Hypoglykemie; voelt de patiënt met diabetes mellitus het nog wel?
Open

Stand van zaken
01-09-1992
Th.F. Veneman en T.W. van Haeften
Zie ook de artikelen op bl. 1689, 1697, 1701-6, 1706-10, 1712-6 en 1717-9.

In het algemeen wordt een nuchtere plasmaglucoseconcentratie van < 2,5 mmoll als abnormaal laag beschouwd, terwijl waarden tussen 2,5 en 3,3 mmoll in een grensgebied vallen. In de dagelijkse praktijk kan als regel worden gehanteerd dat een plasmaglucoseconcentratie < 2,8 mmoll als afwijkend kan worden beschouwd, hoewel waarden in deze orde van grootte gevonden kunnen worden bij schijnbaar gezonde personen, vooral bij (zwangere) vrouwen en kinderen, 3-5 uur na een maaltijd.1 Daarnaast komt het regelmatig voor dat met insuline behandelde diabetici zich normaal voelen bij plasmaglucosewaarden van 2,0 mmoll of minder. Ditzelfde kan vóórkomen bij patiënten met een insulinoom.2 De diagnose ‘hypoglykemie’ kan echter pas worden gesteld als een lage plasmaglucoseconcentratie gepaard gaat met typische symptomen die na toediening van glucose weer verdwijnen (trias van Whipple).3

FYSIOLOGISCHE REACTIES OP EEN HYPOGLYKEMIE

In het algemeen ontstaat een hypoglykemie als het evenwicht tussen het verschijnen van glucose in de bloedbaan (de hepatische glucoseproduktie inclusief de glucoseopname uit de tractus digestivus) en het verdwijnen van glucose uit de bloedbaan naar de perifere weefsels verstoord raakt ten nadele van het eerste. Een daling van de plasmaglucoseconcentratie leidt normaliter tot een reeks van fysiologische veranderingen die een waarschuwingsfunctie vervullen en op diverse manieren leiden tot een toename van de plasmaglucoseconcentratie.45 Deze zgn. glucosetegenregulatie leidt tot een toename van de glucoseproduktie door de lever en tot een vermindering van het glucoseverbruik.6 Daarnaast zal de patiënt gealarmeerd worden en actie ondernemen (eten). Hierdoor keert de plasmaglucoseconcentratie terug naar normale waarden. Bij gezonde personen treedt zelden een hypoglykemie op; dit komt eigenlijk alleen voor na langdurig vasten,7 na zeer intensieve lichamelijke inspanning,8 of na overvloedig alcoholgebruik. Bij de oxidatie van alcohol ontstaat namelijk NADH uit NAD, hetgeen de omzetting van oxaalacetaat naar malaat stimuleert (hierbij wordt NADH immers omgezet tot NAD).7 Bij de gluconeogenese worden normaliter echter de gluconeogenetische voorlopers alanine en lactaat via pyruvaat omgezet tot oxaalacetaat, om vervolgens via fosfo-enolpyruvaat (PEP) te worden opgebouwd naar glucose; deze weg wordt bij (overvloedig) alcoholgebruik dus geblokkeerd.7

Glucosetegenregulatie blijkt zeer complex te zijn en vele hormonale en niet-hormonale factoren zijn erbij betrokken.9 Bij gezonde mensen spelen de hormonen glucagon en adrenaline de belangrijkste rol.9-12 Zij kunnen reeds na 5-10 min een glucoseverhogend effect hebben. Glucagon blijkt de belangrijkste rol te spelen; het leidt tot een toename van de hepatische glucoseproduktie door (voorbijgaande) glycogenolyse en gluconeogenese. Het ?-sympathisch effect van adrenaline remt insulinesecretie en heeft daarnaast mogelijk een geringe toename van de hepatische glucoseproduktie tot gevolg. Beta-sympathisch gemedieerde effecten van adrenaline behelzen een voorbijgaande stimulering van glycogenolyse en gluconeogenese; het aanhoudend glucoseverhogend effect is vooral ook te danken aan de remming van het (perifere) glucoseverbruik.9 Groeihormoon en cortisol hebben pas na enkele uren een glucoseverhogend effect, terwijl autoregulatie door de lever pas bij zeer lage bloedglucosewaarden leidt tot een verhoging van de hepatische glucoseproduktie.6

Ten slotte worden ook aan de neurotransmitters noradrenaline en acetylcholine en aan enkele non-glucosesubstraten zoals vrije vetzuren en ketonlichamen een glucoregulatoire rol toegeschreven.1314

Bij gezonde proefpersonen blijken de glucagon-, adrenaline-, noradrenaline en groeihormoonconcentraties reeds bij een glucoseconcentratie van circa 3,8 mmoll te stijgen, terwijl de cortisolconcentratie bij een glucoseconcentratie van circa 3,0 mmoll begint te stijgen. 15-17 Waarschijnlijk wordt deze hormoonafgifte dan ook via eenvormige mechanismen opgewekt. Opvallend is dat de hormoonstijging al begint als er nauwelijks symptomen van hypoglykemie zijn.

Bij iets lagere plasmaglucoseconcentraties ontstaat wel een reeks van symptomen. Deze worden wel onderverdeeld in enerzijds een groep symptomen die het gevolg zijn van een verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel, de adrenerge symptomen, en anderzijds een groep symptomen die het gevolg zijn van een glucosetekort van het hersenweefsel, de neuroglycopenische symptomen. In eerste instantie ontstaan de autonome waarschuwingssignalen (transpireren, hongergevoelens, angst, tremor, bleek zien en palpitaties) bij een glucoseconcentratie van circa 3,3 mmoll. Als deze waarschuwing niet wordt bemerkt of wordt genegeerd, dan treden bij een plasmaglucoseconcentratie van 2,8 mmoll zogenaamde neuroglycopenische symptomen (concentratiestoornissen, duizeligheid, gevoel van zwakte en wazig zien) op. Dit gaat samen met een vermindering van de cognitieve functies.1618

De meeste weefsels, zoals spierweefsel, vetweefsel en de lever, kunnen naast glucose ook andere stoffen, zoals vetzuren, glycerol, ketonen en aminozuren als brandstof gebruiken. Hersenweefsel daarentegen is onder fysiologische omstandigheden volkomen afhankelijk van de toevoer van glucose via de bloedbaan. In hersenweefsel ontbreken immers de enzymen die noodzakelijk zijn voor glycogeenopbouw, glycogenolyse en gluconeogenese. Het is derhalve van levensbelang dat de plasmaglucoseconcentratie boven een bepaalde kritische waarde wordt gehouden. Ernstige en langdurige hypoglykemieën kunnen immers leiden tot irreversibele hersenschade en zelfs tot de dood.

GLUCOSECONTRAREGULATIE BIJ VAN INSULINE AFHANKELIJKE DIABETES MELLITUS

De behandeling van patiënten met van insuline afhankelijke diabetes mellitus (IDDM) met insuline leidt vrij frequent tot het optreden van hypoglykemieën. Al lang is bekend dat per jaar circa 9 van met insuline behandelde patiënten een ernstige hypoglykemie doormaakt.

Dit heeft aanleiding gegeven tot intensief onderzoek naar de contraregulatie bij IDDM. Daarbij is gebleken dat de hormonale tegenregulatie in de loop van de ziekte afneemt. Reeds na een gemiddelde ziekteduur van ongeveer 2-5 jaar kan de normaliter tijdens hypoglykemie optredende glucagonafgifte verdwijnen.19-22 Daarmee is de acute tegenregulatie voornamelijk afhankelijk geworden van de secretie van adrenaline. Patiënten die autonome neuropathie krijgen of behandeld worden met ?-blokkers, hebben derhalve een vergroot risico voor hypoglykemieën.923 Na circa 10 jaar kan ook de secretie van adrenaline bij ongeveer een derde van de patiënten afnemen, waardoor zij nog minder op een hypoglykemie kunnen reageren.824 Aangezien de dan nog overblijvende hormonale tegenregulatie, groeihormoon- en cortisolafgifte, pas na enkele uren een verhogend effect op de bloedglucosespiegel heeft, kunnen deze patiënten dus langdurige ernstige hypoglykemieën doormaken. Daarnaast bestaat er een kleine groep patiënten met insuline-antilichamen die een vergrote kans hebben op relatief lang aanhoudende hypoglykemieën.2526 Dit wordt veroorzaakt doordat de insuline-antilichamen, die een reversibele binding met het insulinemolecuul aangaan, het insuline geleidelijk loslaten, hetgeen dan hypoglykemisch werkt.

HET VERLIES VAN GEVOEL VOOR HYPOGLYKEMIE

Met de vooruitgang in technieken voor insulinetoediening (multipele injecties en continue subcutane insuline-infusie of insulinepomp (CSII) en controle van de bloedglcosewaarden door de patiënt zelf werd verwacht dat de bloedglucosespiegel beter ingesteld zou kunnen worden. Dit is inmiddels inderdaad het geval gebleken. Er wordt gestreefd naar ‘bijna normale’ glucosewaarden. Spoedig bleek echter dat de frequentie van ernstige hypoglykemieën toenam in deze groep patiënten. Deze toename lijkt niet alleen verklaard te kunnen worden uit het streven naar lagere glucosewaarden. In een grootschalig prospectief onderzoek in de V.S., de zgn. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), worden patiënten met IDDM die behandeld worden met conventionele therapie (1-2 injecties per dag) vergeleken met patiënten die behandeld worden met een intensieve therapie (CSII dan wel 3 injecties insuline per dag). De laatstgenoemde groep blijkt een driemaal zo grote kans te hebben op het ontstaan van ernstige hypoglykemieën (gedefinieerd als hypoglykemieën die ziekenhuisopname nodig maakten) dan de conventioneel behandelden.27

In het algemeen reageren diabetici gedurende de eerste jaren nog op de adrenerge symptomen. In de loop van de jaren wordt echter een niet onbelangrijk deel van de patiënten ongevoelig voor de waarschuwingssymptomen en zal derhalve geen actie meer ondernemen. Dit is een steeds vaker onderkende oorzaak van (frequente) hypoglykemieën. In de literatuur wordt het percentage IDDM-patiënten dat deze ongevoeligheid krijgt, wisselend geschat (tussen 12 en 50).28 Daarnaast worden nachtelijke hypoglykemieën vaak niet opgemerkt.

Indien de situatie zich voordoet dat de autonome adrenerge symptomen niet ontstaan voordat neuroglycopenie optreedt, wordt gesproken van ‘hypoglycemia unawareness’, het niet opmerken van hypoglykemie. Dergelijke patiënten kunnen vrij frequent hypoglykemieën doormaken. In diverse onderzoeken is gesuggereerd dat het niet opmerken van hypoglykemieën frequent vóórkomt. In het DCCT-onderzoek werd gevonden dat 36 van alle ernstige hypoglykemieën ontstond zonder dat ze werden voorafgegaan door symptomen. Daarnaast bleek dat bij 50 van de gevallen waarbij wel symptomen aanwezig waren, deze niet door de patiënten werden herkend.27

Vele predisponerende factoren voor dit fenomeen zijn genoemd, waaronder de duur van diabetes mellitus,2829 de leeftijd, het gebruik van humane dan wel dierlijke insuline,30 en het hebben van autonome neuropathie.2931-33 Reeds eerder werd in het Tijdschrift opgemerkt dat de tot heden beschreven gevallen van hypoglykemisch coma niet noodzakelijkerwijs aan humane insuline toegeschreven kunnen worden.34 Hoewel bij het toedienen van humane insuline aan niet-diabetische proefpersonen iets meer waarschuwingssymptomen werden gevonden dan bij de toediening van varkensinsuline,3034 kon dit verschil bij onderzoek door middel van een vragenlijst bij diabetici niet worden vastgesteld.35 Wel is bij niet-diabetici gevonden dat humane insuline een hogere noradrenalinerespons geeft.30 Alleen in het geval van autonome dysfunctie (?-sympathicusblokkade dan wel neuropathie) is inderdaad aangetoond dat het leidt tot het niet opmerken van hypoglykemieën. Dit is dan te wijten aan een verminderde activering van het sympathische zenuwstelsel.

Hoewel tot op heden nog geen duidelijkheid bestaat over de pathogenese van het niet opmerken van hypoglykemie, willen wij hier enkele mogelijkheden noemen:

– De voorraden van de tegenregulerende hormonen zijn uitgeput bij scherp gecontroleerde diabetes mellitus als gevolg van de frequente hypoglykemieën.18 Bij dierexperimenten blijkt het bijniermerg uitgeput te kunnen worden na herhaalde hypoglykemieën.36 Hiertegen pleit echter dat patiënten bij wie de adrenalinesecretie is afgenomen tijdens hypoglykemie, wel een normale (of zelfs supranormale) adrenalineafgifte kunnen tonen als reactie op andere stimuli.37

– Het niet opmerken is een gevolg van een verminderde adrenalinesecretie.38 Inderdaad kan na 5 tot 10 jaar de adrenalineafgifte tijdens hypoglykemie afnemen. Daarnaast daalt de drempel voor de secretie van adrenaline naar lagere bloedglucosespiegels bij patiënten bij wie de metabole controle wordt verbeterd.539 Het is bekend dat autonome neuropathie kan leiden tot een verminderde adrenalinesecretie en daardoor tot een minder goed opmerken van een hypoglykemie.3340 Dit zou tevens verklaren waarom leeftijd en een langere diabetesduur een positieve correlatie tonen met het fenomeen van het niet opmerken van hypoglykemie. Overigens zou tolerantie voor adrenaline niet optreden.41

– Theoretisch zou centrale neuropathie, in de gebieden (ventromediale hypothalamus) waar de plasmaglucoseconcentratie wordt gemeten, kunnen leiden tot een verminderde waarneming.9

– Bij patiënten met goede metabole controle zou het glucosetransport in hersenweefsel kunnen veranderen, waardoor de hypoglykemische drempel verlaagd wordt, zogenaamde ‘downward resetting’. Hierdoor zouden tegenregulatie en symptomen pas bij lagere bloedglucoseconcentraties optreden. Bij slechte metabole controle zou wellicht sprake kunnen zijn van verhoging van de drempel ‘upward resetting’. Deze hypothese wordt gesteund door onderzoeken waarin ratten langdurig of intermitterend hypoglykemisch werden gehouden; dit bleek te leiden tot een toename van de glucose-extractiesnelheid door hersenweefsel.42 Hier staat tegenover dat bij ratten die chronisch hyperglykemisch werden gehouden, is gebleken dat de maximale glucosetransportcapaciteit van de bloed-hersenbarrière met 30-50 afneemt.

– Hypoglykemie op zichzelf zou kunnen leiden tot ‘unawareness’. Diverse onderzoekingen lijken deze mogelijkheid te ondersteunen. Reeds in 1961 werd door Goldfien et al. aangetoond dat herhaalde hypoglykemieën (gedurende de insulineshocktherapie) leidden tot een vermindering van de catecholaminerespons.43 Onlangs vonden Kerr et al. dat tijdens een hypoglykemische toestand van 3 uur de symptomen aan het eind van het onderzoek afnamen na een aanvankelijke toename, ondanks verhoogde catecholaminespiegels.41 Het bleek dat dit gepaard ging met een vermindering van het gevoel een lage bloedglucosespiegel te hebben. Dat de reactietijd, na een aanvankelijke toename, ook weer afnam, suggereert dat cerebrale adaptatie optreedt. Dit zou het gevolg kunnen zijn van toegenomen beschikbaarheid van glucose in het hersenweefsel of van de overschakeling op alternatieve brandstoffen door het hersenweefsel.44 Vasten blijkt bijvoorbeeld ook tot een verlies aan hypoglykemische symptomen en een toename van de cerebrale opname van ?-hydroxybutyraat gedurende hypoglykemie te leiden.45 Bij gezonde personen kan zelfs na één enkele periode van milde hypoglykemie een hogere drempel van tegenregulatie en van autonome symptomen optreden.31

KLINISCHE CONSEQUENTIES

Met intensieve insulinetherapieën worden weliswaar de plasmaglucoseconcentraties laag gehouden (‘bijna normaal’), maar neemt de kans op hypoglykemieën sterk toe in vergelijking tot meer conventionele behandeling. Op basis van onderzoekingen bij patiënten met slechte metabole controle ging men er aanvankelijk vanuit dat de endogene hormonale tegenregulatie voldoende zou zijn om de bij intensieve insulinetherapie optredende hyperinsulinemie te kunnen compenseren,46 behalve bij patiënten met tevoren reeds aanwezige adrenalinetekorten.2647 Er werd echter geen rekening gehouden met de mogelijkheid dat een verbetering van de metabole controle op zichzelf zou kunnen leiden tot een vermindering van de hormonale tegenregulatie en tot het niet opmerken van een hypoglykemie.

Op dit moment kunnen patiënten met een afwezige tegenregulatie (waarbij zowel de glucagon- als de adrenalinesecretie te kort schiet) slechts prospectief van patiënten met een verminderde (afwezige glucagonsecretie) of normale tegenregulatie worden onderscheiden met insuline-infusietests,947 hetgeen voor de dagelijkse praktijk niet bruikbaar is. In het algemeen kan gesteld worden dat patiënten met langdurig bestaande diabetes mellitus een afgenomen tegenregulatie hebben; dit gaat vaak, maar niet altijd, gepaard met autonome neuropathie. Ook de patiënten bij wie hypoglykemieën anamnestisch niet voorafgegaan worden door adrenerge waarschuwingssignalen, hebben uiteraard een toegenomen risico.

Intensieve insulinetherapie kan desondanks van groot nut zijn bij de meerderheid van de patiënten, waarbij uiteraard per patiënt bezien dient te worden in hoeverre het toegenomen risico van hypoglykemie opweegt tegen de (te verwachten) verbetering van de metabole regulering. Deze bevindingen benadrukken nog eens de noodzaak van goede begeleiding van patiënten die in aanmerking (willen) komen voor intensieve insulinetherapie. Goede patiëntenvoorlichting en intensieve zelfregulering van de bloedglucosespiegel door de patiënt zijn bij de instelling van intensieve insulinetherapie van het grootste belang.

Literatuur

  1. Marks V, Rose FC. Physiologic responses to hypoglycaemia.In: Hypoglycaemia. 2nd ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1981:69-89.

  2. Scully RE, Mark EJ, McNeely WF, McNeely BU. Case recordsof the Massachusetts General Hospital: case 23-1988. N Engl J Med 1988; 318:523-32.

  3. Whipple AO. The surgical therapy of hyperinsulinism. J IntChir 1938; 3: 237-76.

  4. Amiel S, Sherwin R, Simonson D, Tamborlane W. Effect ofintensive insulin therapy on glycemic thresholds for counterregulatoryhormone release. Diabetes 1988; 37: 901-7.

  5. Amiel S, Tamborlane W, Simonson D, Sherwin R. Defectiveglucose counterregulation after strict glycemic control of insulin-dependentdiabetes mellitus. N Engl J Med 1987; 316: 1376-83.

  6. Bolli GB, De Feo P, Perriello G, et al. Role of hepaticautoregulation in defense against hypoglycemia in humans. J Clin Invest 1985;75: 1623-31.

  7. Fajans SS, Floyd Jr JC. Fasting hypoglycemia in adults. NEngl J Med 1976; 294: 766-72.

  8. Wahren J. Glucose turnover during exercise in healthy manand in patients with diabetes mellitus. Diabetes 1979; 28: 82-8.

  9. Cryer P, Gerich JE. Glucose counterregulation,hypoglycemia, and intensive insulin therapy in diabetes mellitus. N Engl JMed 1985; 313: 232-41.

  10. Clarke WL, Santiago JV, Thomas L, Haymond MW, Ben-GalimE, Cryer PE. Adrenergic mechanisms in recovery from hypoglycemia in man:adrenergic blockade. Am J Physiol 1979; 236: E14752.

  11. Gerich JE, Davis J, Lorenzi M, et al. Hormonal mechanismsof recovery from insulin-induced hypoglycemia in man. Am J Physiol 1979; 236:E380-5.

  12. Rizza RA, Cryer PE, Gerich JE. Role of glucagon,epinephrine and growth hormone in human glucose counterregulation: effects ofsomatostatin and combined α– and β-adrenergic blockade onplasma glucose, recovery and glucose flux rates following insulin-inducedhypoglycemia. J Clin Invest 1979; 64: 62-71.

  13. Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme EA. Theglucosefatty acid cycle: its role in insulin sensitivity and the metabolicdisturbances of diabetes mellitus. Lancet 1963; i: 785-9.

  14. Ferrannini E, Barrett EJ, Bevilacqua S, DeFronzo RA.Effects of fatty acids on glucose production and utilization in man. J ClinInvest 1983; 72: 1737-47.

  15. Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, et al. Hierarchy ofglycemic thresholds for counterregulatory hormone secretion, symptoms, andcerebral dysfunction. Am J Physiol 1991; 260: E67-E74.

  16. Schwartz N, Clutter W, Shah S, Cryer P. Glycemicthresholds for activation of glucose counterregulatory systems are higherthan the thresholds for symptoms. J Clin Invest 1987; 79: 777-81.

  17. Haeften TW van, Mitrakou M, Veneman TF, Gerich JE.Doseresponse characteristics of hypoglycemia-induced counterregulatoryhormone responses. Eur J Clin Invest 1991; 21 (suppl): 6.

  18. Widom B, Simonson D. Glycemic control andneuropsychologic function during hypoglycemia in patients withinsulin-dependent diabetes. Ann Intern Med 1990; 112: 904-12.

  19. Gerich JE, Langlois M, Noacco C, Karam JH, Forsham PH.Lack of glucagon response to hypoglycemia in diabetes: evidence for anintrinsic pancreatic alpha cell defect. Science 1973; 182: 171-3.

  20. Bolli G, Feo P de, Compagnucci P, et al. Abnormal glucosecounterregulation in insulin-dependent diabetes mellitus. Interaction ofanti-insulin antibodies and impaired glucagon and epinephrine secretion.Diabetes 1983; 32: 134-41.

  21. Kleinbaum J, Shamoon H. Impaired counterregulation ofhypoglycemia in insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes 1983; 32:493-8.

  22. Sacca L, Sherwin R, Hendler R, Felig P. Influence ofcontinuous physiologic hyperinsulinemia on glucose kinetics andcounterregulatory hormones in normal and diabetic humans. J Clin Invest 1979;63: 849-57.

  23. Santiago JV, Clarke WL, Shah SD, Cryer PE. Epinephrine,norepinephrine, glucagon and growth hormone release in association withphysiological decrements in the plasma glucose concentration in normal anddiabetic man. J Clin Endocrinol Metab 1980; 51: 877-83.

  24. Popp DA, Shah SD, Cryer PE. Role of epinephrine-mediatedbeta-adrenergic mechanisms in hypoglycemic glucose counterregulation andpost-hypoglycemic hyperglycemia in insulin-dependent diabetes mellitus. JClin Invest 1982; 69: 315-26.

  25. Bolli GB, Dimitriades GD, Pheling GB, et al. Abnormalglucose counterregulation after subcutaneous insulin in insulin-dependentdiabetes mellitus. N Engl J Med 1984; 310: 1706-11.

  26. Haeften TW van. Het klinische belang vaninsuline-antilichamen. Ned TijdschrGeneeskd 1988; 132: 1001-4.

  27. DCCT Research Group. Epidemiology of severe hypoglycemiain the diabetes control and complications trial. Am J Med 1991; 90:450-9.

  28. Hepburn D, Patrick A, Eadington D, Ewing D, Frier B.Unawareness of hypoglycemia in insulin-treated diabetic patients: prevalenceand relationship to autonomic neuropathy. Diabetic Med 1990; 7:711-7.

  29. Lawrence R. Insulin hypoglycemia: changes in nervousmanifestations. Lancet 1941; 11: 602-7.

  30. Heine RJ, Heijden EAP van der, Veen EA van der. Responsesto human and porcine insulin in healthy subjects. Lancet 1989; 11:946-9.

  31. Heller S, Herbert M, MacDonald I, Tattersall R. Influenceof sympathetic nervous system on hypoglycemic warning symptoms. Lancet 1987;11: 359-63.

  32. Cryer P. Decreased sympathochromaffin activity in IDDM.Diabetes 1989; 38: 405-9.

  33. Hoeldtke RD, Boden G, Shuman CR, Owen OE. Reducedepinephrine secretion and hypoglycemia unawareness in diabetic autonomicneuropathy. Ann Intern Med 1982; 96: 459-62.

  34. Heine RJ. Symptomen, frequentie en ernst vanhypoglykemie: verschillen tussen menselijke en dierlijke insuline?Ned Tijdschr Geneeskd 1990; 134:796-9.

  35. Muhlhauser I, Heinemann L, Fritsche E, Lennep K von,Berger M. Hypoglycemic symptoms and frequency of severe hypoglycemia inpatients treated with human and animal insulin preparations. Diabetes Care1991; 14: 745-9.

  36. Udenfriend S, Cooper JR, Clark CT, Baer JE. Rate ofturnover of epinephrine in adrenal medulla. Science 1953; 117:663-5.

  37. Hirsch B, Shamoon H. Defective epinephrine and growthhormone responses in type I diabetes are stimulus specific. Diabetes 1987;36: 20-6.

  38. Simonson DC, Tamborlane WV, DeFronzo RA, Sherwin RS.Intensive insulin therapy reduces counterregulatory hormone responses tohypoglycemia in patients with type I diabetes. Ann Intern Med 1985; 103:184-90.

  39. McCall AL, Millington WR, Wurtman RJ. Metabolic fuel andamino acid transport into the brain in experimental diabetes mellitus. ProcNatl Acad Sci USA 1982; 79: 5406-10.

  40. Cryer PE, Gerich JE. Relevance of glucosecounterregulatory systems to patients with diabetes: critical roles ofglucagon and epinephrine. Diab Care 1983; 6: 95-9.

  41. Kerr D. MacDonald IA, Tattersall RB. Adaptation to mildhypoglycaemia in normal subjects despite sustained increases incounterregulatory hormones. Diabetologia 1989; 32: 249-54.

  42. McCall AL, Fixman LB, Fleming N, Tornheim K, Chick W,Ruderman NB. Chronic hypoglycemia increases brain glucose transport. Am JPhysiol 1986; 251: E442-7.

  43. Goldfien A, Moore R, Zileli S, Havens LL, Boling L, ThornGW. Plasma epinephrine and norepinephrine levels during insulininducedhypoglycemia in man. J Clin Endocrinol Metab 1961; 21: 296-304.

  44. Owen OE, Morgan AP, Kemp HG, Sullivan JN, Herrerra MG,Cahill GF. Brain metabolism during fasting. J Clin Invest 1968; 46:1589-95.

  45. Drenick EJ, Alvarez LC, Tamasi GC, Brickman AS.Resistance to symptomatic insulin reactions after fasting. J Clin Invest1972; 51: 2757-62.

  46. Lins PE, Clausen N, Adamson V, Kollind M, Hamberger B,Efendic S. Effect of improved glycemic control by continuous subcutaneuousinsulin infusion on hormonal responses to insulin-induced hypoglycemia intype I diabetics. Acta Med Scand 1985; 218: 111-8.

  47. White NH, Skor DA, Cryer PE, Levandoski LA, Bier DM,Santiago JV. Identification of type I diabetic patients at increased risk forhypoglycemia during intensive therapy. N Engl J Med 1983; 308:485-91.