HIV-besmetting bij hemofiliepatiënten; het rapport van de Nationale Ombudsman
Open

Commentaar
04-11-1995
W.G. van Aken en E. Briët

INLEIDING

In de periode 1982-1985, toen onzekerheid omtrent de oorzaak, de verspreiding en de preventie van AIDS bestond, werd de veiligheid van bloed en bloedprodukten in vele landen bedreigd. De maatregelen die in die jaren getroffen zijn om de risico's van bloedoverdraagbare ziekten zoals AIDS zoveel mogelijk te beperken, zijn later in diverse landen onderwerp geworden van civiel- en strafrechtelijke procedures, waarbij de verantwoordelijkheid en de aansprakelijkheid van overheidsinstanties, producenten, ziekenhuizen en behandelend artsen in het geding kwamen.1

Onlangs heeft de Nationale Ombudsman, naar aanleiding van klachten van de Nederlandse Vereniging van Hemofiliepatiënten, een onderzoek ingesteld naar het optreden van het ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur (thans Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS)) met betrekking tot infecties met humaan immunodeficiëntie-virus (HIV) bij patiënten met hemofilie.2 Op grond van de uitkomsten van dit onderzoek oordeelt de ombudsman dat het betreffende ministerie nalatig is geweest betreffende het nemen van initiatieven die gericht waren op het voorkomen van HIV-besmettingen bij ontvangers van plasmaprodukten in de periode na eind 1984-begin 1985. Dit is voor de minister van VWS aanleiding geweest om de getroffen hemofiliepatiënten een financiële regeling in het vooruitzicht te stellen, een belangrijke stap wat betreft het verlichten van de nood van deze patiënten.

Het risico van een dergelijke retrospectieve analyse is dat ten onrechte negatief wordt geoordeeld over beslissingen die moesten worden genomen lang voordat de wetenschappelijke onderbouwing daarvan beschikbaar was. In het rapport van de Nationale Ombudsman wordt dit risico zorgvuldig vermeden. Er zijn helaas talrijke voorbeelden in de publiciteit en ook van juridische procedures waarbij de achterafkennis omtrent AIDS een belangrijke rol heeft gespeeld bij de negatieve oordeelsvorming over het beleid in de beginjaren van de epidemie.

In dit commentaar trachten wij, uitgaande van het rapport van de Nationale Ombudsman, vooruit te kijken en vast te stellen aan welke eisen organisaties die verantwoordelijk zijn voor de bloedvoorziening dienen te voldoen, niet alleen onder normale, maar ook onder buitengewone omstandigheden. Dit laatste is belangrijk omdat ook in de toekomst rekening moet worden gehouden met de mogelijkheid dat bloedoverdraagbare aandoeningen, zoals AIDS, vooral in de beginfase, een ernstige bedreiging voor ontvangers van bloed en bloedprodukten zullen vormen. De ontwikkelingen in de jaren tachtig betreffende de veiligheid van plasmaprodukten kunnen daarbij tot lering dienen.

HEMOFILIE EN AIDS

In de jaren vóór het uitbreken van de de AIDS-epidemie maakte de behandeling van hemofilie een belangrijke ontwikkeling door. In plaats van cryoprecipitaat, bereid uit het plasma van 1-4 donors, kwamen factor VIII-concentraten beschikbaar voor de behandeling van hemofilie A. Deze preparaten, die zuiverder zijn, snel oplosbaar en dankzij het relatief kleine volume gemakkelijk door de patiënt zelf intraveneus kunnen worden toegediend, maken thuisbehandeling mogelijk. Daarmee ontstond voor patiënten met ernstige hemofilie de mogelijkheid om gewrichtsschade ten gevolge van bloedingen te beperken of zelfs te voorkomen. Deze ontwikkeling, die terecht met veel enthousiasme door patiënten en behandelend artsen werd begroet, leidde enerzijds tot een belangrijke verbetering van de kwaliteit van leven voor deze patiënten,3 maar anderzijds tot een toename van het gebruik van factor VIII- en factor IX-concentraten en daarmee tot een grotere vraag naar donorplasma. Onverbrekelijk hiermee verbonden was een risicotoename voor overdracht van bloedoverdraagbare ziekten zoals hepatitis B en non-A.non-B-hepatitis (tegenwoordig hepatitis C genoemd). Stollingsfactorconcentraten worden immers bereid uit het plasma van vele duizenden donaties. Door middel van donorscreening op hepatitis B en later hittebehandeling van stollingsfactorconcentraten werd begin 1982 getracht het risico voor posttransfusiehepatitis te reduceren.

Deze voor hemofiliepatiënten gunstige perspectieven veranderden toen, na de eerdere beschrijving van een nieuwe ziekte met immuunstoornissen bij mannelijke homoseksuelen in de Verenigde Staten medio 1982, een dergelijke aandoening bij drie patiënten met hemofilie werd gemeld. Enkele maanden later werden in de literatuur ook immuunstoornissen bij een grotere groep hemofiliepatiënten beschreven.

Deze ontwikkeling was aanleiding voor behandelend artsen van hemofiliepatiënten, na overleg met vertegenwoordigers van de Nederlandse Vereniging van Hemofiliepatiënten en producenten van stollingsfactorpreparaten, om begin 1983 een behandelingsadvies op te stellen.4 Hoewel definitieve aanwijzingen daarvoor ontbraken, werd er rekening mee gehouden dat de ziekte net als hepatitis B werd overgedragen via bloed en bloedprodukten. In het advies werd een voorkeur uitgesproken voor cryoprecipitaat dat bereid wordt uit het plasma van een beperkt aantal donors, waardoor het gevaar van virustransmissie minder groot is. Bovendien werd geadviseerd om bij patiënten met allergische reacties op cryoprecipitaat de voorkeur te geven aan stollingsfactorconcentraten bereid uit plasma van Nederlandse donors (daarbij gaat het om vrijwillige, niet-betaalde donaties) boven geïmporteerde concentraten. Dit laatste advies was gebaseerd op twee overwegingen, namelijk dat de AIDS-epidemie in de Verenigde Staten reeds verder voortgeschreden was dan in Nederland en dat het plasma voor de bereiding van geïmporteerde produkten vooral afkomstig was van betaalde donors. Tevens hield men bij dit beleid rekening met de uitkomsten van een kort tevoren uitgevoerd onderzoek onder Nederlandse hemofiliepatiënten, waarbij veranderingen in de verhouding van T4-T8-lymfocyten (een maat voor de cellulaire immuniteit) werden gerelateerd aan het gebruik van bepaalde stollingsfactorconcentraten (C.Breederveld, schriftelijke mededeling, 1983). De resultaten hiervan toonden aan dat de immuniteit bij patiënten die met geïmporteerde concentraten werden behandeld aanzienlijk vaker was gestoord dan bij patiënten die produkten bereid uit Nederlands plasma kregen toegediend. Zeer onlangs is aan de hand van bewaarde bloedmonsters uit die periode dit verschil bevestigd wat betreft HIV-seropositiviteit.5

Een tweede maatregel die eveneens in de eerste helft van 1983 werd genomen, betrof het uitsluiten van bloeddonors afkomstig uit risicogroepen, in het bijzonder mannelijke homoseksuelen met frequent wisselende seksuele contacten. De uitvoering van deze maatregel vereiste zorgvuldige voorbereiding, vooral aangaande de voorlichting over AIDS, om te voorkomen dat betrokkenen ten onrechte zouden kunnen concluderen dat zij gediscrimineerd werden.

Hoewel het effect van deze maatregelen op de veiligheid van de hemofiliebehandeling moeilijk kan worden gekwantificeerd, achten wij de bijdrage daarvan belangrijk.

In de periode daarna werd op diverse plaatsen in de wereld getracht om het agens dat AIDS veroorzaakt te identificeren. De Franse onderzoeksgroep rond de viroloog Montagnier rapporteerde in september 1983 het eerst over het lymfadenopathievirus (LAV I),6 maar deze mededeling kreeg pas betekenis toen in begin 1984 Gallo en medewerkers de isolatie van HTLV III meldden, een virus dat identiek bleek aan LAV I en later HIV werd genoemd.7 Terzelfder tijd kondigde Gallo aan dat er mogelijkheden waren om het humaan T-lymfotroop virus type III te kweken, waarmee de weg werd geopend voor de ontwikkeling van screeningstests voor HIV-infecties en bestudering van virusinactivatie in plasmaprodukten.

De discussie over mogelijkheden om bloedoverdraagbare virussen langs fysische of chemische weg te inactiveren was tevoren reeds gestart. Vooral hittebehandeling leek een aantrekkelijke methode omdat bij ontvangers van albumine, een plasma-eiwit dat voor klinisch gebruik wordt gepasteuriseerd, geen AIDS was waargenomen, terwijl dit produkt reeds vele jaren op grote schaal werd gebruikt.

Er waren echter enkele onzekerheden omtrent het effect van verhitting, die in die tijd een belangrijke rol hebben gespeeld bij de afweging aan welk produkt en welke behandelingswijze de voorkeur diende te worden gegeven. Het instabiele karakter van stollingseiwitten zoals factor VIII en factor IX leidt er namelijk toe dat bij verhitting denaturatie, aggregaatvorming en verlies van activiteit optreden. Bovendien bestaat het gevaar dat ten gevolge van hittebehandeling de structuur van deze stollingsfactoren verandert, waardoor na toediening antistoffen worden opgewekt. Dergelijke antistoffen remmen de werking van stollingsfactoren en bemoeilijken in ernstige mate de verdere behandeling van hemofilie. Sommige van deze nadelige effecten kunnen worden voorkomen door toevoeging van stabilisatoren of door verhitting van plasmaprodukten in gevriesdroogde vorm in plaats van in oplossing. Dierexperimenteel onderzoek met aldus behandelde stollingsfactorconcentraten toonde aan dat het risico van transmissie van non-A,non-B-hepatitis was gereduceerd.8 Deze waarneming kon echter klinisch niet worden bevestigd. Integendeel, in oktober 1983 werd non-A,non-B-hepatitis waargenomen na gebruik van verhitte stollingsfactorconcentraten.9

Kort nadat medio 1984 het wetenschappelijk bewijs was geleverd dat HIV de veroorzaker van AIDS was, werd in Nederland door het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst met de hittebehandeling van stollingsfactorconcentraten begonnen. Op dat moment was het echter nog onduidelijk of deze methode, die in het buitenland reeds werd toegepast, wel voldoende effectief was. Door sommige buitenlandse producenten werd gevriesdroogd produkt op verschillende wijzen verhit, waarbij zowel de temperatuur als de duur van de verhitting verschilde. Anderen gebruikten stoomverhitting en weer anderen kozen voor verhitting van stollingsfactorconcentraten in oplossing. Pas enige jaren later bleek dat sommige van deze condities HIV slechts in beperkte mate inactiveerden, zodat patiënten besmet werden. In de daaropvolgende maanden werden aanwijzingen verkregen omtrent de hittegevoeligheid van HIV dat toegevoegd was aan factor VIII-concentraat.10 Het duurde evenwel tot begin 1985 alvorens in een klinisch onderzoek werd aangetoond dat bij hemofiliepatiënten die behandeld werden met verhit factor VIII-concentraat, geen antistoffen tegen HIV werden gevonden.11 Deze uitkomst werd vrij algemeen beschouwd als een reden om ter verbetering van de veiligheid van stollingsfactorconcentraten voor verhitting te kiezen. Korte tijd later kwamen verhitte concentraten, bereid uit plasma van Nederlandse donors en klinisch getoetst, voor behandeling beschikbaar.

Met de ontwikkeling van screeningstests voor HIV bij bloeddonors was inmiddels ook belangrijke vooruitgang geboekt, waardoor in maart 1985 de Food and Drug Administration in de Verenigde Staten vergunning voor routinegebruik daarvan verleende. Deze tests werden in de periode maart-juni van hetzelfde jaar in alle Nederlandse bloedbanken ingevoerd.

Aldus bestond vanaf midden 1985 de mogelijkheid om gebruik te maken van met hitte behandelde stollingsfactorconcentraten, bereid uit plasma van vrijwillige, niet-betaalde Nederlandse donors dat was gescreend en negatief bevonden op antistoffen tegen HIV. Gebruikers werd geadviseerd niet-verhit produkt te retourneren. Enkele maanden later werd ook met hitte behandeld cryoprecipitaat geïntroduceerd. In de loop van hetzelfde jaar werden bloedbanken over deze methode geïnstrueerd. Ook werden door het Rijkscontrole Laboratorium van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne, in overleg met de producenten van bloedprodukten, voorschriften voor de bereiding van ‘small pool’-cryoprecipitaat en factor VIII-concentraten opgesteld. Deze voorschriften, die werden gebundeld in het zogenaamde Normregistratiedocument, traden echter pas op 1 januari 1988 officieel in werking.

Achteraf is gebleken dat in Nederland tussen 1980 en 1985 de prevalentie van HIV onder hemofiliepatiënten is toegenomen met 15,8.5 Van de besmettigen met HIV vonden er 5 plaats in 1981, 12 in 1982, 20 in 1983, 12 in 1984 en 4 in 1985. Van de patiënten met hemofilie die waren behandeld met cryoprecipitaat was 4,4 besmet, van degenen die uitsluitend geïmporteerd concentraat kregen 22,2, van degenenen met Nederlands concentraat 22,7 en van hen die beide concentraten kregen 50.5 Na 1985 is het aantal HIV-seropositieve patiënten met hemofilie niet verder toegenomen. Wel is in die periode bij een hemofiliepatiënt die behandeld werd met een uit het buitenland afkomstig verhit factor VIII-concentraat seroconversie opgetreden.12 Soortgelijke waarnemingen zijn in andere landen ook gedaan en hebben ertoe geleid dat het gebruik van dit laatste produkt na 1988 is gestopt. De Nationale Ombudsman oordeelt dat in Nederland reeds eerder aanleiding was de import van het betreffende factor VIII-concentraat te stoppen.

CONCLUSIES VAN DE NATIONALE OMBUDSMAN

In de slotbeschouwing van zijn rapport,2 constateert de Nationale Ombudsman dat ‘(...) de actoren “in het veld” in een aantal opzichten zodanig actief zijn geweest dat er voor de overheid geen directe reden was om zelf tot actief optreden over te gaan. Er zijn echter ook situatiesmomenten geweest waarin van de overheid in verband met het uitblijven van acties vanuit “het veld”, wel initiatieven hadden mogen worden verwacht.’ Hierbij refereert hij aan het uitblijven van overheidsacties in de periode begin 1985 tot en met 1988 betreffende de eis voor hittebehandeling van Nederlandse factor VIII-produkten en het niet uit de markt halen van buitenlandse factor VIII-concentraten waarvan de inactivatie van HIV onvoldoende effectief was.

De overige klachten van de Nederlandse Vereniging van Hemofiliepatiënten jegens de overheid worden door de Nationale Ombudsman ‘niet behoorlijk’ (lees: ongegrond) verklaard. Deze hadden betrekking op het niet overgaan tot een importstop in 19821983, het niet tijdig verzamelen van informatie over besmetting door bloedprodukten in die periode, het ontbreken van aanwijzingen voor hittebehandeling van produkten ter behandeling van hemofilie B en het onvoldoende voorlichten van artsen, patiënten en donors.

BESCHOUWING

Terugkijkend kunnen wij stellen dat aanvankelijk (in 1982 en later) de gevolgen van AIDS voor de veiligheid van bloed en bloedprodukten door vertegenwoordigers van de betrokken disciplines zeer verschillend werden geschat. Bij velen overheerste toen twijfel over de ernst van de aandoening en de mogelijke gevolgen ervan. Het gevolg was dat de invoering van maatregelen zoals donorselectie en beperking van het gebruik van geïmporteerde stollingsfactorconcentraten enige maanden in beslag nam. De vraag of met behulp van een strakke, centrale regie dit beter en sneller had kunnen verlopen, is thans moeilijk te beantwoorden.

Voorlichting over de risico's van AIDS aan patiënten, behandelend artsen en donors heeft regelmatig plaatsgevonden. Toch blijkt nu dat een aantal patiënten van mening is dat zij onvoldoende op de hoogte waren gesteld door hun behandelend arts. Hittebehandeling van plasmaprodukten, met als doel inactivatie van HIV, is gestart op een ogenblik dat het wetenschappelijk bewijs van de effectiviteit ervan nog niet vaststond. Het tijdstip waarop dit gebeurde, is door sommigen bekritiseerd. De invoering van hittebehandeling op regionaal niveau is pas veel later ingevoerd, nadat de klinische effectiviteit was aangetoond en een normregistratiedocument was geaccepteerd. De controle op diverse methoden van virusinactivatie van plasmaprodukten na introductie op de markt werd door ‘het veld’ geregeld. Deze constateringen leiden tot de vraag of bij een nieuw incident niet één beleidsvormende en coördinerende centrale instantie nodig is voor de afstemming en implementatie van maatregelen die erop zijn gericht om de risico's zoveel mogelijk te beperken.

Op het moment dat de bedreiging van AIDS voor de veiligheid van bloed en bloedprodukten werd erkend, waren in Nederland behalve het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst, 22 autonome regionale bloedbanken van het Rode Kruis werkzaam voor de bloedinzameling, de bereiding en de screening van bloed en bloedprodukten. De Centrale Medische Bloedtransfusie Commissie, die coördinerend optrad, werd in 1989, met het in werking treden van de Wet inzake Bloedtransfusie (op 8 november 1988),13 vervangen door het breed samengestelde College voor de Bloedtransfusie van het Nederlandse Rode Kruis. In deze wet wordt onder meer bepaald aan welke eisen het inzamelen van bloed, het bereiden van bloedprodukten en de kwaliteit daarvan dienen te voldoen. Daarmee heeft de overheid, in casu het Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Hoofdinspectie van de Volksgezondheid voor de Geneesmiddelen, de mogelijkheid om instellingen al dan niet te erkennen en onder andere door middel van inspectie, controle uit te oefenen op veiligheidsmaatregelen. In de wet is tevens opgenomen het streven in Nederland zelfvoorzienend te zijn wat betreft bloed en bloedprodukten op basis van bloed en plasma afkomstig van vrijwillige niet-betaalde donors. Hoewel daarmee een wettelijk kader is gecreëerd, dat de overheid in de gelegenheid stelt om toe te zien op (en zo nodig in te grijpen in) een optimale bloedvoorziening, is de situatie voor wat betreft ‘het veld’ organisatorisch ten opzichte van 15 jaar geleden grotendeels ongewijzigd gebleven.

Wat nog steeds ontbreekt, is een centrale sturing van de bloedtransfusieorganisatie betreffende logistiek, veiligheid en kwaliteit. Wanneer deze aanwezig zou zijn, past daarin de verantwoordelijkheid voor de coördinatie en de implementatie van maatregelen ter preventie van bestaande en nieuwe bloedoverdraagbare ziekten. In diverse landen (onder andere Groot-Brittannië, Finland, Frankrijk, Ierland, Zwitserland) hebben inmiddels al aanpassingen plaatsgevonden, waardoor een beter geïntegreerde en bestuurbare transfusieorganisatie werkzaam is.

Nu het begrip ‘hemovigilantie’ internationaal steeds meer aandacht krijgt, dienen ook in Nederland maatregelen te worden genomen om te garanderen dat alle onderdelen van de keten van donor naar ontvanger optimaal beveiligd zijn.

Literatuur

  1. Stolker CJJM. Aansprakelijkheid voor bloedprodukten enbloedtransfusies. Ned Juristenblad 1995:685-95.

  2. Nationale Ombudsman. Verzoekschrift van de NederlandseVereniging van Hemofiliepatiënten te Badhoevedorp met een klacht overeen gedraging van het ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur,1995. Rapport nr 95271. Den Haag: Bureau Nationale Ombudsman,1995.

  3. Rosendaal FR. Hemophilia. The best of times, the worst oftimes proefschrift. Leiden: Rijksuniversiteit Leiden,1989:15-68.

  4. Sjamsoedin-Visser EJM, Breederveld C, Sixma JJ. Hemofilieen het ‘acquired immune deficiency syndrome’ (AIDS).Ned Tijdschr Geneeskd1983;127:1008-9.

  5. Mauser-Bunschoten EP. Complications of hemophilia careproefschrift. Utrecht: Rijksuniversiteit Utrecht,1995:53-64.

  6. Brun-Vezinet F, Barre-Sinoussi F, Salmot AG, Christol D,Montagnier L, Rouzioux C, et al. Detection of IgG antibodies tolymphadenopathy-associated virus in patients with AIDS or lymphadenopathysyndrome. Lancet 1984;i:1253-6.

  7. Gallo RC, Salahuddin SZ, Popovic M, Shearer GM, Kaplan M,Haynes BF, et al. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses(HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS. Science1984;224:500-3.

  8. Dolana G, Tse D, Thomas W, Kingdon HS. Hepatitis riskreduction in hemophilia: a heated factor VIII preparation. Blood 1982;60Suppl 1:210.

  9. Colombo M, Mannucci PM, Carnelli V, Savidge GF, GazengelC, Schimpf K. Transmission of non-A, non-B hepatitis by heat-treated factorVIII concentrate. Lancet 1985;ii:1-4.

  10. McDougal JS, Martin LS, Cort SP, Mozen M, Heldebrant CM,Evatt BL. Thermal inactivation of the acquired immunodeficiency syndromevirus, human T lymphotropic virus-IIIlymphadenopathy-associated virus,with special reference to antihemophilic factor. J Clin Invest1985;76:875-7.

  11. Rouzioux C, Chamaret S, Montagnier L, Carnelli V, RollandC, Mannucci PM. Absence of antibodies to AIDS virus in haemophiliacs treatedwith heat-treated factor VIII concentrate letter. Lancet1985;i:271-2.

  12. Berg W van den, Cate JW ten, Breederveld C, Goudsmit J.Seroconversion to HTLV-III in haemophiliac given heat-treated factor VIIIconcentrate letter. Lancet 1986;i:803-4.

  13. Wet inzake Bloedtransfusie. Staatsblad nummer 546,1988.