Icterus prolongatus reden voor laboratoriumdiagnostiek, ook bij borstgevoede zuigelingen
Open

Klinische les
25-03-2005
J. Bekhof, Z.J. de Langen en H.J. Verkade

Dames en Heren,

Persisterende geelzucht bij zuigelingen na de 2e levensweek komt regelmatig voor, met name bij borstgevoede zuigelingen. Indien de zuigeling geen andere symptomen heeft, gaat het meestal om een onschuldige, met borstvoeding samenhangende icterus prolongatus (gedefinieerd als geelzucht na de leeftijd van 2 weken), waarvoor geen behandeling nodig is. De differentiaaldiagnose van icterus prolongatus omvat echter ook minder onschuldige aandoeningen, zoals vormen van neonatale cholestase waarbij wél vroeg therapeutisch moet worden ingegrepen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij galgangatresie. Deze aandoening is verantwoordelijk voor circa 50 van de indicaties voor een levertransplantatie op de kinderleeftijd. De noodzaak van levertransplantatie kan in veel gevallen uitgesteld worden door tijdig operatief ingrijpen in de vorm van een hepatoporto-enterostomie volgens Kasai. Naarmate de Kasai-operatie op latere leeftijd verricht wordt, verslechtert de prognose voor het behoud van de eigen leverfunctie.1 2

Het belang van vroege diagnostiek bij icterus prolongatus op de zuigelingenleeftijd illustreren wij aan de hand van de ziektegeschiedenissen van 3 patiënten. Hierbij ligt de nadruk op het onderscheid tussen enerzijds de frequent voorkomende icterus prolongatus bij borstvoeding en anderzijds de veel zeldzamere icterus prolongatus op basis van neonatale cholestase.

Patiënt A, een jongen van ruim 4 maanden, werd naar ons centrum verwezen in verband met neonatale cholestase. Hij was geboren na een ongecompliceerde klinische bevalling bij een amenorroeduur van 36 weken en 1 dag, met een geboortegewicht van 2400 g (P10). De zwangerschap werd gecompliceerd door hypertensie bij de moeder.

Van de 4e tot en met de 6e dag werd fototherapie gegeven in verband met hyperbilirubinemie met een maximale waarde van het totaalbilirubine van 307 ?mol/l (de grens voor fototherapie op dag 4 bij een geboortegewicht van 1500-2500 g is 280 ?mol/l) en van het directe bilirubine van 36 ?mol/l. Bij poliklinische controle op de leeftijd van 3 weken was de totaalbilirubineconcentratie 238 ?mol/l (referentiewaarde: < 15) en de directe fractie 40 ?mol/l (< 5). De waarde van ?-glutamyltransferase (?GT) was verhoogd: 1115 U/l (< 204). Er werd gedacht aan icterus samenhangend met borstvoeding.

Op de leeftijd van 3 maanden werd er een liesbreukcorrectie verricht. Bij controle door de kinderarts op de leeftijd van 4 maanden had de jongen nog steeds icterus. Nadere anamnese leerde dat hij sinds enkele dagen ontkleurde ontlasting en donkere urine had. Het gewicht was afgebogen tot onder –2 standaarddeviaties. Bij lichamelijk onderzoek werd naast de evidente icterus een hepatomegalie vastgesteld. Laboratoriumonderzoek liet een geconjugeerde hyperbilirubinemie zien: totaalbilirubine: 166 ?mol/l en direct bilirubine: 85 ?mol/l, met verhoogde waarden van alkalische fosfatase: 818 U/l (< 350) en ?GT: 891 U/l (< 204). Hierop werd patiënt verwezen naar ons centrum.

Echografisch onderzoek van het abdomen toonde een niet ontplooide galblaas. Galwegscintigrafie liet een goede opname van de gebruikte isotoop in de lever zien zonder afvloed naar de darmen. Uitgebreid onderzoek naar aangeboren metabole ziekten of infecties bracht geen afwijkingen aan het licht. Leverbiopsie toonde een biliaire cirrose met aanwijzingen voor een galafvloedbelemmering. Op grond hiervan werd de werkdiagnose ‘galgangatresie’ gesteld; patiënt was toen 4 maanden en 1 week oud. Aangezien inmiddels progressief leverfalen was opgetreden met histologische aanwijzingen voor levercirrose werd besloten af te zien van het verrichten van een Kasai-operatie.

Op de leeftijd van 11 maanden onderging patiënt een orthotope levertransplantatie, waarbij de diagnose ‘galgangatresie’ werd bevestigd. Bij controle ruim een jaar na de levertransplantatie verkeerde patiënt in goede conditie met een goed functionerende donorlever.

Patiënt B, een meisje van ruim 3 maanden, werd verwezen in verband met een icterus prolongatus. Ze was geboren na een ongecompliceerde zwangerschap en bevalling bij een amenorroeduur van 38 weken, met een geboortegewicht van 2680 g (P10-50). Vanaf de 2e levensdag was zij geel, maar de serumbilirubineconcentratie werd niet bepaald. Op de leeftijd van 10 weken maakte zij een virale luchtweginfectie door, waarvoor zij korte tijd werd opgenomen op een kinderafdeling. De ouders hadden enkele malen de huisarts geconsulteerd in verband met de aanhoudende geelzucht. Er werd gedacht aan icterus prolongatus bij borstvoeding. Toen het meisje 3 maanden oud was, werd de borstvoeding gestaakt, waarna de icterus persisteerde. Op grond hiervan werd het kind naar de kinderarts verwezen.

Anamnestisch had zij geelgekleurde ontlasting en gele urine. Het gewicht was onder de –2 standaarddeviaties en bij lichamelijk onderzoek werd naast de icterus hepatomegalie vastgesteld. Laboratoriumonderzoek toonde een geconjugeerde hyperbilirubinemie (totaalbilirubine: 141 ?mol/-l; direct bilirubine: 104 ?mol/l), met verhoogde waarden van alkalische fosfatase (869 U/l) en ?GT (891 U/l).

Bij echografisch onderzoek van het abdomen werd geen galblaas gevisualiseerd en galwegscintigrafie toonde dat galuitscheiding afwezig was. Pathologisch onderzoek na leverbiopsie toonde het beeld van fibrose en galgangafwijkingen, passend bij galgangatresie.

Op de leeftijd van 15 weken onderging het meisje een laparotomie, waarbij de diagnose ‘galgangatresie’ werd bevestigd en een hepatoporto-enterostomie werd aangelegd. Desondanks ontwikkelde zich binnen enkele maanden een eindstadium van leverfalen, waarvoor zij een orthotope levertransplantatie onderging.

Bij controle ruim anderhalf jaar na de levertransplantatie verkeerde patiënte in goede conditie met een goed functionerende donorlever.

Patiënt C, een meisje van 6 weken, werd verwezen wegens persisterende icterus. Ze was geboren na een ongecompliceerde zwangerschap van 37 weken en 3 dagen per sectionem caesaream in verband met een placenta praevia. Het geboortegewicht was 2560 g (P10-50). Toen zij 4 dagen oud was, werd zij opgenomen in verband met icterus. Gedurende 1 dag werd fototherapie gegeven bij een maximale totaalbilirubinewaarde van 390 ?mol/l.

Op de leeftijd van 6 weken werd zij poliklinisch gezien in verband met aanhoudende geelzucht. Anamnestisch waren er geen bijzonderheden; ze kreeg borstvoeding en de ontlasting was geelgroen van kleur. De groei verliep volgens de curve –1 standaarddeviatie. Bij lichamelijk onderzoek werd een licht icterische zuigeling gezien van wie de lever en milt niet palpabel waren. De bilirubineconcentratie was 134 ?mol/l, met een directe fractie van 25 ?mol/l. Op grond van anamnese, onderzoek en uitslagen werden de ouders gerustgesteld.

Op de leeftijd van 4 maanden werd patiënte nogmaals ter controle gezien. Ze zag niet meer geel en werd uit de controle ontslagen zonder dat er aanvullende diagnostiek was verricht.

Huisartsen, consultatiebureau-artsen en kinderartsen zien regelmatig borstgevoede zuigelingen die persisterende geelzucht hebben na de leeftijd van 2 weken. Ongeveer eenderde van de gezonde borstgevoede zuigelingen is op de leeftijd van 2 weken nog geel.3 De prevalentie van icterus prolongatus bij borstgevoede zuigelingen op de leeftijd van 4 weken post partum wordt geschat op ruim 9.4 In het algemeen verdwijnt deze onschuldige, met borstvoeding samenhangende icterus vóór de leeftijd van 4 maanden. De oorzaak van dit type icterus is onduidelijk. Verschillende componenten van borstvoeding worden ervoor verantwoordelijk gehouden, zoals pregnandiol, vrije vetzuren, ?-glucuronidase en lipase.5

Aangezien onschuldige, met borstvoeding samenhangende icterus verdwijnt binnen enige maanden, lijkt het aanlokkelijk om bij persisterende geelzucht het spontane beloop af te wachten. Een differentiaaldiagnostische overweging bij icterus prolongatus is echter neonatale cholestase. Tabel 1 toont de meest voorkomende oorzaken hiervan. Bij sommige oorzaken van neonatale cholestase, zoals galgangatresie, wordt de prognose slechter naarmate de diagnosestelling en de behandeling later plaatsvinden.

Galgangatresie.

Galgangatresie is een ernstige, potentieel fatale leverziekte met een prevalentie in Nederland van ongeveer 1 op 20.000 pasgeborenen.6 De aandoening kenmerkt zich door een progressieve, inflammatoire destructie van de extrahepatische en soms ook van de intrahepatische galwegen. Meestal wordt de ziekte op de leeftijd van 4-6 weken ontdekt bij overigens vaak (nog) goed gedijende zuigelingen die worden onderzocht wegens geelzucht, ontkleurde ontlasting en donkere urine.7 Het gaat om een progressieve ziekte, waarbij er in de eerste fase geen ontkleurde ontlasting en/of donkere urine hoeven te zijn, zoals casus A illustreert. Onbehandeld leidt galgangatresie tot terminaal leverfalen op de leeftijd van 6 maanden tot 3 jaar.8 De oorzaak is onopgehelderd. Bij 10-15 van de kinderen met biliaire atresie gaat de aandoening gepaard met andere structurele variaties, zoals asplenie, polysplenie en situs inversus. Deze vorm wordt ook wel de congenitale vorm van biliaire atresie genoemd en wordt onderscheiden van de zogenaamde verworven vorm bij de overige patiënten. Op grond van klinische en histologische kenmerken wordt verondersteld dat de verworven vorm berust op een progressieve, immuungemedieerde destructie en obliteratie van de galwegen als gevolg van blootstelling aan een exogene, mogelijk virale noxe.

Hepatoporto-enterostomie volgens Kasai is de enige potentieel correctieve operatie voor biliaire atresie. Bij deze operatie wordt het atretische extrahepatische galwegsysteem gereseceerd tot op het niveau van de porta hepatis. Vervolgens wordt een jejunumlis (Roux-lis) via een anastomose verbonden met de opengelegde porta hepatis, waarbij er in elk geval extrahepatisch weer continuïteit is tussen lever en darm. Beschadiging en atresie van intrahepatische galwegen kunnen echter niet chirurgisch gecorrigeerd worden. Bij 40 van de geopereerde patiënten herstelt de galafvloed zich en verdwijnt de geelzucht.9 Uiteindelijk wordt bij 60-84 van de geopereerde patiënten een levertransplantatie verricht.10 11

Het moment van diagnosestelling en operatief ingrijpen is bij biliaire atresie van groot belang voor de prognose. De prognose voor de totale 5-jaarsoverleving en de 5-jaarsoverleving met de eigen lever verslechtert naarmate de operatie volgens Kasai op latere (postnatale) leeftijd plaatsvindt (tabel 2). 1 2 12 13 In de jaren 1994-2003 werd in Groningen bij 27 kinderen biliaire atresie gediagnosticeerd; bij 25 kinderen werd de Kasai-operatie uitgevoerd op een gemiddelde leeftijd van 73 dagen. Bij 2 patiënten werd besloten tot een levertransplantatietraject in verband met vergevorderde cirrose op het tijdstip van diagnose.14 In Nederland lijkt gezondheidswinst haalbaar door vroegtijdiger diagnosestelling en behandeling.

Diagnostiek van neonatale cholestasesyndromen.

Bij alledrie de beschreven patiënten was er icterus prolongatus na 1 maand bij borstvoeding. Op de leeftijd van 4-6 weken waren er bij geen van drieën alarmsignalen; allen vertoonden een goede groei en hun ontlasting en urine hadden anamnestisch een normale kleur. Patiënt A had bij poliklinische controle op de leeftijd van 3 weken een geringe, geconjugeerde hyperbilirubinemie, met een directe fractie < 20-25. Wel was er daarnaast een sterk verhoogde ?GT-waarde. Dit had kunnen doen denken aan een leveraandoening. Bij patiënt B zouden er wellicht aanwijzingen voor een galgangafwijking gevonden zijn indien vroegtijdig aanvullend laboratoriumonderzoek zou zijn verricht.

Het is uiteraard begrijpelijk dat de zeldzame vormen van neonatale cholestase, waaronder galgangatresie, niet altijd tijdig worden onderscheiden van de veel frequenter voorkomende icterus prolongatus in samenhang met borstvoeding. Een aantal bevindingen is echter bruikbaar gebleken om onschuldige, met borstvoeding samenhangende icterus prolongatus te onderscheiden van neonatale cholestasesyndromen (tabel 3).

Belangrijke gegevens ter onderscheiding zijn in de eerste plaats anamnestische of fysisch-diagnostische aanwijzingen voor het bestaan van andere afwijkingen dan alleen icterus. Hoewel het in het algemeen geruststellend is wanneer een kind in gewicht toeneemt en geen zieke indruk maakt bij lichamelijk onderzoek, kunnen deze bevindingen in de vroege fase van galgangatresie bedrieglijk zijn. Onvoldoende gedijen (‘failure to thrive’) en andere afwijkingen bij lichamelijk onderzoek zijn indicaties voor aanvullende diagnostiek. Bij zuigelingen met icterus prolongatus na de 2e levensweek verschaft ook de kleur van ontlasting en urine belangrijke informatie. Ontkleurde ontlasting, donkere urine en hepatomegalie zijn alarmsymptomen, maar ontwikkelen zich vaak pas na enige weken. Wij adviseren om de kleur van urine en ontlasting te (blijven) objectiveren en niet te volstaan met de anamnese.

Omdat de anamnese en fysische diagnostiek in de vroege fase van neonatale cholestasesyndromen beperkte waarde hebben, wordt geadviseerd bij persisterende icterus na de leeftijd van 3 weken, zelfs in afwezigheid van alarmsignalen, in elk geval de serumwaarden van totaalbilirubine, direct bilirubine en ?GT te bepalen.15 16 Zoals casus A toont (waar het ging om een zuigeling met een relatief laag geboortegewicht) kan het zijn dat niet alle parameters sterk afwijkend zijn. De sterk verhoogde ?GT-waarde zou dan kunnen alarmeren. Overigens dient men zich hierbij te realiseren dat de referentiewaarden voor ?GT hoger zijn gedurende de eerste levensmaand. Ook lijkt het ons raadzaam het lichamelijk onderzoek en het laboratoriumonderzoek binnen 1 of 2 weken te herhalen in geval van onduidelijke uitslagen of twijfel. Het mag namelijk worden verwacht dat bij afwijkingen ten gevolge van neonatale cholestase de fractie direct bilirubine zal toenemen.

Het onderscheid tussen onschuldige, met borstvoeding samenhangende icterus prolongatus en neonatale cholestasesyndromen kan gemaakt worden op grond van de fractie direct bilirubine. Bij de icterus in samenhang met borstvoeding is er ongeconjugeerde hyperbilirubinemie, zich uitend in een lage fractie direct reagerend bilirubine (< 20-25 van de totaalbilirubineconcentratie, of ? 20 ?mol/l). Bij neonatale cholestasesyndromen, waaronder galgangatresie, is er een geconjugeerde hyperbilirubinemie, waarbij de fractie direct reagerend bilirubine groter is dan 20-25 van de totale serumbilirubineconcentratie. Een verhoogde ?GT-waarde wijst meer in de richting van galgangatresie, alhoewel ook gesuggereerd is dat bij icterus die met borstvoeding samenhangt deze waarde licht verhoogd kan zijn.17 Verhoging van de transaminasewaarden past niet bij icterus in samenhang met borstvoeding, evenmin als hepatomegalie, ontkleurde ontlasting en donkere urine.

Als er bloed moet worden afgenomen bij alle pasgeborenen die na de leeftijd van 3 weken nog geel zien, dienen veel kinderen geprikt te worden. Wanneer er wordt uitgegaan van circa 200.000 pasgeborenen per jaar en wanneer wordt aangenomen dat ongeveer 50 op de leeftijd van 3 weken borstvoeding krijgt, zal jaarlijks bij ongeveer 9000 kinderen (9 van de borstgevoede kinderen ziet op de leeftijd van 4 weken geel) een icterus prolongatus ten gevolge van borstvoeding optreden.4 18 Onder de kinderen die geen borstvoeding krijgen, is de prevalentie van icterus na de 3e levensweek bijna nihil. Bij een prevalentie van galgangatresie van circa 1:20.000 zou men dus bij 900 kinderen bloed moeten afnemen om 1 patiënt met galgangatresie en 4-5 patiënten met een andere vorm van neonatale cholestase op te sporen.

Om verschillende redenen denken wij dat de beschreven bloedafname wel geadviseerd moet worden, in overeenstemming met adviezen in de literatuur.15 16 In de eerste plaats zijn de vroege opsporing en behandeling van galgangatresie belangrijk voor de prognose. In de tweede plaats kunnen bij het bloedonderzoek ook andere oorzaken van neonatale cholestase dan galgangatresie worden opgespoord (zie tabel 1).

Dames en Heren, persisterende geelzucht bij zuigelingen na de leeftijd van 3 weken verdient nadere analyse, ook indien het kind borstvoeding krijgt. Het is belangrijk neonatale cholestasesyndromen te overwegen, aangezien bij sommige vormen hiervan – zoals galgangatresie – vroeg ingrijpen de prognose duidelijk verbetert. We adviseren bij aanhoudende geelzucht na de leeftijd van 3 weken in elk geval biochemisch onderzoek te verrichten naar de aard van de icterus door de concentratie van totaalbilirubine en direct bilirubine en de ?GT-waarde te bepalen. Als de fractie direct reagerend bilirubine groter is dan 20-25 van de totaalbilirubineconcentratie en/of als er alarmsymptomen aanwezig zijn of ontstaan, dient de differentiaaldiagnose verder uitgewerkt te worden. Het is belangrijk neonatale cholestasesyndromen als oorzaak van icterus prolongatus vroegtijdig te herkennen vanwege de grote consequenties voor de prognose.

Dr.C.M.A.Bijleveld, kinderarts-gastro-enteroloog, deed suggesties en gaf commentaar bij een eerdere versie van dit artikel.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: dr.H.J.Verkade is Akademie-onderzoeker van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen.

Literatuur

  1. Altman RP, Lilly JR, Greenfeld J, Weinberg A, Leeuwen K van, Flanigan L. A multivariable risk factor analysis of the portoenterostomy (Kasai) procedure for biliary atresia: twenty-five years of experience from two centers. Ann Surg 1997;226:348-53.

  2. Mieli-Vergani G, Howard ER, Portman B, Mowat AP. Late referral for biliary atresia – missed opportunities for effective surgery. Lancet 1989;1(8635):421-3.

  3. Alonso EM, Whitington PF, Whitington SH, Rivard WA, Given G. Enterohepatic circulation of nonconjugated bilirubin in rats fed with human milk. J Pediatr 1991;118:425-30.

  4. Crofts DJ, Michel VJ, Rigby AS, Tanner MS, Hall DM, Bonham JR. Assessment of stool colour in community management of prolonged jaundice in infancy. Acta Paediatr 1999;88:969-74.

  5. Maisels MJ. Jaundice. In: Avery GB, Fletcher MA, MacDonald MC, editors. Neonatology: pathophysiology and management of the newborn. Philadelphia: Lippincott; 1994. p. 630-725.

  6. Houwen RH, Zwierstra RP, Severijnen RS, Bouquet J, Madern G, Vos A, et al. Prognosis of extrahepatic biliary atresia. Arch Dis Child 1989;64:214-8.

  7. Perlmutter DH, Shepherd RW. Extrahepatic biliary atresia: a disease or a phenotype? Hepatology 2002;35:1297-304.

  8. Ohi R. Surgery for biliary atresia. Liver 2001;21:175-82.

  9. Wildhaber BE, Coran AG, Drongowski RA, Hirschl RB, Geiger JD, Lelli JL, et al. The Kasai portoenterostomy for biliary atresia: a review of a 27-year experience with 81 patients. J Pediatr Surg 2003;38:1480-5.

  10. Laurent J, Gauthier F, Bernard O, Hadchouel M, Odievre M, Valayer J, et al. Long-term outcome after surgery for biliary atresia. Study of 40 patients surviving for more than 10 years. Gastroenterology 1990;99:1793-7.

  11. Wood RD, Langnas AN, Stratta RJ, Pillen TJ, Williams L, Lindsay S, et al. Optimal therapy for patients with biliary atresia: portoenterostomy (‘Kasai’ procedures) versus primary transplantation. J Pediatr Surg 1990;25:153-60.

  12. Chardot C, Carton M, Spire-Bendelac N, le Pommelet C, Golmard JL, Auvert B. Prognosis of biliary atresia in the era of liver transplantation: French national study from 1986 to 1996. Hepatology 1999;30:606-11.

  13. Chardot C. Treatment for biliary atresia in 2003. J Pediatr Gastro Nutr 2003;37:407-8.

  14. Kalma P, Langen ZJ de, Verkade HJ. Recente ontwikkelingen in de prognose van biliaire atresie. Tijdschr Kindergeneeskd 2004;13 Suppl 1:20A.

  15. McKiernan PJ. Neonatal cholestasis. Semin Neonatol 2002;7:153-65.

  16. Hussein M, Howard ER, Mieli-Vergani G, Mowat AP. Jaundice at 14 days of age: exclude biliary atresia. Arch Dis Child 1991;66:1177-9.

  17. Tazawa Y, Abukawa D, Watabe M, Nakagawa M, Yamada M. Abnormal results of biochemical liver function tests in breast-fed infants with prolonged indirect hyperbilirubinaemia. Eur J Pediatr 1991;150:310-3.

  18. Bulk-Bunschoten AM, Bodegom S van, Reerink JD, Pasker-de Jong PC, Groot CJ de. Reluctance to continue breastfeeding in the Netherlands. Acta Paediatr 2001;90:1047-53.