Humane herpesvirussen type 6 en 7; verwekkers van onder meer exanthema subitum

In het kader van hun AIDS-onderzoek ontdekten Gallo en medewerkers in 1986 een tot dan toe onbekend virus dat in B-lymfocyten groeide. Men gaf het de naam humaan B-lymfotroop virus (HBLV). Het bleek een nieuw herpesvirus te zijn, dat ook in T-lymfocyten groeit. De naam werd daarom veranderd in humaan herpesvirus type 6 (HHV-6). Aanvankelijk werd gespeculeerd over een mogelijke rol van dit virus bij AIDS, bij lymfoproliferatieve ziekten en bij het chronische-moeheidsyndroom, maar een primaire ziekte ontbrak. Deze werd in 1988 gevonden. Het virus bleek de verwekker te zijn van het exanthema subitum, ook wel roseola infantum of 6e ziekte genoemd.1 Inmiddels worden 2 subtypen van HHV-6 onderscheiden: A en B. Alle tot nu toe aan HHV-6 toegeschreven ziektebeelden blijken door HHV-6B veroorzaakt te worden. De betekenis van HHV-6A is nog onduidelijk. In 1990 is nogmaals een herpesvirus ontdekt, HHV-7, dat verwant is aan HHV-6 en eveneens exanthema subitum kan veroorzaken.2

Onlangs ontdekte herpesvirussen

Met HHV-6 en HHV-7 lijkt het aantal humane herpesvirussen nog niet compleet. Eind 1994 werd melding gemaakt van een herpesvirus dat voorkomt bij patiënten met Kaposi-sarcoom,3 (HHV-8, tabel 1). Van dit virus is tot nu toe alleen het DNA aangetoond, niet het virus zelf.

Is er nu sprake van opduikende pathogenen, van de verspreiding van nieuwe herpesvirussen? Het antwoord is: nee. De meeste humane herpesvirussen zijn ubiquitair en sterk aan de mens als natuurlijke gastheer aangepast. De primaire infectie heeft meestal een licht verloop en leidt tot een levenslang dragerschap zonder noemenswaardige belasting voor de gezonde drager. Is de mens niet de natuurlijke gastheer, zoals het geval is bij besmetting met het van apen afkomstige herpesvirus B, dan kan de infectie levensgevaarlijk zijn.

Hhv-6 en hhv-7; eigenschappen van het virus

HHV-6 en HHV-7 zijn verwant aan elkaar. Dit resulteert onder meer in serologische kruisreactiviteit, waardoor men ze met antisera niet goed kan onderscheiden. Slechts een beperkt aantal monoklonale antistoffen is typespecifiek. Het is dan ook aannemelijk dat in seroepidemiologische onderzoeken naar het voorkomen van antistoffen tegen HHV-6 tegelijk ook anti-HHV-7-antistoffen zijn gemeten.24 Van de klassieke herpesvirussen is cytomegalovirus het meest verwant aan HHV-6 en HHV-7. Of dit ook regelmatig tot serologische kruisreacties leidt, is nog punt van discussie (dit komt verderop nog aan de orde). De subtypen A en B van HHV-6 zijn genetisch zeer nauw verwant. Tussen HHV-6 en HHV-7 bestaat slechts een beperkte DNA-homologie.24 De DNA-homologie van HHV-6HHV-7 met cytomegalovirus is weer aanzienlijk geringer. Wel is er overeenkomst in genoomstructuur. Mede daarom heeft men HHV-6 en HHV-7 ingedeeld bij de Betaherpesvirinae, waartoe ook cytomegalovirus behoort. Verder is HHV-6 evenals cytomegalovirus gevoelig voor ganciclovir en foscarnet, maar niet voor aciclovir. Om de verschillende virussen en subtypen van elkaar te onderscheiden wordt hoofdzakelijk gebruik gemaakt van de polymerase-kettingreactie (PCR) en van typespecifieke monoklonale antistoffen.

HHV-6 en HHV-7 groeien in lymfocyten, vooral in CD4-positieve T-lymfocyten, en in sommige lymfoïde cellijnen. Ook groeien ze in de speekselklieren en worden ze regelmatig met het speeksel uitgescheiden. Vermoedelijk worden de virussen op deze wijze verspreid. HHV-6 is verder in de cervix aangetoond, maar hiervan is de betekenis voor de verspreiding nog onduidelijk. Na de primaire infectie kunnen HHV-6 en HHV-7 slechts sporadisch uit bloed geïsoleerd worden. De virussen zijn moeilijk te kweken. Hiervoor zijn geactiveerde navelstreng-lymfocyten nodig en typespecifieke monoklonale antistoffen.

Prevalentie

Het tijdstip van infectie heeft men bepaald door na te gaan vanaf welke leeftijd antistoffen aantoonbaar zijn.5 Als gevolg van de kruisreactie is daarbij geen nauwkeurig onderscheid gemaakt tussen HHV-6 en HHV-7. Algemeen wordt echter aangenomen dat 90 van de kinderen voor het 3e levensjaar met HHV-6 besmet is (figuur). Deze figuur illustreert dat de maternale antistoffen vrijwel onmiddellijk worden vervangen door antistoffen die het kind zelf maakt, als teken van een doorgemaakte infectie. HHV-7-infecties worden eveneens door 80-90 van de kinderen doorgemaakt, op dezelfde leeftijd of iets later dan de HHV-6-infectie.6 Besmetting vindt voornamelijk binnen het gezin plaats, waarbij de moeder als een belangrijke besmettingsbron wordt gezien. Met het ouder worden neemt het percentage antistofdragers af. Dit suggereert dat herinfecties of reactiveringen relatief zelden plaatsvinden, waardoor de antistoftiter in de loop van de jaren kan dalen tot onder het detectieniveau.

Primaire infectie bij kinderen

Exanthema subitum (6e ziekte) is een kinderziekte die gekenmerkt wordt door koorts (39-40°C) die 3-4 dagen aanhoudt en die gepaard kan gaan met respiratoire verschijnselen en lymfklierzwelling. De temperatuur daalt meestal lytisch, wat soms gepaard gaat met een koortsconvulsie. Binnen 2 dagen na het dalen van de koorts breekt een fijn maculopapulair exantheem uit op de romp en in de nek. Dit verdwijnt na enkele dagen weer.

De ontdekking van twee virussen die exanthema subitum kunnen veroorzaken, verklaart waarom sommige kinderen meer dan eens exanthema subitum doormaken. Door de kruisreactie tussen de virussen is echter niet altijd duidelijk of nu HHV-6 of HHV-7 de infectie veroorzaakt. De hierna genoemde ziekebeelden zijn aan HHV-6, dat als eerste ontdekt is, toegeschreven. Van HHV-7 is tot nu toe alleen een rol bij exanthema subitum gemeld (tabel 2). Het exantheem wordt maar bij 10-15 van de kinderen waargenomen, de koorts echter bij allen.7 Verder blijkt 30-40 van alle koortsconvulsies voor rekening van HHV-6 te komen.78 De convulsies zijn vaak langdurig of recidiverend van aard.8 Het neurotrope karakter van het virus blijkt verder uit het feit dat, soms ernstige, gevallen van meningo-encefalitis zijn beschreven. Ook zijn een fulminante hepatitis en een fatale pancytopenie op basis van hemofagocytose beschreven. Onlangs hebben wij waargenomen dat exanthema subitum kan verlopen onder het beeld van een mononucleosis, waarbij zelfs vermoeden van leukemie kan bestaan.9

Infecties op latere leeftijd

Bij adolescenten en volwassenen zijn zowel lichte als ernstige infecties beschreven. Oorspronkelijk meende men dat het ook bij volwassenen zou gaan om primaire infecties. Aannemelijker is dat het gaat om endogene reactivering of herinfecties van buitenaf. HHV-6 kan mononucleosis veroorzaken en (fulminante) hepatitis al dan niet met exantheem.1011 Verder zou HHV-6 samenhangen met abortus, maar ook met vage beelden zoals langdurige lymfadenopathie met moeheid.12 Bij patiënten met een gestoorde afweer, zoals AIDS-patiënten en patiënten die een beenmergtransplatie hebben ondergaan, zijn interstitiële pneumonie en een fatale encefalitis beschreven.1314 Herstel van het beenmerg na beenmergtransplantatie kan door een HHV-6-infectie van het beenmerg ernstig worden geremd.15 Mocht het virus een belangrijke oorzaak voor deze complicatie zijn, dan liggen hier therapeutische mogelijkheden.

Mogelijke oorzakelijke verbanden

HHV-6 wordt in verband gebracht met maligniteiten zoals leukemie en cercixcarcinoom. Tot nu toe zijn hiervoor geen rechtstreekse aanwijzingen gevonden. Onlangs is echter voor een chronische lymfoproliferatieve aandoening van T-cellen beschreven dat het virus zich exclusief in de maligne cellen bevond.16

HHV-6 en HHV-7 zijn genoemd als co-factor bij de progressie van de HIV-infectie. Zowel HIV als HHV-6 en HHV-7 infecteren CD4-positieve T-cellen. HHV-6 kan – in vitro – HIV activeren, maar ook de expressie van CD4-moleculen op het celoppervlak stimuleren. Hierdoor wordt co-infectie met HIV bevorderd. Tevens wordt de dood van de geïnfecteerde cellen bevorderd, zodat het aantal CD4-positieve cellen zal afnemen.17 HHV-7 zou echter co-infectie door HIV verhinderen. Klinisch bestaat er geen directe aanwijzing voor een rol van HHV-6 en HHV-7 bij de progressie van de HIV-infectie.

HHV-6 en HHV-7 zijn incidenteel geïsoleerd uit het bloed van patiënten die leden aan het chronische-moeheidsyndroom. Een relatie met dit syndroom konden wij zelf en anderen serologisch echter niet bevestigen.18

Tijdens een actieve HHV-6-infectie wordt regelmatig een titerstijging van antistoffen tegen cytomegalovirus waargenomen. Vaak is dit niet te verklaren op basis van een kruisreactie. Zo hebben wij een titerstijging voor cytomegalovirus waargenomen nadat de HHV-6-antistoftiter al gestegen was.11 Omgekeerd hebben wij een titerstijging voor HHV-6 gevonden bij patiënten die langdurig (> 5 maanden) klachten hielden na een primaire cytomegalovirusinfectie. Bij AIDS-patiënten is in de longen co-infectie van HHV-6 en cytomegalovirus aangetoond. Het lijkt erop dat deze virussen elkaar wederzijds activeren. Het kan echter ook zijn dat de omstandigheden die tot reactivering leiden voor beide virussen dezelfde zijn. Ten slotte zijn kruisreacties niet volledig uit te sluiten.

Diagnostiek

Kweken van HHV-6 en HHV-7 zijn arbeidsintensief en duren meerdere weken. Het laboratorium dient zich hier speciaal op toe te leggen. De isolatie van virus uit bloed duidt op een actieve infectie. Meestal betreft het een primaire infectie, maar bij immuungecompromitteerde patiënten kan isolatie van HHV-6 uit bloed ook duiden op een klinisch relevante reactivering.1519

De serologische diagnostiek leent zich beter voor routine-diagnostiek dan de kweek. Serologisch onderzoek wordt meestal uitgevoerd door middel van indirecte immunofluorescentie op cellen die geïnfecteerd zijn met HHV-6A of HHV-6B. Serologisch onderzoek op HHV-7 wordt door ons niet verricht omdat daarmee geen onderscheid valt te maken tussen infecties door HHV-6A, HHV-6B en HHV-7.

De PCR is wel geschikt om de verschillende virusstammen van elkaar te onderscheiden. Voor het onderscheid tussen latent virus en actieve infecties is de PCR op DNA minder geschikt. PCR's op liquor en op leukocyten worden regelmatig positief bevonden zonder dat er sprake is van een actieve infectie. Mogelijk is een PCR op serum of plasma klinisch wel informatief omdat dan celvrij virus wordt aangetoond dat niet latent kan zijn.20 Er is nog weinig ervaring met de ‘reverse transcriptase’-PCR op mRNA, wat een betere maat kan zijn voor een actieve infectie dan een PCR op viraal DNA.

Therapie

Howel HHV-6 gevoelig is voor ganciclovir en foscarnet, middelen die gebruikt worden bij ernstige cytomegalovirusinfecties, is er nog weinig ervaring met de behandeling van HHV-6-infecties.

Besluit

HHV-6 en HHV-7 zijn pas ontdekt, maar veroorzaken ziektebeelden die reeds lang bekend zijn: exanthema subitum en koortsconvulsies. De genese van koortsconvulsies komt hierdoor in een ander licht; het gaat namelijk om een infectie van het centrale zenuwstelsel, hetgeen voorheen niet werd aangenomen. Onze kennis van ziektebeelden veroorzaakt door HHV-6A en HHV-7 is nog onvolledig. Vooral is onduidelijk hoe de soms ernstig verlopende infecties bij gezonde adolescenten en volwassenen verklaard moeten worden. Gaat het daarbij om een reactivering, een herinfectie met een andere stam of een co-infectie met cytomegalovirus (of met nog een ander virus, bijvoorbeeld HHV-8 in het Kaposi-sarcoom)? Reeds aanwezig cytomegalovirus kan gereactiveerd worden door een ontstekingsreactie (bacteriële sepsis). Geldt iets dergelijks ook voor HHV-6 en is de reactivering slechts een epifenomeen, waarbij het primaire proces niet opgemerkt is? Eveneens zijn de vragen naar de rol bij AIDS en naar het oncogene vermogen van de virussen nog onvoldoende beantwoord.

De ontdekking van HHV-6 en HHV-7 heeft weliswaar antwoord gegeven op de tot voor kort onbekende oorzaak van bekende ziekten, maar roept evenzovele vragen op. Er valt dus nog veel te onderzoeken.