Hypertensie door consumptie van drop en zoethoutthee
Open

Stand van zaken
23-12-2007
H. Boganen, K. van Hee en H.G.L.M. Grundmeijer

- In Nederland wordt veel drop gegeten (jaarlijks gemiddeld 2 kg per persoon) en wint zoethouttheeconsumptie aan populariteit. Het effect van het in deze middelen aanwezige glycyrrhizine op de bloeddruk is vanuit de pathofysiologie eerder beschreven.

- In een literatuurstudie werd nagegaan wat het kwantitatieve effect was van de consumptie van deze producten op de bloeddruk. In PubMed en Embase stonden 7 publicaties, alle van kortetermijnstudies.

- Deze studies lieten zien dat een inname van meer dan 95 mg glycyrrhetinezuur per dag een stijging van de bloeddruk teweegbracht.

- Als praktische richtlijn voor de dagelijkse dropconsumptie lijkt een aanvaardbare dagelijkse inname van 9,5 mg glycyrrhetinezuur per dag een reële waarde. Voor drop zou dit een maximumconsumptie van ongeveer 10-30 g (2-5 dropjes) per dag betekenen, en voor zoethoutthee een half kopje per dag.

- Bij de diagnostiek van hypertensie moet rekening worden gehouden met zoethoutthee- en dropconsumptie.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:2825-8

Consumptie van drop en zoethoutthee wordt beschouwd als mogelijke oorzaak van hypertensie. In Nederland is het dropgebruik een factor van betekenis: er wordt per jaar 32 miljoen kg drop geconsumeerd. Dat betekent dat iedere Nederlander per jaar gemiddeld 2 kg drop eet. Van zoethoutthee is niet bekend hoeveel er jaarlijks van wordt geconsumeerd, maar de theesoort wint aan populariteit.1

In de laatste standaard ‘Hoge bloeddruk’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap werd de consumptie van drop in de anamnese opgenomen. In de standaard ‘Cardiovasculair risicomagement’ is dat niet meer het geval. Het is onduidelijk in hoeverre artsen bij de diagnostiek van hypertensie in de praktijk rekening moeten houden met eventueel gebruik van drop en zoethoutthee.

glycyrrhizine

Voor de typische smaak van drop is de stof glycyrrhizine verantwoordelijk. Dit is een zoetstof die 30-50 keer zo zoet is als suiker, maar die niet schadelijk is voor de tanden. Deze zoetstof komt uit de zoethoutwortel, een wortel van de zoethoutstruik Glycyrrhiza glabra (vlinderbloemfamilie). Naast bestanddeel in drop is glycyrrhizine ook een essentieel bestanddeel in zoethoutthee. Verder wordt glycyrrhizine ook toegevoegd aan medicijnen (om de bittere smaak te maskeren), de alcoholische dranken ouzo en pernod, tabak (als smaakverbeteraar), kauwgom, hoestdrank en keelpastilles (www.food-info.net/nl/national/ww-drop.htm).1 In drop zit ongeveer 100 mg glycyrrhizine per 100 g, terwijl in zoethoutthee in droge vorm gemiddeld 2000 mg glycyrrhizine per 100 g is verwerkt.

Andere bestanddelen van drop zijn arabische gom (hars uit de acaciaboom) of, tegenwoordig, gemodificeerd zetmeel, die zorgen voor de ‘gommigheid’ van de drop, suiker (30-60), koolstof of caramel om de van nature bruinige en ietwat doorzichtige drop donkerder te kleuren, en geur- en smaakstoffen, al dan niet synthetisch (eucalyptus, honing, anijs). Meestal wordt aan drop nog wat zout toegevoegd.

Farmacologie.

Glycyrrhizine wordt in het maag-darmkanaal door hydrolyse omgezet in glycyrrhetinezuur,2 3 dat vervolgens in de bloedbaan wordt opgenomen. In de nieren remt dit zuur het enzym 11-?-hydroxysteroïddehydrogenase type 2 (11-?-HSD2) dat verantwoordelijk is voor de omzetting van cortisol in cortison. Daardoor stijgt de concentratie van het vrije cortisol in de nieren. Cortisol heeft een stimulerend effect op de mineralocorticoïde receptoren, hetgeen resulteert in natriumretentie en kaliumexcretie (figuur).4 Door de natriumretentie wordt er meer water vastgehouden, waardoor het circulatoire volume stijgt. Dit effect wordt gedeeltelijk gecompenseerd door een onderdrukking van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS).5

Kliniek.

Het klinische beeld dat als gevolg van de cortisolverhoging in de nieren ontstaat, wordt ook wel pseudohyperaldosteronisme genoemd en lijkt erg op het autosomaal recessief overervende ziektebeeld van schijnbare mineralocorticoïdovermaat (‘apparent mineralocorticoid excess’).6 Kenmerken van (pseudo)hyperaldosteronisme zijn: natriumretentie, hypokaliëmie en verlaagde renine- en aldosteronconcentraties.

Het feit dat er meestal ook zout in drop verwerkt is, zou mogelijk een rol kunnen spelen bij het effect van dropconsumptie op de bloeddruk. Zoete drop bevat per 100 g ongeveer 200 mg natrium, zoute drop maar 150 mg (www.voedingswaardetabel.nl/voedingswaarde/?q=D&vw=vm). Men zou juist in zoute drop een hoger natriumgehalte verwachten. Echter, zoute drop bevat minder suiker, waardoor het zout duidelijker te proeven is (www.food-info.net/nl/national/ww-drop.htm). De samenhang tussen zoutgebruik en hoogte van de bloeddruk is in diverse trials grondig onderzocht.7 Bij normotensieve personen werd een gemiddelde systolische bloeddrukstijging van 2,3 mmHg gemeten na inname van 2300 mg natrium verspreid over 24 uur.7 Bij een consumptie van 200 g drop per dag (circa 400 mg zout bevattend) zou de bloeddrukstijging als gevolg van de zoutinname ongeveer 0,4 mmHg bedragen. De bijdrage van het zout in drop aan de bloeddrukstijging lijkt hiermee verwaarloosbaar.

literatuuronderzoek

Methode.

Wij voerden een literatuuronderzoek uit door in PubMed en Embase te zoeken op de termen ‘liquorice’, ‘hypertension’, ‘bloodpressure’, ‘glycyrrhetinic acid’ en ‘dose-response’. Alleen prospectieve studies die tussen 1985-2007 werden gepubliceerd, werden geselecteerd. Om de gegevens over de dosis-effectrelatie te onderzoeken, lieten wij casusstudies en studies met een looptijd van minder dan 7 dagen buiten beschouwing. Met behulp van de ‘Science citation index’ werd nagegaan of er nog meer publicaties waren.

Resultaten.

Het zoeken leverde 7 studies op waarin het effect van glycyrrhetinezuurinname op de bloeddruk onderzocht was (tabel 1). In 4 studies kregen de proefpersonen drop,8 9 12 14 in de andere glycyrrhetinezuursupplementen. Er werd 1 studie met placebo uitgevoerd.11 In de andere studies vormden de proefpersonen hun eigen controle. In 4 studies werd een significant effect van glycyrrhetinezuur op de bloeddruk gezien.8-11 In de andere 3 studies werden geen bloeddrukstijgingen gerapporteerd, maar wel elektrolytverschuivingen, zoals natriumretentie en hypokaliëmie, die duidden op pseudohyperaldosteronisme.

In 1 studie werd opgemerkt dat de vrouwelijke proefpersonen een verhoogde gevoeligheid voor glycyrrhetinezuur vertoonden: in de vrouwelijke populatie werden grotere dalingen van de plasmaconcentraties van kalium en aldosteron en een lagere activiteit van het plasmarenine gemeten dan in de mannelijke.11 Een mogelijke verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat vrouwen een tragere darmmotiliteit hebben dan mannen, waardoor de heropname van glycyrrhetinezuur via de enterohepatische kringloop verhoogd is.2

Een andere studie toonde bij personen met een pre-existente hypertensie een grotere bloeddrukstijging na inname van glycyrrhizine dan bij normotensieve personen.8 Tussen deze beide groepen werden geen onderlinge verschillen gevonden qua cortisol-cortisonratio in de urine of absolute daling van de plasmarenineactiviteit. Het verschil in gevoeligheid voor glycyrrhetinezuur tussen deze groepen kan dus niet worden verklaard door een verhoogde remming van het enzym 11-?-HSD2 of door een verminderde compensatie door het RAAS in de hypertensieve groep. Waardoor dit wel wordt veroorzaakt, is onbekend.

Er is weinig bekend over de reversibiliteit van het bloeddrukstijgende effect wanneer met de consumptie van drop en zoethoutthee wordt gestopt. In 1 van de bestudeerde studies herstelde de bloeddruk 4 weken na het beëindigen van de glycyrrhizine-inname; in een andere studie werd herstel na een periode van 6 maanden beschreven.8 15 De halfwaardetijd van glycyrrhetinezuur is in de orde van grootte van uren en draagt dus niet bij aan het begrip van de reversibiliteit.2

beschouwing

Het kwantitatieve onderzoek naar het effect van drop- en zoethouttheeconsumptie op de bloeddruk is beperkt. De uitgevoerde studies zijn klein en het effect van langdurige consumptie (langer dan 2 maanden) is niet onderzocht. Op grond hiervan kan men geen zwaarwegende conclusies en adviezen formuleren.

Aanvaardbare dagelijks inname.

De 7 geïncludeerde studies lieten echter geen effect op de bloeddruk zien bij een inname van glycyrrhetinezuur van minder dan 95 mg per dag. Als houvast zou men dit als een aanvaardbare dagelijkse inname voor een gezond persoon kunnen beschouwen. Bij mensen met risicofactoren als hypertensie en een vertraagde darmmotiliteit zou een lagere aanvaardbare dagelijkse inname gehanteerd moeten worden om invloed op de bloeddruk uit te sluiten. Om te corrigeren voor intermenselijke variatie wordt de aanvaardbare dagelijkse inname in de praktijk veiligsheidshalve vaak verlaagd met een factor 10. Dit zou voor glycyrrhetinezuur betekenen dat men per dag niet meer dan 9,5 mg zou mogen nuttigen. Deze aanvaardbare dagelijkse inname komt overeen met eerder gepubliceerde waarden.11 16

Wat deze voorgestelde aanvaardbare dagelijkse inname in de praktijk betekent voor de drop- en zoethouttheeconsumptie is weergegeven in tabel 2. Dat zou bijvoorbeeld betekenen dat men per dag 10-30 g drop (2-5 dropjes) en een half kopje zoethoutthee kan consumeren zonder dat dit een bloeddrukstijging veroorzaakt. Dit is lager dan de aanvaardbare dagelijkse inname die het Voedingscentrum hanteert, maar waarbij de extra veiligheidsmarge voor mensen met een verhoogde gevoeligheid niet ingecalculeerd is (www.voedingscentrum.nl/voedingscentrum/Public/Dynamisch/voedselveilighei...).

conclusie

Overmatig zoethoutthee- en dropgebruik kan tot een relevante bloeddrukstijging leiden. De voorgestelde aanvaardbare dagelijkse inname van 9,5 mg glycyrrhetinezuur per dag lijkt een veilige richtlijn om een bloeddrukstijging te voorkomen. Bij de diagnostiek van hypertensie moet rekening worden gehouden met zoethoutthee- en dropconsumptie. Naast de anamnese kan laboratoriumonderzoek (op natriumretentie, hypokaliëmie en verlaagde renine- en aldosteronconcentraties) informatie verschaffen over overmatig gebruik van glycyrrhizine. Het effect op de bloeddruk is na het stoppen met de consumptie reversibel, maar gegevens over de termijn waarop het oorspronkelijke bloeddrukniveau weer wordt bereikt, zijn niet eenduidig.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Brouwers AJBW, Meulen J van der. ‘Drophypertensie’; ook door zoethoutthee. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:744-7.

  2. Ploeger B, Mensinga T, Sips A, Deerenberg C, Meulenbelt J, DeJongh J. A population physiologically based pharmacokinetic/pharmacodynamic model for the inhibition of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity by glycyrrhetic acid. Toxicol Appl Pharmacol. 2001;170:46-55.

  3. Krähenbühl S, Hasler F, Frey BM, Frey FJ, Brenneisen R, Krapf R. Kinetics and dynamics of orally 18 beta-glycyrrhetinic acid in humans. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:581-5.

  4. Ferrari P, Lovati E, Frey FJ. The role of the 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in human hypertension. J Hypertens. 2000;18:241-8.

  5. Bowmer CJ, Yates MS. Drugs and the renal system. In: Crowe L, editor. Integrated pharmacology. Edinburgh: Mosby; 2002. p. 343-60.

  6. Uum SH van. Liquorice and hypertension. Neth J Med. 2005;63:119-20.

  7. Cutler JA, Follmann D, Allender PS. Randomized trials of sodium reduction: an overview. Am J Clin Nutr. 1997;65(2 Suppl):643S-51S.

  8. Sigurjonsdottir HA, Manhem K, Axelson M, Wallerstedt S. Subjects with essential hypertension are more sensitive to the inhibition of 11 beta-HSD by liquorice. J Hum Hypertens. 2003;17:125-31.

  9. Sigurjonsdottir HA, Franzson L, Manhem K, Ragnarsson J, Sigurdsson G, Wallerstedt S. Liquorice-induced rise in blood pressure: a linear dose-response relationship. J Hum Hypertens. 2001;15:549-52.

  10. Ferrari P, Sansonnens A, Dick B, Frey FJ. In vivo 11 beta-HSD-2 activity: variability, salt sensitivity and effect of licorice. Hypertension. 2001;38:1330-6.

  11. Gelderen CEM van, Bijlsma JA, Dokkum W van, Savelkoul TJ. Glycyrrhizic acid: the assessment of a no effect level. Hum Exp Toxicol. 2000;19:434-9.

  12. Bernardi M, D’Intino PE, Trevisani F, Cantelli-Forti G, Raggi MA, Turchetto E, et al. Effects of prolonged ingestion of graded doses of licorice by healthy volunteers. Life Sci. 1994;55:863-72.

  13. MacKenzie MA, Hoefnagels WH, Jansen RW, Benraad TJ, Kloppenborg PW. The influence of glycyrrhetinic acid on plasma cortisol and cortisone in healthy young volunteers. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:1637-43.

  14. Stewart PM, Wallace AM, Valentino R, Burt D, Shackleton CH, Edwards CR. Mineralocorticoid activity of liquorice: 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency comes of age. Lancet. 1987;2(8563):821-4.

  15. Heikens J, Fliers E, Endert E, Ackermans M, Montfrans G van. Liquorice-induced hypertension – a new understanding of an old disease: case report and brief review. Neth J Med. 1995;47:230-4.

  16. Störmer FC, Reistad R, Alexander J. Glycyrrhizic acid in liquorice-evaluation of health hazard. Food Chem Toxicol. 1993;31:303-12.