Hormonale therapie bij prostaatkanker

Een 68-jarige man met castratieresistent prostaatcarcinoom komt bij de uroloog. De behandeling met bicalutamide is niet meer effectief. Patiënt heeft ook tweevatscoronairlijden. Hij onderging 2 maanden geleden een percutane coronaire interventie met plaatsing van een ‘drug-eluting stent’ (DES). Patiënt wordt door de cardioloog behandeld met acetylsalicylzuur, ticagrelor, metoprololsuccinaat, lisinopril en rosuvastatine. De uroloog wil hem gaan behandelen met enzalutamide. Omdat enzalutamide inductie van CYP3A4 veroorzaakt, zal de blootstelling aan ticagrelor (CYP3A4-substraat en lichte CYP3A4-remmer) en diens actieve metaboliet (equipotent aan ticagrelor) afnemen. Dit is gecontra-indiceerd bij een recente DES-plaatsing vanwege het risico op een myocardinfarct, stenttrombose en zelfs overlijden. Na overleg met de ziekenhuisapotheker wordt gekozen voor abirateron plus prednison.

Prostaatkanker is de meest voorkomende kankersoort bij westerse mannen. De incidentie is 9926 per 100.000 mannen in Nederland in 2014 (bron: Nederlandse Kankerregistratie). Het is een ziekte van de oudere mens met een gemiddelde leeftijd bij diagnose van 65 jaar. Bij patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker kan gekozen worden voor 3 behandelstrategieën: radicale prostatectomie, radiotherapie of actieve surveillance. Binnen 10 jaar zal de ingestelde behandelingsstrategie falen bij circa 33% van deze patiënten.1 Bij patiënten met gemetastaseerde ziekte is er een indicatie voor androgeendeprivatietherapie met palliatieve intentie. Naast urologen en medisch oncologen komen ook veel andere artsen met deze patiënten en deze medicatie in aanraking.

In dit artikel beschrijven we de verschillende hormonale therapieën voor patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker en richten we ons op de bijwerkingen en interacties hiervan die van belang zijn voor de praktijk.

Primaire hormonale behandeling

Vanuit de hypothalamus zorgt het luteïniserend hormoon-‘releasing’ hormoon (LHRH) voor de secretie van LH, follikelstimulerend hormoon (FSH) en adrenocorticotroop hormoon (ACTH) uit de hypofyse. LH is uiteindelijk verantwoordelijk voor de testosteronproductie door de testes. Testosteron kan extracellulair de androgeenreceptor van prostaatkankercellen stimuleren. Hierdoor wordt intracellulair de potentere metaboliet 5α-dihydrotestosteron (DHT) gevormd. DHT bevordert de groei en overleving van prostaatkankercellen. Dit maakt behandelingen die resulteren in testosterondepletie geschikt als primaire therapie voor patiënten met hormoongevoelig gemetastaseerd prostaatcarcinoom.

Er kan gekozen worden voor chirurgische castratie met bilaterale orchidectomie of voor chemische castratie met een LHRH-agonist of -antagonist. Deze behandelopties zijn qua effectiviteit gelijkwaardig.2,3 LHRH-agonisten zetten de hypofyse aan tot sterke LH- en FSH-productie. Dit zorgt uiteindelijk voor het ongevoelig worden van de hypofysecellen. Deze ‘uitdoving’ treedt op na 2-4 weken. LHRH-antagonisten blokkeren direct de hypofysereceptoren en dit leidt tot een acute daling van de testosteronconcentratie.

Behandeling met antiandrogenen van de eerste generatie wordt bij patiënten met prostaatcarcinoom meestal tijdelijk toegepast in combinatie met een LHRH-agonist om de initiële stimulatie van de testosteronproductie tegen te gaan (zie onder het kopje ‘Bijwerkingen’). Antiandrogenen worden ingedeeld in steroïde en niet-steroïde antiandrogenen. Het enige geregistreerde steroïde antiandrogeen is cyproteron. Cyproteron geeft door een sterke progestagene activiteit een afname van de LH-secretie (centraal) én een competitieve blokkade van de androgeenreceptor (perifeer). In de klinische praktijk wordt cyproteron weinig meer voorgeschreven voor patiënten met gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom vanwege de potentere niet-steroïde antiandrogenen. Daarom laten we cyproteron verder buiten beschouwing.

Niet-steroïde antiandrogenen veroorzaken alleen een perifere remming van de androgeenreceptor. Er zijn 3 niet-steroïde antiandrogenen van de eerste generatie geregistreerd: bicalutamide, nilutamide en flutamide.

Castratieresistent prostaatcarcinoom

Tijdens de primaire hormonale behandeling zullen nagenoeg alle mannen met gemetastaseerde prostaatkanker ziekteprogressie vertonen binnen een periode van 14-30 maanden.4 Als aan de definitie voldaan wordt, spreken we van castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC) (zie uitlegkader). Mogelijke resistentiemechanismen zijn een toegenomen intratumorale steroïdhormoonproductie, een toegenomen expressie van androgeenreceptoren op de tumor en mutaties die leiden tot een verhoogde androgeenreceptorsignalering.5

Als het prostaatcarcinoom van een patiënt castratieresistentie vertoont, kan sinds een paar jaar, naast de standaardbehandeling met het chemotherapeuticum docetaxel, gekozen worden uit abirateron plus prednison, enzalutamide, of radium-223. Al deze nieuwe middelen geven in gerandomiseerde studies een overlevingswinst van ongeveer 4 maanden.6-10 Ze kunnen zowel vóór als na docetaxel worden ingezet. Vervolgens is cabazitaxel een extra chemotherapeutische optie na docetaxel.11 Er is geen gerandomiseerd onderzoek dat een volgorde van geneesmiddelen bepaalt.

De mediane leeftijd van patiënten met CRPC is 75 jaar in Nederland en 50% van deze patiënten krijgt geen chemotherapie, omdat patiënten dit niet willen of omdat ze te veel comorbiditeit hebben (bron: CAPRI-registratie, zie uitlegkader). Bij patiënten met weinig uitzaaiingen en weinig symptomen is de tendens om te beginnen met enzalutamide, gevolgd door het chemotherapeuticum docetaxel, gevolgd door abirateron plus prednison. Bij patiënten met veel uitzaaiingen en symptomen, een PSA-verdubbelingstijd van minder dan 3 maanden, of een korte duur van respons op behandeling met LHRH-agonisten of -antagonisten, wordt vaak begonnen met docetaxel, gevolgd door enzalutamide of abirateron plus prednison.

Radium-223 wordt ingezet bij CRPC-patiënten met botuitzaaiingen die symptomatisch zijn en kan worden gegeven vóór of na behandeling met docetaxel. Bij botuitzaaiingen bevinden zich prostaatkankercellen in de botten waar ze de osteoclasten stimuleren. Radium-223 is een radio-isotoop dat zich ophoopt in deze osteoclasten. De straling uitgaande van radium-223 beschadigt het micromilieu van de tumor, waardoor de kankercel doodgaat of beschadigd raakt. Het is belangrijk om een goede inschatting te maken of patiënten 6 keer een behandeling met radium-223 kunnen ondergaan met een interval van een maand – dus totaal 6 maanden – want het is niet zinvol om maar de helft van de radium-223-injecties te geven.

Bij 70% van de CRPC-patiënten die docetaxel krijgen, treedt ziekteprogressie op tijdens deze behandeling of binnen 3 maanden na het stoppen ervan. Cabazitaxel kan dan worden gegeven, vooral als een patiënt eerder geen of slechts een kortdurende respons heeft laten zien op antihormonale behandelingen.

Recente ontwikkelingen gaan er waarschijnlijk voor zorgen dat docetaxel in de toekomst voorgeschreven gaat worden bij patiënten die beginnen met behandeling met LHRH-agonisten of -antagonisten; dit is gebaseerd op de CHAARTED-studie.12 Deze resultaten zijn bevestigd door de STAMPEDE-studie.13 Deze 2 onafhankelijke studies tonen nu dat patiënten met uitgebreide ziekte significant langer leven als docetaxel direct wordt ingezet; de overlevingswinst was 17 maanden in de CHAARTED- en 22 maanden in de STAMPEDE-studie.

Zoekstrategie

We gingen uit van de beschikbare hormonale therapieën van de eerste en tweede generatie voor patiënten met prostaatcarcinoom. Van deze middelen zochten we naar informatie over bijwerkingen, metabolisering en interacties in de Kennisbank van Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, de ‘Samenvatting van de productkenmerken’ van de geneesmiddelen, de Micromedex-geneesmiddeleninteractiedatabase en het Farmacotherapeutisch Kompas. We namen de al beoordeelde interacties en de hieruit voortgekomen risicoanalyse en adviezen over. We schatten de klinische relevatie van nog niet beoordeelde interacties in; hierover geven we een advies in dit artikel.

Abirateron en enzalutamide

Abirateronacetaat is een prodrug van abirateron en beide zijn selectieve remmers van de androgeenbiosynthese door blokkade van het enzym cytochroom P17 (CYP17). CYP17 is een sleutelenzym binnen de androgeensynthese via de hypofyse-bijnier-as. In combinatie met een LHRH-agonist leidt blokkering van CYP17 tot bijna onmeetbare androgeenconcentraties in serum en in de tumor.

Enzalutamide grijpt in op de androgeenreceptor-signaaltransductie. Vergeleken met niet-steroïde antiandrogenen van de eerste generatie remt het de binding van androgenen aan androgeenreceptoren vele malen potenter. Bovendien remt enzalutamide de nucleaire translocatie van geactiveerde receptoren. Daarnaast wordt de verbinding van de geactiveerde androgeenreceptor met DNA geremd.14

Bijwerkingen

De behandeling met LHRH-agonisten resulteert in een stijging van de testosteronconcentratie totdat de hypofyse ‘uitgedoofd’ is. Deze stijging kan leiden tot tijdelijke groei van metastasen en klachten geven zoals pijn of neurologische symptomen. Een dergelijke periode heet een ‘flare’ of ‘flare-up’. Daarom wordt de behandeling met een LHRH-agonist gecombineerd met een niet-steroïde antiandrogeen gedurende een maand.

Qua bijwerkingenprofiel geven bicalutamide en nilutamide frequent opvliegers en gynaecomastie door blokkade van de androgeenreceptor, met als gevolg stijging van de LH-, oestrogeen- en testosteronconcentraties via negatieve feedbackmechanismen. Flutamide geeft vooral gastro-intestinale klachten als misselijkheid, buikpijn en diarree. Bij de combinatie van een LHRH-agonist met een niet-steroïde antiandrogeen treden vooral opvliegers, gynaecomastie, duizeligheid, oedeem en gastro-intestinale bijwerkingen op.

Het tweedegeneratiemiddel abirateron zorgt via inhibitie van de activiteit van 17α-hydroxylase en 17,20-lyase voor een verhoogde aldosteronwaarde en verlaagde waarden van cortisol en testosteron (figuur). Via negatieve feedback zal er meer ACTH worden aangemaakt. Dit veroorzaakt een stijging van aldosteron en deoxy-corticosteron. Om overproductie van ACTH te voorkomen en daarmee het risico op bijwerkingen te reduceren wordt abirateron gegeven in combinatie met prednison 10 mg/dag.15 De bijwerkingen van abirateron in combinatie met prednison zijn moeheid, artralgie, diarree, urineweginfecties, hypertriglyceridemie en verhoogde transaminasenwaarden.9,16

Ook enzalutamide kent de nodige bijwerkingen. Bij ≥ 20% van de patiënten leidt gebruik van enzalutamide tot rugpijn, obstipatie, artralgie en vermoeidheid. Verder geeft enzalutamide meer opvliegers, hypertensie en epileptische toevallen vergeleken met placebo.8,17

Interacties

Invloed van comedicatie en voeding op antiandrogenen

Bij de niet-steroïde antiandrogenen van de eerste generatie, bicalutamide, nilutamide en flutamide, worden geen klinisch relevante interacties beschreven.

Van de nieuwe middelen is bekend dat abirateron een CYP3A4-substraat is. Geneesmiddelen die CYP3A4 sterk remmen of opreguleren (induceren) kunnen invloed hebben op de bloedspiegel van abirateron. Sterke CYP3A4-remmers verhogen de plasmaspiegel van abirateron en het omgekeerde vindt plaats bij de sterke CYP3A4-inductoren (tabel 1). Als abirateron bijvoorbeeld wordt gecombineerd met rifampicine (CYP3A4-inductor), zal de totale blootstelling aan abirateron met circa 55% afnemen.16,18 Deze combinatie moet vermeden worden of de dosering van abirateron moet in die situatie tijdelijk worden verhoogd. Het effect van andere sterke CYP3A4-inductoren is niet bestudeerd, maar een vergelijkbaar effect wordt verondersteld en daarom geldt daarvoor hetzelfde advies als voor rifampicine.

Bij comedicatie met de krachtigste CYP3A4-remmer ketoconazol (oraal) neemt de totale blootstelling abirateron ‘slechts’ met 15% toe.16,18 CYP3A4-remming is dus irrelevant voor de praktijk. De maximale concentratie van abirateron neemt met een factor 10 toe als het na een vetrijke maaltijd wordt ingenomen.19 Daarom wordt aangeraden abirateron op een nuchtere maag in te nemen; voorlichting daarover is zinvol. Het extreme effect van vet voedsel wordt niet gezien bij de andere hormonale therapieën.

Enzalutamide wordt grotendeels via CYP2C8 en gedeeltelijk via CYP3A4/5 omgezet in N-desmethyl-enzalutamide (M2). Enzalutamide en M2 hebben een gelijkwaardige activiteit in vitro. In combinatie met de krachtige CYP2C8-remmer gemfibrozil neemt de som ongebonden enzalutamide plus M2 toe met 77%. Deze combinatie moet worden vermeden, het liefst door gemfibrozil te staken. Als gemfibrozil gecontinueerd wordt, is het advies de dosering van enzalutamide te halveren.17Parallel hieraan wordt de combinatie met andere CYP2C8-remmers afgeraden, zoals trimethoprim.

Krachtige CYP3A4-remming met itraconazol geeft geen belangrijke verhoging van de bloedspiegel van enzalutamide en M2. Ook van andere sterke CYP3A4-remmers is daarom geen effect te verwachten. Het effect van CYP3A4-inducerende comedicatie is niet onderzocht. Het advies is deze combinaties te vermijden.

Invloed van antiandrogenen op comedicatie

Bicalutamide, flutamide en nilutamide hebben geen effecten op comedicatie. Bicalutamide is een zwakke CYP3A4-remmer, maar dit heeft geen relevante betekenis.20

Abirateron is een sterke CYP2D6- en CYP2C8-remmer. In combinatie met abirateron stijgt de bloedspiegel van dextromethorfan met een factor 2,7.21 Dextromethorfan is een CYP2D6-substraat dat wordt gebruikt om effecten hierop te kwantificeren. Het advies is daarom geen medicatie die door CYP2D6 gemetaboliseerd wordt, in de maximale dosering voor te schrijven. Ook CYP2D6-substraten met een smalle therapeutische index, zoals flecaïnide, moeten worden vermeden. De interactie met CYP2C8-substraten is klinisch niet relevant.

Enzalutamide is een inductor van CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19. Van het CYP3A4-substraat midazolam neemt de blootstelling met 86% af.17 Het is te verwachten dat de werkzaamheid van andere CYP3A4-substraten ook vermindert, wat klinisch relevant is voor bijvoorbeeld oxycodon, ticagrelor, ciclosporine, tacrolimus en de cholesterolverlagers simvastatine en atorvastatine. Deze combinaties moeten dus worden vermeden.

Door krachtige CYP2C9-inductie kan de stollingstijd afnemen bij patiënten die coumarinederivaten gebruiken. Daarom moet de INR frequenter worden gecontroleerd door de trombosedienst na aanvang van behandeling met enzalutamide.17 Het afgenomen effect van coumarines houdt tot enkele weken na het staken van enzalutamide aan. De combinatie met andere CYP2C9-substraten is klinisch minder relevant, maar wees erop bedacht dat de werkzaamheid van deze middelen afneemt (tabel 2).

Ten slotte veroorzaakt enzalutamide CYP2C19-inductie waardoor de blootstelling aan omeprazol (CYP2C19-substraat) afneemt.17 Het advies is protonpompremmers, die allemaal CYP2C19-substraten zijn, 2 maal zo hoog te doseren. Het gebruik van overige CYP2C19-substraten, zoals clopidogrel, wordt afgeraden vanwege mogelijke subtherapeutische medicijnconcentraties met belangrijke klinische consequenties.

Kwaliteit van leven

Primaire hormonale therapie voor patiënten met een hormoongevoelig gemetastaseerd prostaatcarcinoom leidt frequent tot bijwerkingen met een negatief effect op de kwaliteit van leven. In meerdere studies is gekeken naar de behandeling van patiënten met specifieke bijwerkingen.22 Voorbeelden hiervan zijn de behandeling van opvliegers met medroxyprogesteron, venlafaxine of het toevoegen van cyproteron aan de prostaatkankerbehandeling. Voor patiënten met gynaecomastie is behandeling met profylactische radiotherapie of tamoxifen effectief.22 Een andere manier om bijwerkingen te reduceren is het intermitterend aanbieden van de primaire hormonale therapie. Dit verbetert de kwaliteit van leven, zonder dat dit inferieur is aan continue behandeling.23,24

Het is verder belangrijk aandacht te hebben voor psychosociale problemen en seksuele stoornissen. Hormonale behandeling kan grote invloed hebben op de levenskwaliteit door libidoverlies en erectiele disfunctie; hiervoor bestaat echter geen effectieve behandeling. Als de gekozen hormoontherapie een te negatief effect heeft op de kwaliteit van leven van de patiënt, kan de behandelstrategie gemotiveerd worden gewijzigd. Hierbij is gezamenlijke besluitvorming (‘shared decision-making’) het devies.

Grote studies met abirateron plus prednison of enzalutamide bij patiënten met gemetastaseerd CRPC voorafgaand aan chemotherapie laten zien dat de kwaliteit van leven juist verbetert, ondanks de bijwerkingen. De tijd tot achteruitgang in de kwaliteit van leven, zoals gemeten met de FACT-P-vragenlijst, was significant langer tijdens hormonale therapie van de tweede generatie vergeleken met respectievelijk placebo plus prednison of prednisonmonotherapie.8,9,25 Waarschijnlijk komt dit doordat de klachten door tumorgroei erger zijn dan de therapiegerelateerde bijwerkingen.

Conclusie

Prostaatcarcinoom is de meest voorkomende kankersoort bij westerse mannen. Hormonale therapie voor patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker gaat frequent gepaard met bijwerkingen die een negatieve invloed hebben op de levenskwaliteit. De kwaliteit van leven kan worden verbeterd door specifieke behandeling van hinderlijke bijwerkingen of door het intermitterend aanbieden van de primaire hormonale therapie. Androgeendeprivatiemiddelen van de tweede generatie, zoals abirateron of enzalutamide, geven een significante verbetering van de kwaliteit van leven, ondanks de bijwerkingen.

Abirateron of enzalutamide kunnen een scala aan interacties teweegbrengen. De interpretatie hiervan is met recht een uitdaging te noemen. Vooral voor de voorschrijvend uroloog of medisch oncoloog en voor de huisarts, die prostaatkankerpatiënten waarschijnlijk het frequentst ziet, is het belangrijk te weten dat deze middelen veel interacties kunnen veroorzaken.