Hoest als bijwerking van angiotensine-'converting'-enzym-remmers

Klinische praktijk
N.A.E.M. Evers
A.A.F. Baas
C. van der Meer
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:1856-8
Download PDF

Hoesten is een krachtige fysiologische respons om de centrale luchtwegen vrij te maken van geïnhaleerde partikels en overmatig secreet. Wanneer dit ‘klarende’ aspect ontbreekt, wordt hoesten tot een hinderlijk symptoom. Hoesten komt in het algemeen veel voor en zal daarom niet snel herkend worden als bijwerking van een geneesmiddel. Wanneer een farmacon geen aangrijpingspunt in de luchtwegen lijkt te hebben, wordt het verband tussen toediening en hoestklachten nog moeilijker herkend. Bij de medicamenteuze behandeling van hypertensie en decompensatio cordis nemen angiotensine-‘converting’-enzym (ACE)-remmers tegenwoordig een belangrijke plaats in. Deze middelen doorbreken het renine-angiotensinesysteem door blokkade van het ACE.

Na introductie van de ACE-remmers werd bij een aantal patiënten een niet-produktieve prikkelhoest gesignaleerd.1 Aanvankelijk werd een lage incidentie aangegeven: 1-3.2 Recentere onderzoeken hebben echter uitgewezen dat de incidentie van hoest bij het gebruik van ACE-remmers veel hoger is: tussen 10 en 35.3-6 Dit verschil wordt verklaard doordat naast het probleem van herkennen van hoest als bijwerking van dergelijke farmaca, het moment tussen aanvang van de therapie en het optreden van deze bijwerking sterk kan wisselen. De klachten ontstaan meestal in de eerste weken van de therapie, maar soms pas na maanden.78 De hoest die wordt veroorzaakt door ACE-remmers is een hardnekkige droge prikkelhoest, die vaak samengaat met keelirritatie en neusverstopping en meestal verergert wanneer de patiënt ligt.9 In bijna alle gevallen treedt hoest door ACE-remmers op bij patiënten ouder dan 50 jaar, waarschijnlijk doordat ACE-remmers voornamelijk in deze leeftijdsklasse worden toegepast. De hoest blijkt vaker op te treden bij vrouwen dan bij mannen (2:1),278 hoewel niet alle onderzoeken een dergelijk verschil bevestigen.410

In tegenstelling tot eerdere berichten lijkt er weinig onderscheid te zijn tussen de verschillende ACE-remmers wat betreft het optreden van hoest. Het veroorzaken van hoest is beschreven voor ten minste 5 ACE-remmers.41112

De pathogenese van hoest door ace-remmers

De pathogenese van de door ACE-remmers veroorzaakte hoest is nog steeds onbekend. Wel is er een aantal hypothesen betreffende het mechanisme opgesteld. Hierin wordt een versterking van de hoestreflex of toename van de bronchiale hyperreactiviteit als oorzaak gepostuleerd met daarbij een bepalende rol voor bradykinine, zogenaamde ‘substance’ P en prostaglandinen.

Substance P

Hoesten, beschouwd als een beschermende reflex, wordt gekenmerkt door een krachtige uitademing met hoge stroomsnelheden, in reactie op stimulatie van sensibele zenuwuiteinden in de luchtwegen. De afferente informatie komt van gemyeliniseerde rek- en irritantiareceptoren, naast ongemyeliniseerde C-vezeluiteinden in de mucosa van larynx, trachea en bronchi.13 Een toename van de gevoeligheid van de fysiologische hoestreflex leidt tot een versterkte respons op ‘natuurlijke’ geïnhaleerde stimuli. De meeste provocatietests om de hoestreflex op te roepen maken gebruik van inhalatie van verneveld water (mist), citroenzuur of capsaïcine.10-14 Capsaïcine, een stof die voorkomt in rode pepers, geeft geen tachyfylaxie na herhaalde inhalatie en wordt het meest gebruikt om dosis-responscurven op te stellen. De dosisafhankelijke hoestreactie die volgt op inhalatie van capsaïcine wordt waarschijnlijk veroorzaakt door depolarisatie van C-vezels in de luchtwegen en het vrijkomen daarbij van neuropeptiden. Eén van deze peptiden is substance P, een belangrijke neurotransmitter bij de hoestreflex. Bij de afbraak van substance P is hydrolyse door het in de long voorkomende ACE de snelheidsbepalende stap. Remming door ACE-antagonisten zou zo een lokale ophoping van substance P geven. Alle ACE-remmers geven zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met hypertensie een significante verschuiving naar links van de dosis-responscurve bij capsaïcine-inhalatie. Deze toegenomen gevoeligheid van de hoestreflex voor capsaïcine verdwijnt na staken van de ACE-remmertoediening.11

Bradykinine

Behalve aan de uit de C-vezels afkomstige neuropeptide substance P wordt bij de pathogenese van hoest een rol toegekend aan bradykinine. Dit berust voornamelijk op het feit dat geïnhaleerd bradykinine een hoestreactie geeft (naast bronchoconstrictie) en dat het metabolisme van bradykinine door ACE-remmers beïnvloed wordt.14-18 ACE-remmers vertragen op deze wijze de afbraak van bradykinine, waarna een verhoogde concentratie bradykinine in de luchtwegen de hoestreflex zou versterken. Een argument tegen deze hypothese is dat bij patiënten met en zonder hoest geen toename van de bronchusobstructie werd gevonden tijdens langdurig gebruik van ACE-remmers.1718 Ook is een lokale toename van bradykinine in de luchtwegen tijdens ACE-remmergebruik niet aangetoond.

Prostaglandinen

Een gelijksoortige redenering als bij bradykinine wordt gebruikt om de mogelijke rol van prostaglandinen toe te lichten. Sommige prostaglandinen (met name PGE2) geven ook een hoestreactie na inhalatie. Bradykinine zou een toegenomen synthese en vrijmaking van prostaglandinen in de luchtwegen geven en zou op die wijze de hoestreflex kunnen versterken. De observatie dat remming van het cyclo-oxygenase door sulindac (en mogelijk ook andere NSAID's) de hoest als gevolg van ACE-remmers kan doen verminderen of verdwijnen, versterkte de gedachte dat prostaglandinen een rol spelen bij de toename van de gevoeligheid van de hoestreflex.1219

Ace-remmers en bronchiale hyperreactiviteit

Ontsteking van de luchtwegen ligt (waarschijnlijk) ten grondslag aan het pathofysiologische proces dat leidt tot luchtwegvernauwing bij astma. Deze ontsteking manifesteert zich klinisch in hyperreactiviteit van de bronchiaalboom, die zich laat objectiveren en kwantificeren door inhalatieprovocatie met histamine of methacholine. Hoestklachten kunnen ook een uiting zijn van hyperreactiviteit dan wel astma. Er is een beperkt aantal onderzoeken waarin gekeken is naar de invloed van ACE-remmers op bronchiale hyperreactiviteit, al dan niet gepaard gaand met hoestklachten.81720 Patiënten met door ACE-remmers veroorzaakte hoestklachten lijken hyperreactief te zijn, waarbij de hyperreactiviteit toeneemt tijdens gebruik van deze farmaca.8 Opvallend was dat bij deze patiënten geen invloed van de ACE-remmers op de dynamische longvolumina werd gevonden. Overigens hebben niet alle patiënten met een dergelijke hoest een verlaagde histaminedrempel.17 Voor alle onderzoeken geldt dat het aantal onderzochte patiënten klein was, zeker het aantal hoestende patiënten onder hen, en dat er verschillende methoden werden gebruikt om de hyperreactiviteit te beoordelen. De auteurs die een toename van de hyperreactiviteit vinden, schrijven ook hier een oorzakelijke rol toe aan de door ACE-remmers geïnduceerde toename van bradykinine en substance P in de bronchiaalboom. Opmerkelijk is dat in geen van de onderzoeken hoesten als bijwerking werd gevonden bij astmapatiënten die werden behandeld met ACE-remmers. In de literatuur zijn er slechts casuïstische mededelingen over verslechtering van astma tijdens gebruik van ACE-remmers. Astma als zodanig lijkt dan ook niet de kans te vergroten dat deze bijwerking optreedt. Er is geen duidelijke samenhang tussen een abnormale hoestreflex, gemeten met capsaïcine-inhalatie, en bronchiale hyperreactiviteit. Mogelijk kennen deze verschijnselen een gemeenschappelijk pathogenetisch mechanisme. Hoesten veroorzaakt door ACE-remmers lijkt het gevolg te zijn van versterking van de hoestreflex of toename van de bronchiale hyperreactiviteit.

Beleid ten aanzien van de patiËnt

Het is erg belangrijk dat de hoest die ontstaat als bijwerking van behandeling met ACE-remmers als zodanig herkend wordt, om onnodige diagnostische procedures en behandelingen voor veronderstelde ziekten van de ademhalingswegen te voorkomen. Men dient erop bedacht te zijn dat de hoest zich soms pas na maanden manifesteert. Er bestaat geen diagnostische test waarmee hoest als gevolg van ACE-remmers kan worden herkend of waarmee patiënten voor aanvang van de therapie kunnen worden onderzocht met het oog op deze bijwerking. Groepen patiënten die een grotere kans op deze bijwerkingen zouden hebben, zijn niet aan te geven. Het optreden van hoest is niet dosisafhankelijk; hoest komt voor bij hoge en lage dosering, maar in enkele gevallen vermindert het hoesten na verlaging van de dosering. Het heeft geen zin om over te stappen op een andere ACE-remmer aangezien alle ACE-remmers hoest veroorzaken, hetgeen inherent is aan de remming van het ACE. De gebruikelijke hoestprikkeldempende middelen hebben geen effect. Sulindac doet mogelijk de hoest verdwijnen, maar het is ongewenst farmacologische bijwerkingen te bestrijden met farmaca die ook hun bijwerkingen hebben.

Op dit moment is er dus nog geen geschikte therapie voor hoest veroorzaakt door ACE-remmers en lijkt staken van de medicatie de enige oplossing. Hierna verdwijnt de hoest binnen 2 weken, vaak al na enkele dagen.

Literatuur
  1. Knoben JMAM. Prikkelhoest door gebruik van captopril.Ned Tijdschr Geneeskd 1983; 127:1306.

  2. Coulter DM, Edwards IR. Cough associated with captopriland enalapril. Br Med J 1987; 294: 1521-3.

  3. Yeo WW, MacLean D, Richardson PJ, Ramsay LE. Cough andenalapril: assessment by spontaneous reporting and visual analoque scaleunder double-blind conditions. Br J Clin Pharmacol 1991; 31: 356-9.

  4. Goldszer RC, Lilly LS, Solomon HS. Prevalence of coughduring angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Am J Med 1988; 85:887.

  5. Karpman L. Cough from ACE inhibitors. Am Heart J 1988;116: 1658.

  6. Sebastian JL, McKinney WP, Kaufman J, Young MJ.Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough. Chest 1991; 99:36-9.

  7. Stoller JK, Elghazawi A, Mehta AC, Vidt DG.Captopril-induced cough. Chest 1988; 93: 659-61.

  8. Kaufman J, Casanova JE, Riendl P, Schlueter DP. Bronchialhyperreactivity and cough due to angiotensin-converting enzyme inhibitors.Chest 1989; 95: 544-8.

  9. Berkin KE, Ball SG. Cough and angiotensin convertingenzyme inhibition. Br Med J 1988; 296: 1279-80.

  10. Fuller RW, Choudry NB. Increased cough reflex associatedwith angiotensin converting enzyme inhibitor cough. Br Med J 1987; 295:1025-6.

  11. McEwan JR, Choudry N, Street R, Fuller RW. Change incough reflex after treatment with enalapril and ramipril. Br Med J 1989; 299:13-6.

  12. Nicholls MG, Gilchrist NL. Sulindac and cough induced byconverting enzyme inhibitors. Lancet 1987; i: 872.

  13. Fuller RW, Jackson DM. Physiology and treatment of cough.Thorax 1990; 45: 425-30.

  14. Morice AH. Brown MJ, Higenbottam T. Cough associationwith angiotensin converting enzyme inhibition. J Cardiovasc Pharmacol 1989;13: 59-62.

  15. Morice AH, Brown MJ, Lowry R, Higenbottam T. Angiotensinconverting enzyme and the cough reflex. Lancet 1987: ii: 1116-8.

  16. Dixon CMS, Fuller RW, Barnes PJ. The effect of anangiotensin converting enzyme inhibitor, ramipril, on bronchial response toinhaled histamine and bradykinine in asthmatic subjects. Br J Clin Pharmacol1987; 22: 91-3.

  17. Boulet L, Milot J, Lampron N, Lacourcière Y.Pulmonary function and airway responsiveness during long-term therapy withcaptopril. JAMA 1989; 261: 413-6.

  18. Bucknall CE, Neilly JB, Carter R, Stevenson RD, SemplePF. Bronchial hyperreactivity in patients who cough after receivingangiotensin converting enzyme inhibitors. Br Med J 1988; 296: 86-8.

  19. Choudry N, McEwan JR, Fuller RW. The effects of sulindacon the cough associated with angiotensine converting enzyme inhibitortherapy. Br J Clin Pharmacol 1988; 27: 657-8.

  20. Bucca C, Rolla G, Pinna G, Oliva A, Bugiani M.Hyperresponsiveness of the extrathoracic airway in patients withcaptopril-induced cough. Chest 1990; 98: 1133-7.

Auteursinformatie

Ziekenhuis Rivierenland, President Kennedylaan 1, 4002 WP Tiel.

Afd. Apotheek: mw.drs.N.A.E.M.Evers, student farmacie; drs.C.van der Meer, ziekenhuisapotheker.

Afd. Longziekten: A.A.F.Baas, longarts.

Contact A.A.F.Baas

Gerelateerde artikelen

Reacties