zijn: slecht drinken, prikkelbaarheid en apneu.

De thoraxfoto laat laagstaande longgrenzen zien met een toegenomen longvolume en delen met een verhoogde luchthoudendheid (‘air trapping’ of hyperinflatie). Hier en daar zijn ook atelectasen zichtbaar die moeilijk van infiltraten zijn te onderscheiden. Dit kan snel leiden tot ernstige hypoxie, die moet worden gecorrigeerd met zuurstoftoediening, waarbij ook beademing noodzakelijk kan zijn. Een andere complicatie, vooral bij het jonge kind (tot 3 maanden) is het optreden van apneus doordat het ademhalingscentrum nog onvoldoende is ontwikkeld.9 Apneu kan leiden tot blijvende neurologische schade of overlijden. Daarnaast wordt vaak otitis media gezien: bij ongeveer 30 kan RSV in het middenoorexsudaat worden aangetroffen.1011 Laryngitis en tracheobronchitis komen voor bij ongeveer 10. Laatstgenoemde aandoeningen worden in verhouding wat meer gezien bij iets oudere kinderen (9 maanden-3 jaar). In tegenstelling tot bij influenzapneumonieën is het optreden van een bacteriële superinfectie zeldzaam.

Volwassenen hebben in het algemeen verschijnselen van een bovensteluchtweginfectie die klinisch niet te onderscheiden zijn van een infectie door andere virussen. Patiënten met chronische obstructieve longziekten (COPD) kunnen echter reageren met dyspneu en expiratoire stridor. Bij ouderen kan zich soms een ernstige pneumonie ontwikkelen die zelfs fataal kan verlopen.12 Patiënten met een sterk gestoorde T-celafweer, vooral na een beenmergtransplantatie, zijn bijzonder gevoelig voor een ernstig verlopende RSV-infectie; de infectie gaat bij deze groep dan ook gepaard met een aanzienlijke sterfte. Na een begin met een bovensteluchtweginfectie wordt een descenderende pneumonie gezien met progressieve tachypneu, cyanose door ernstige hypoxie en sufheid door hypercapnie. Adequate herkenning en directe behandeling zijn hierbij van het grootste belang.

epidemiologie

RSV-epidemieën vinden in gebieden met een gematigd klimaat ieder jaar plaats tussen oktober en maart met een duidelijk maximum in de winter. Deze seizoensgebondenheid blijkt duidelijk uit de opgaven van de virologische laboratoria in Nederland over de periode 1990/'99 (figuur; bron: Infectieziekten Bulletin van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven; jaargangen 1991/’99). Jaarlijks worden in Nederland 1000 tot 1999 kinderen opgenomen met een luchtweginfectie veroorzaakt door RSV. In sommige jaren zijn dat er veel meer, bijvoorbeeld 3966 in 1998 (bron: SIG Zorginformatie, Utrecht). Geschat wordt dat het aantal opgenomen kinderen 1-2 is van het totale aantal kinderen met een acute RSV-infectie. De sterfte door RSV-bronchiolitis bedraagt in Nederland 1 van het aantal opgenomen kinderen en wordt voor een deel veroorzaakt door de gevolgen van apneu bij jonge kinderen bij wie deze onvoldoende is herkend of behandeld. Verder wordt sterfte gezien bij kinderen met een ernstig preëxistente ziekte bij wie een infectie met RSV net teveel is.

In het Sophia Kinderziekenhuis te Rotterdam worden jaarlijks 70-100 kinderen opgenomen met luchtwegproblemen door RSV, waarbij typen A en B voorkomen.4 Eenderde van hen heeft enkele dagen op de intensive-careafdeling bewaking en behandeling nodig.1314 Of kinderen na een RSV-bronchiolitis meer astma krijgen, is nog steeds een onbeantwoorde vraag. Na een RSV-bronchiolitis kunnen soms langdurig perioden met luchtwegproblemen zoals ‘wheezing’ vóórkomen. Prospectief onderzoek geeft vooral aanwijzingen dat de aanleg voor astma en relatief nauwe intrathoracale luchtwegen een rol spelen bij het verloop van de RSV-bronchiolitis.15

diagnostiek

Bij de diagnostiek van RSV gaat het om de isolatie van het virus of het aantonen van viraal antigeen in nasofaryngeale spoelsels. De laatste methode is verreweg het snelst, waarbij verschillende commercieel verkrijgbare methoden voorhanden zijn. Directe immunofluorescentie is tot nog toe de betrouwbaarste methode met een sensitiviteit van 97 en een specificiteit van praktisch 100 in vergelijking met de viruskweek.16 Met deze techniek, waarbij RSV-antigeen in cellen van de nasofarynx wordt aangekleurd, is het mogelijk binnen één uur de diagnose te stellen.

Snelle diagnostiek is van belang om kinderen met RSV te kunnen isoleren, gezien de besmettelijkheid. Het heeft geen zin kinderen zonder verschijnselen van een bovensteluchtweginfectie met directe immunofluorescentie op RSV te testen, omdat in dat geval geen cellen in het neusspoelsel kunnen worden gevonden. Serologische diagnostiek heeft minder waarde, te meer daar maternale antilichamen de antilichaamvorming kunnen remmen.17

therapie

De behandeling van RSV-bronchiolitis was tot voor kort voornamelijk symptomatisch. Toediening van voeding en vocht via sonde of intraveneuze weg is dikwijls noodzakelijk, hetgeen vooral veel verpleegkundige zorg vereist. De waarde van bronchodilatatoren of corticosteroïden is controversieel; een groot aantal onderzoeken heeft geen eenduidig antwoord gegeven op de vraag of beide groepen middelen waardevol zijn.18-20 Wellicht geven ze bij een deel van de kinderen enige verbetering.21 Kinderen met respiratoire insufficiëntie, frequente apneus of ernstige hypoxie moeten adequate zuurstoftoediening krijgen door middel van beademing. De beademing, meestal van korte duur bij kinderen zonder onderliggend lijden, kan soms langdurig noodzakelijk zijn bij kinderen met bronchopulmonale dysplasie of een andere onderliggende ziekte.

Antivirale therapie met ribavirine heeft veel aandacht gehad. Deze antimetaboliet van guanosine heeft een replicatieremmende en immuunmodulerende werking. Ribavirine wordt als aërosol toegediend gedurende 6-18 uur per dag. Hiervoor is een speciale aërosolgenerator nodig met afzuiging van de overmaat om intoxicatie van de omgeving te voorkomen.22 Er is een groot aantal placebogecontroleerde trials gedaan, waarbij aanvankelijk een duidelijk positief effect werd gerapporteerd.23 24 Dat kon echter niet worden bevestigd, vooral door fouten in het kiezen van de placebogroepen.25 26 Het aanvankelijk positieve advies van de American Association of Pediatrics is na 1990, naarmate het rendement minder duidelijk werd, stapsgewijs beperkt tot immuundeficiënte kinderen bij wie het replicatieremmend effect van ribavirine van belang is.27

Ook intraveneuze toediening van immuunglobulinen met een hoge titer tegen RSV gaf geen positief effect te zien en kan als therapie niet worden aanbevolen.28

preventie

De ideale preventie is actieve immunisatie. Momenteel worden drie kandidaat-vaccins uitgetest in fase-2- en fase-3-trials.29 Het betreft hier zowel vaccins met verzwakt levend virus als recombinante vaccins, die voornamelijk bescherming geven buiten de leeftijdsgroep van 6 maanden. Hierdoor zijn deze vaccins voorlopig niet geschikt voor de leeftijdsgroep waarin RSV-bronchiolitis het meest wordt gezien, maar wel voor patiënten met chronische longziekten en ouderen. Vaccinatieonderzoek tegen RSV is langdurig gestagneerd na een mislukt vaccinatie-experiment met een door formaline geïnactiveerd vaccin in 1967, waarbij verschillende gevaccineerden een ernstige pneumonie kregen.30

Preventie door passieve immunisatie - bekend in het proefdierexperiment - is sinds het begin van de jaren negentig ook een reële optie geworden, in het bijzonder dankzij de onderzoeken van Groothuis et al.3132 Zij zagen een statistisch significante afname van het aantal ernstige infecties en het daarmee samenhangende aantal dagen ziekenhuisopname wanneer zij kinderen met verhoogd risico eenmaal per maand met RSV verrijkt immunoglobuline toedienden. De intraveneuze toediening (veel extra ingrepen en hoge kosten) en de circulatoire belasting (15 ml/kg lichaamsgewicht) vormden hierbij echter grote nadelen. Voor kinderen met een congenitaal hartgebrek bleek dit een ontoelaatbare belasting van de circulatie te geven met als complicatie decompensatio cordis. Hierdoor is het intraveneuze preparaat dan ook gecontraïndiceerd voor kinderen met een congenitaal (potentieel decompenserend) hartgebrek.18

Recentelijk is een monoklonaal antilichaam (palivizumab) geproduceerd met een sterke virusneutraliserende activiteit, zowel in vitro als bij proefdieren. Het is een bij de muis opgewekt monoklonaal antilichaam met het raamwerk van humaan IgG, waardoor het bij gebruik bij de mens niet leidt tot antilichaamvorming of anafylactische reacties. Het is gericht tegen een gedeelte van het F-proteïne dat weinig variabel is en zowel virustype A als B neutraliseert. Het kan intramusculair worden toegediend in een dosering van 15 mg/kg lichaamsgewicht 1 maal per maand gedurende 5 maanden in de RSV-periode (oktober-februari), waardoor een voldoende neutraliserende antilichaamtiter wordt verkregen. In enkele grote, multicentrische onderzoeken onder hoogrisicokinderen is aangetoond dat ook met palivizumab statistisch significant minder met RSV samenhangende ziekte en daaraan verbonden ziekenhuisopnamen worden gezien:34 55 reductie in ziekenhuisopnamen; bij ex-prematuren zonder bronchopulmonale dysplasie 78 en bij kinderen met bronchopulmonale dysplasie 39. De palivizumabgroep had minder RSV-ziekenhuisdagen, minder dagen met zuurstoftherapie en intensive-carebehandeling, terwijl het optreden van bijwerkingen niet statistisch significant verschilde (tabel 1). Palivizumab is in Nederland geregistreerd en is beschikbaar voor het komende RSV-seizoen (1999-2000).

Op grond van de onderzoeken met het intraveneuze concentraat en het monoklonale antilichaam deed een werkgroep van de American Association of Pediatrics een aanbeveling.35 In tabel 2 staat hoe wij deze voor de Nederlandse situatie voorlopig zouden willen formuleren.

Bij kinderen met congenitale hartziekten loopt nog een onderzoek, waarbij waarschijnlijk zal blijken dat intramusculaire injectie met palivizumab de circulatie niet extra belast; intramusculaire injectie met een klein volume belast immers de circulatie niet. Resultaten van dergelijk onderzoek zijn echter nog niet gepubliceerd.

Hiernaast spelen ook de kosten (circa ƒ 9000,- per patiënt) een rol. Er moet ook rekening worden gehouden met de verschillende subgroepen en de met toediening van palivizumab samenhangende kosten zoals artsenbezoek, diagnostiek en werkverzuim, waarbij een globale kosten-batenanalyse kan worden gemaakt op grond van bestaande informatie, overigens zonder de medische voordelen en de toegenomen kwaliteit van leven uit het oog te verliezen.

Literatuur

  1. Hall CB. Respiratory syncytial virus. In: Feigin RD,Cherry JD, editors. Textbook of pediatric infectious diseases. 3rd ed.Philadelphia: Saunders; 1992. p. 1633-56.

  2. Morris jr JA, Blount RE, Savage RE. Recovery of cytophagicagent from chimpanzees with coryza. Proc Soc Exp Biol Med1956;92:544-50.

  3. Walsh EE, McConnochie KM, Long CE, Hall CB. Severity ofrespiratory syncytial virus infection is related to virus strain. J InfectDis 1997;175:814-20.

  4. Kneyber MCJ, Brandenburg AH, Rothbarth PH, Groot R de, OttA, Steensel-Moll HA van. Relationship between clinical severity ofrespiratory syncytial virus infection and subtype. Arch Dis Child1996;75:137-40.

  5. Hall CB, Douglas jr RG, Schnabel KC, Geiman JM.Infectivity of respiratory syncytial virus by various routes of inoculation.Infect Immun 1981;33:779-83.

  6. Mills 5th J, Van Kirk JE, Wright PF, Chanock RM.Experimental respiratory syncytial virus infection of adults. Possiblemechanisms of resistance to infection and illness. J Immunol1971;107:123-30.

  7. McIntosh K. Respiratory syncytial virus. In: Evans AS,Kaslow RA, editors. Viral infections of humans. Epidemiology and control. 4thed. New York: Plenum; 1997. p. 691-711.

  8. Armstrong D, Grimwood K, Carlin JB, Carzino R, Hull J,Olinsky A, et al. Severe viral respiratory infections in infants with cysticfibrosis. Pediatr Pulmonol 1998;26:371-9.

  9. Kneyber MC, Brandenburg AH, Groot R de, Joosten KF,Rothbarth PH, Ott A, et al. Risk factors for respiratory syncytial virusassociated apnoea. Eur J Pediatr 1998;157:331-5.

  10. Pittkaranta A, Virolainen A, Jero J, Arruda E, Hayden FG.Detection of rhinovirus, respiratory syncytial virus, and coronavirusinfections in acute otitis media by reverse transcriptase polymerase chainreaction. Pediatrics 1998;102(2 Pt 1):291-5.

  11. Heikkinen T, Thint M, Chonmaitree T. Prevalence ofvarious respiratory viruses in the middle ear during acute otits media. NEngl J Med 1999;340:260-4.

  12. Falsey AR, Cunningham CK, Barker WH, Kouides RW, Yuen JB,Menegus M, et al. Respiratory syncytial virus and influenza A infections inthe hospitalized elderly. J Infect Dis 1995;172:389-94.

  13. Brandenburg AH, Jeannet PY, Steensel-Moll HA van, Ott A,Rothbarth PH, Wunderli W, et al. Local variability in respiratory syncytialvirus disease severity. Arch Dis Child 1997;77:410-4.

  14. Steensel-Moll HA van, Voort E van der, Bos AP, RothbarthPH, Neijens HJ. Respiratory syncytial virus infections in children admittedto the intensive care unit. Pédiatrie 1989;44:583-8.

  15. Martinez FD. Viral infections and the development ofasthma. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1644-8.

  16. Rothbarth PH, Habova JJ, Masurel N. Rapid diagnosis ofinfections caused by respiratory syncytial virus letter.Infection 1988;16:252.

  17. Brandenburg AH, Groen J, Steensel-Moll HA van, Claas ECJ,Rothbarth PH, Neijens HJ, et al. Respiratory syncytial virus specific serumantibodies in infants under six months of age: limited serological responseupon infection. J Med Virol 1997;52:97-104.

  18. Hammer J, Numa A, Newth CJ. Albuterol responsiveness ininfants with respiratory failure caused by respiratory syncytial virusinfection. J Pediatr 1995;127:485-90.

  19. Tepper RS, Rosenberg D, Eigen H, Reister T.Bronchodilator responsiveness in infants with bronchiolitis. Pediatr Pulmonol1994; 17:81-5.

  20. Roosevelt G, Sheehan K, Grupp-Phelan J, Tanz RR,Listernich R. Dexamethasone in bronchiolitis: a randomised controlled trial.Lancet 1996;348:292-5.

  21. Woensel JB van, Wolfs TF, Aalderen WM van, Brand PL,Kimpen JL. Randomised double blind placebo controlled trial of prednisolonein children admitted to hospital with respiratory syncytial virusbronchiolitis. Thorax 1997;52:634-7.

  22. The exposure of health care workers to ribavirin aerosolletter. JAMA 1989;262:1947-8.

  23. Smith DW, Frankel LR, Mathers LH, Tang ATS, Ariagno RL,Prober CG. A controlled trial of aerosolized ribavirin in infants receivingmechanical ventilation for severe respiratory syncytial virus infection. NEngl J Med 1991;325:24-9.

  24. Domachowske JB, Rosenberg HF. Respiratory syncytial virusinfection: immune response, immunopathogenesis, and treatment. Clin MicrobiolRev 1999;12:298-309.

  25. Moler FW, Bandy KP, Custer JR. Ribavirin for severe RSVinfection. N Engl J Med 1991;325:1884-5.

  26. Meert KL, Sarnaik AP, Gelmini MJ, Lieh-Lai MW.Aerosolized ribavirin in mechanically ventilated children with respiratorysyncytial virus lower respiratory tract disease: a prospective, double-blind,randomized trial. Crit Care Med 1994;22:566-72.

  27. American Academy of Pediatrics. Committee on InfectiousDiseases. Reassessment of the indications for ribavirin therapy inrespiratory syncytial virus infections. Pediatrics 1996;97:137-40.

  28. Rodriguez WJ, Gruber WC, Welliver RC, Groothuis JR,Simoes EAF, Meissner HC, et al. Respiratory syncytial virus (RSV) immuneglobulin intravenous therapy for RSV lower respiratory tract infection ininfants and young children at high risk for severe RSV infections:Respiratory Syncytial Virus Immune Globulin Study Group. Pediatrics1997;99:454-61.

  29. Dudas RA, Karron RA. Respiratory syncytial virusvaccines. Clin Microbiol Rev 1998;11:430-9.

  30. Kapikian AZ, Mitchell RH, Chanock RM, Shvedoff RA,Stewart CE. An epidemiologic study of altered clinical reactivity torespiratory syncytial (RS) virus infection in children previously vaccinatedwith an inactivated RS virus vaccine. Am J Epidemiol1969;89:405-21.

  31. Groothuis JR, Simoes EA, Levin MJ, Hall CB, Long CE,Rodriguez WJ, et al. Prophylactic administration of respiratory syncytialvirus immune globulin to high-risk infants and young children. TheRespiratory Syncytial Virus Immune Globulin Study Group. N Engl J Med1993;329:1524-30.

  32. The PREVENT Study Group. Reduction of respiratorysyncytial virus hospitalization among premature infants and infants withbronchopulmonary dysplasia using respiratory syncytial virus immune globulinprophylaxis. Pediatrics 1997;99:93-9.

  33. American Academy of Pediatrics. Committee on InfectiousDiseases. Committee of Fetus and Newborn. Respiratory syncytial virus immuneglobulin intravenous: indications for use. Pediatrics1997;99:645-50.

  34. The IMpact-RSV Study Group. Palivizumab, a humanizedrespiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization fromrespiratory syncytial virus infection in high-risk infants. Pediatrics1998;102(3 Pt 1):531-7.

  35. American Academy of Pediatrics. Committee on InfectiousDiseases and Committee of Fetus and Newborn. Prevention of respiratorysyncytial virus infections: indications for the use of palivizumab and updateon the use of RSV-IGIV. Pediatrics 1998;102:1211-6.